原料药注册法规要求课件

原料药注册法规要求(yāoqiú)

与生产现场GMP检查要求与实践

主讲人：李宏业欧美GMP认证高级咨询师北京宏汇莱科技有限公司总经理天津大学制药工程硕士班GMP课程专职(zhuānzhí)讲师第一页，共一百二十三页。原料药注册法规要求主要(zhǔyào)议题

CEP证书申请EDMF/ASMF文件编制DMF文件编写要求（CTD格式(géshi)）原料药欧美现场检查要求及检查实践第二页，共一百二十三页。原料药注册法规要求CEP证书(zhèngshū)申请

申请种类

化学物质TSE草药/草药制品

化学(huàxué)+TSE

(如:凝胶,动物酯衍生物,抑肽酶..)第三页，共一百二十三页。原料药注册法规要求CEP证书申请(shēnqǐng)

法规要求法令2001/83/ECand2001/82/EC欧洲药典是强制性的专论和总论决议AP-CSP(07)1指南注释(ICH+CPMP/CVMP)对原料药要求的总论(CPMP)杂质检测(ICHQ3A)溶剂(róngjì)(ICHQ3C)=PhEurgeneraltext5.4稳定性试验(ICHQ1+CPMPforexistingsubst.)GMP(ICHQ7)第四页，共一百二十三页。原料药注册法规要求

CEP程序(chéngxù)的作用用以证明物质质量受到欧洲(ōuzhōu)药典专论+其他可能需要的附加检测（化学CEP或草药CEP）控制；确保产品遵循一般专论中关于TSE风险的要求（TSECEP）

第五页，共一百二十三页。原料药注册法规要求

CEP程序(chéngxù)的历史产生于1994年；目的：获得有关修订欧洲药典专论(zhuānlùn)的必要性的信息；附加获益：促进欧洲的评估集中化；

第六页，共一百二十三页。原料药注册法规要求

CEP证书申请(shēnqǐng)

注重保密性

CEP申请文件直接由生产商提供,无公开部分(≠EDMF)独立于任何上市申请

保存于特定的严格控制的区域(EDQM)在EDQM批准的前提下由两个评审(pínɡshěn)员进行评估CEP被所有欧洲药典国家（36个）及其他国家所采纳（如加拿大，澳大利亚，新加坡等）对于生产厂家及认证机构来说节省时间与花费。第七页，共一百二十三页。原料药注册法规要求

CEP证书(zhèngshū)申请

对于化学品CEP证书：CEP证书证明给定物质的质量可以得到(dédào)欧洲药典专论的有效控制-在必要时应包含增补内容（在CEP申请中申明）该证书不能替代分析证书COA；该证书不是GMP证书；第八页，共一百二十三页。原料药注册法规要求

CEP证书(zhèngshū)申请

对于(duìyú)TSE产品CEP证书：证明该物质在降低TSE风险方面符合EMANfG的要求它不能证明物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效控制；它不是一种分析证书COA；它不是GMP证书；第九页，共一百二十三页。原料药注册法规要求

CEP证书申请(shēnqǐng)

如何申请?

完整文档:CTD格式

申请表(声明)费用(fèiyong):3000Eurosperdossier样品第十页，共一百二十三页。原料药注册法规要求

文件(wénjiàn)要求CTD格式(géshi)--2003/01/31实施ICHCTD格式(5modules)--适用于U.S.A.,EU,Japan第十一页，共一百二十三页。原料药注册法规要求CEP申请文件涉及到的内容Module1行政信息Module2CTD总结

2.1CTD内容目录

2.2简介2.3质量全面总结

2.3.S原料药Module3质量

3.1内容目录

3.2数据(shùjù)主体

原料药第十二页，共一百二十三页。原料药注册法规要求3.2.S.1一般信息3.2.S.2生产信息3.2.S.3.2杂质3.2.S.4原料药质量控制3.2.S.5对照(duìzhào)品3.2.S.6包装和密闭系统3.2.S.7稳定性试验第十三页，共一百二十三页。原料药注册法规要求CEP申请文件(wénjiàn)的提交

1份英文（首选(shǒuxuǎn)）/法文电子版专家报告（M2）费用必要的样品第十四页，共一百二十三页。原料药注册法规要求CEP申请受理确认(quèrèn)和文件审评证书秘书处,8天内发出受理通知函。5个月审评得出结论如果需要补充信息，申请者需要在6个月内进行回复回复将在4个月内进行评估采用严格的审查(shěnchá)程序，补充信息的要求只提一次。第十五页，共一百二十三页。原料药注册法规要求审评结论(jiélùn)四种结论—1Ph.Eur.方法可以完全控制(kòngzhì)质量颁发CEP证书第十六页，共一百二十三页。原料药注册法规要求

审评结论(jiélùn)四种结论--2Ph.Eur.方法不能完全控制质量，另外提供的信息（新的，经过(jīngguò)验证的分析方法和/或附加试验）可以保证完全控制质量。颁发CEP证书第十七页，共一百二十三页。原料药注册法规要求审评结论(jiélùn)四种结论(jiélùn)--3不充分补充材料:6个月授予证书第十八页，共一百二十三页。原料药注册法规要求审评结论(jiélùn)四种结论--4Ph.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致(yīzhì)。拒绝>申诉第十九页，共一百二十三页。原料药注册法规要求更新(gēngxīn)

1.每5年的例行更新:>6个月2.变更通知小变更大变更随欧洲(ōuzhōu)药典的更新第二十页，共一百二十三页。原料药注册法规要求费用(fèiyong)Newapplications

Fee(€)

Simplecertificate(chemical+TSE+herbalproduct)3000Certificateforchemicalpurityandsterility6000Doublecertificate(chemical+TSE)6000Doublecertificate(chemical+TSE)coveringalsosterility9000Revisionsofcertificates

Fee(€)

Simplenotification500Multiplenotifications(max3*)1000Simpleminorrevision1000Multipleminorrevisions(max3*)orMultipleminorrevisions+notifications(max3*)1500Simplemajorrevision1500Majorrevision(max1*)andMultipleminorrevisions/notifications(max2*)1500Consolidatedrevisions(morethan3*)ofmajor,minorornotification2500Quinquennialrenewal1500Evaluationofsterilitydata3000Technicaladvice

Fee(€)

Requestfortechnicaladvice1000第二十一页，共一百二十三页。原料药注册法规要求目前CEP的关键(guānjiàn)数据>收到4650份CEP申请>3140个有效CEP>涵盖(hánɡài)来自50多个国家的1000个生产地这些数字随着新申请的提出和现有CEP的修订而不断改变第二十二页，共一百二十三页。原料药注册法规要求目前CEP生产(shēngchǎn)厂商的分布（2009）印度(yìndù)200家-550个CEP；中国100家-250个CEP；意大利85家-260个CEP；德国60家-190个CEP；美国60家-100个CEP；第二十三页，共一百二十三页。原料药注册法规要求EDMF/ASMF文件(wénjiàn)编制编制依据公开部分(bùfen)（申请人部分(bùfen)）保密部分（受限部分）CTD格式为单一制剂申请，重复评审第二十四页，共一百二十三页。原料药注册法规要求CEP与EDMF/ASMF

相同点1．支持性材料，制剂(zhìjì)药上市申请（MAA）；

2．证明原料药质量；

3．持有人可以是生产商,贸易商或代理商

4.符合原料药GMPICHQ7

第二十五页，共一百二十三页。原料药注册法规要求CEP与EDMF/ASMF不同点1.CEP只能用于Ph.Eur.收载的原料药

EDMF可以用于所有原料药2.CEPEDQM证书，信息网上可查询

EDMFEMEA/成员国药管当局

登记号3.CEP独立申请,集中评估

EDMF依附于制剂申请4.CEP一个(yīɡè)文件EDMF两个部分（application’spart/restrictedpart)5.CEPEDQM执行现场检查

EDMF制剂商对GMP符合性负责，自检/第三方审计第二十六页，共一百二十三页。原料药注册法规要求不同申请(shēnqǐng)程序的选择原则

Ph.Eur.收载的物质,如:

API或药用辅料,由发酵生产的非直接基因(jīyīn)产品,有TSE风险的产品,草药及草药制品.CEP(首选)EDMF

Ph.Eur.没有收载的原料药EDMF

第二十七页，共一百二十三页。原料药注册法规要求DMF文件编写要求(yāoqiú)（CTD格式）CTD的背景介绍CTD的组成与区域特点原料药相关(xiāngguān)部分的详细介绍第二十八页，共一百二十三页。原料药注册法规要求CTD的背景(bèijǐng)介绍什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用药品注册通用(tōngyòng)技术文件；目的：美国，日本，欧盟就药品注册的格式达成统一意见；范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；第二十九页，共一百二十三页。原料药注册法规要求CTD的范围(fànwéi)新化学物质新生物制品新用途新剂型新用药途径非专利药非处方药EUFDAMHLW包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括不包括不包括*血液制品例外第三十页，共一百二十三页。原料药注册法规要求CTD的排版(páibǎn)要求CTD中信息的表述(biǎoshù)要明确、清楚，申请人不应修改CTD的整体结构，以利于审查内容和快速查找。纸张大小：欧洲和日本，A4;美国letter纸（8.5×11``）文档和表格应留出余地，以方便在纸张上打印。左手边空白部分应保证装订不受影响。字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议描述性文档采用TimeNewRoman,12的字符。缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义。每页必须有编号页码。第三十一页，共一百二十三页。原料药注册法规要求总目录1.1M1目录或总目录,包括M12.1CTD总目录(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目录4.1M4目录5.1M5目录第三十二页，共一百二十三页。原料药注册法规要求编号(biānhào)系统1.0 区域管理信息1.1 M1目录或总目录,

包括M12.1 CTD目录(Mod2,3,4,5)2.2 引言2.3 质量概述2.4 非临床研究回顾2.5 临床研究回顾2.7 临床研究总结2.6 非临床研究的文字及表格总结Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0质量非临床研究报告临床研究报告Module2第三十三页，共一百二十三页。原料药注册法规要求申请(shēnqǐng)文件的构成模块1：行政信息(xìnxī)和法规信息(xìnxī)本模块包括那些对于各地区或国家特殊的文件要求，例如申请表，声明信，总的要求等，其内容和格式可以由各个地区和法规当局的相关注册机构自行指定。第三十四页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块(mókuài)2部分模块2CTD文件(wénjiàn)综述本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。第三十五页，共一百二十三页。原料药注册法规要求编号(biānhào)系统:M2第三十六页，共一百二十三页。原料药注册法规要求编号(biānhào)系统:M2（续）第三十七页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块(mókuài)3模块3：质量部分提供药物在化学，制剂和生物学方面(fāngmiàn)的信息第三十八页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块(mókuài)M3第三十九页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块(mókuài)4模块4：非临床研究报告提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验(shíyàn)方面的内容第四十页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块(mókuài)5模块5：临床研究报告提供制剂在临床实验方面(fāngmiàn)的内容第四十一页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块(mókuài)5第四十二页，共一百二十三页。原料药注册法规要求原料药部分(bùfen)的详细介绍M1:行政信息M2:专家报告(bàogào)M3:质量信息第四十三页，共一百二十三页。原料药注册法规要求美国DMF文件(wénjiàn)M1要求对于美国DMF文件，模块1的要求应包括（1）COVERLETTER(首页）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(声明信）（3）AdministrativePage（行政信息）（4）USAgentAppointmentLetter（美国代理人的指定）（5）LetterofAuthorization（授权(shòuquán)信）（6）HolderNameTransferLetter（证书持有人转移）（7）NewHolderAcceptanceLetter（新持有人的接受函）（8）REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF（DMF的取消与关闭）（9）Patentstatement（专利声明）第四十四页，共一百二十三页。原料药注册法规要求欧洲(ōuzhōu)CEP申请的M1要求欧洲(ōuzhōu)CEP证书申请：（1）申请表（2）letterofAuthorisation（授权信）（3）declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability（证书持有人与生产商不同的声明信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（愿意接受检查的声明）（5）declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin（TSE风险的声明）（6）letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM（愿意提供样品的声明）第四十五页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块M2：质量(zhìliàng)综述2.3.S.1基本信息药品(yàopǐn)名称2.3.S.1.2结构2.3.S.1.3理化性质2.3.S.2生产信息生产商2.3.S.2.2生产工艺和过程控制第四十六页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块(mókuài)M2：质量综述2.3.S.2.3物料控制2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制2.3.S.2.5工艺(gōngyì)验证和评价2.3.S.2.6生产工艺的开发第四十七页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块(mókuài)M2：质量综述2.3.S.3.

结构确证2.3.S.3.1结构和理化(lǐhuà)性质2.3.S.3.2杂质2.3.S.4原料药的控制质量标准2.3.S.4.2分析方法分析方法的验证第四十八页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块M2：质量(zhìliàng)综述2.3.S.4.4批检验报告2.3.S.4.5质量标准制定依据2.3.S.5对照品

包装材料和容器.7稳定性稳定性总结2.3.S.7.2上市后稳定性承诺(chéngnuò)和稳定性方案2.3.S.7.3稳定性数据总结第四十九页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块(mókuài)2欧洲CEP证书申请模块2按照欧洲EDQM的要求(yāoqiú)，关于CEP申请有对于模块2的专家报告的编写模板，具体要求(yāoqiú)每一项内容。第五十页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块(mókuài)3：质量部分3.1目录3.2.SDRUGSUBSTANCE原料药3.2.S.1GeneralInformation一般信息(xìnxī)3.2.S.1.1命名3.2.S.1.2化学结构3.2.S.1.3一般特性第五十一页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块3：质量(zhìliàng)部分3.2.S.2.1生产商●生产商名称:

地址:

邮编:

电话:

传真:

电子邮件:网址(wǎnɡzhǐ)：●DMF持有人名称:

地址:

邮编:

电话:

传真:

电子邮件:网址：●生产地址名称:

地址:

邮编:

电话:

传真:

电子邮件:网址：第五十二页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块(mókuài)3：质量部分3.2.S.2.2生产工艺和过程控制的描述3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键工艺步骤(bùzhòu)和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证3.2.S.2.6生产工艺的改进与变更控制第五十三页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块(mókuài)3：质量部分3.2.S.3结构表征3.2.S.3.1结构表征和其他特性3.2.S.3.2杂质无机(wújī)杂质有机杂质遗传毒性杂质

第五十四页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块3：质量(zhìliàng)部分残留溶剂(róngjì)ICH1类溶剂：苯等ICH2类溶剂：甲醇（3000ppm）；ICH3类溶剂：乙醇。

第五十五页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块3：质量(zhìliàng)部分3.2.S.4原料药控制(kòngzhì)3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法验3.2.S.4.4批分析报告3.2.S.4.5质量标准合理性分析第五十六页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块3：质量(zhìliàng)部分3.2.S.5对照品对照品的信息3.2.S.6包装容器和密封方式包装(bāozhuāng)密封系统的描述。提供包材的质量标准和检查方法。第五十七页，共一百二十三页。原料药注册法规要求模块3：质量(zhìliàng)部分3.2.S.7稳定性实验3.2.S.7.1稳定性实验概述和结论包括实验条件和具体方法。ICHQ13.2.S.7.2申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证(bǎozhèng)3.2.S.7.3稳定性实验结果列表稳定性实验分析方法及必要的验证。稳定性实验结果。第五十八页，共一百二十三页。原料药注册法规要求原料药现场检查(jiǎnchá)要求

及检查(jiǎnchá)实践

第五十九页，共一百二十三页。原料药注册法规要求主要(zhǔyào)议题现场检查(jiǎnchá)的程序现场检查的检查重点与检查实践现场检查的常见问题第六十页，共一百二十三页。原料药注册法规要求FDA对原料药检查(jiǎnchá)的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分(bùfen)的现场检查：

Q7用于活性药物成分(原料药)的GMP指南

GuidanceforIndustry

Q7GoodManufacturingPractice

Guidancefor

ActivePharmaceuticalIngredients

第六十一页，共一百二十三页。原料药注册法规要求FDA对原料药检查(jiǎnchá)的依据对于无菌原料药无菌部分－－除菌过滤后

Current

GoodManufacturingPractice（cGMP）.发表(fābiǎo)在联邦法规（CodeofFederalRegulations)的第210和第211条款中.第六十二页，共一百二十三页。原料药注册法规要求欧洲EDQM对原料药检查(jiǎnchá)的依据对于(duìyú)非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查：

Q7用于活性药物成分(原料药)的GMP指南

EUGMPTheRulesGoverningMedicinalProductsintheEuropeanUnionVolume4GoodManufacturingPracticeMedicinalProductsforHumanandVeterinaryUsePartII:BasicRequirementsforActiveSubstancesusedasStartingMaterials第六十三页，共一百二十三页。原料药注册法规要求欧洲EDQM对原料药检查(jiǎnchá)的依据对于无菌原料药无菌部分－－除菌过滤(guòlǜ)后

EUGMP附录1第六十四页，共一百二十三页。原料药注册法规要求检查(jiǎnchá)组成员美国FDA现场检查：

1或2名检查员，4-5天

FDA每次派一位检查官到我国原料药厂进行2－3日的检查。近年来，改为每次派两人(一位检查官和一位药物审查(shěnchá)化学家或微生物学家)到药厂进行4－5日的检查。

预备会议约2－3小时

现场检查约2.5－3日

文件检查约1－1.5日

总结会议约半天。第六十五页，共一百二十三页。原料药注册法规要求检查(jiǎnchá)组成员欧洲(ōuzhōu)EDQM现场检查：欧洲药典成员国内的检查：2名PhEur成员国检查员+1名被检查者所在国检查员非欧洲药典成员国的检查：1或2名PhEur成员国检查员+被检查者所在国地方检查员（邀请参加）1名EDQM证书处官员第六十六页，共一百二十三页。原料药注册法规要求检查(jiǎnchá)时流程重大(zhòngdà)缺陷中止或取消(qǔxiāo)证书通知相关部门现场检查书面通知确认安排确认行程递交SMF

检查日程和文件实施检查宣读检查发现确认整改/正式缺陷信授予证明信通过第六十七页，共一百二十三页。原料药注册法规要求执行检查(jiǎnchá)（首次会议）第一天首次会议检查官陈述检查范围和目的企业进行公司(ɡōnɡsī)整体介绍（15分钟）－公司总体情况公司，包括历史沿革；－公司GMP方面取得的成绩；－被检查产品的相关信息；确定检查的日程和安排第六十八页，共一百二十三页。原料药注册法规要求执行(zhíxíng)检查现场检查（物料仓库，公用设施，溶剂回收，生产一般区，洁净区，实验室）检查员现场信息的收集方式a)记录“日志”（笔记本）b)照片（人员、设备等）c)文件(wénjiàn)副本第六十九页，共一百二十三页。原料药注册法规要求执行检查(jiǎnchá)（末次会议）最后一天结束会议（检查员内部碰头会）检查员将宣布检查缺陷；公司可就不能接受的提法提出异议和解释,在双方取得一致意见后，公司作出接受检查结果(jiēguǒ)的表态。检查官的正式书面报告将在检查结束后6周内提供给厂方，后要求厂方提供整改报告。第七十页，共一百二十三页。原料药注册法规要求检查(jiǎnchá)重点与ICHQ7的符合性/EUGMP指南(zhǐnán)partII与CEP申请文件的符合性与CGMP的符合性，与申报DMF文件的一致性第七十一页，共一百二十三页。原料药注册法规要求FDA系统(xìtǒng)检查法对于API，FDA现场检查按照7356.002F（APIPROCESSINSPECTION)指南执行现场检查。六大系统包括：质量系统，厂房(chǎngfáng)设施与设备系统，物料管理系统，生产系统，包装与贴签系统，实验室控制系统。第七十二页，共一百二十三页。原料药注册法规要求质量系统(xìtǒng)－必查内容（1）产品质量回顾（至少每年一次）1)SOP与具体内容的逐项对比检查；2）对于具体的变更的回顾，核对变更记录。3）检查回顾是否彻底(chèdǐ)，调查是否充分，是否有最终的结论第七十三页，共一百二十三页。原料药注册法规要求质量(zhìliàng)系统－必查内容（2）投诉审查（质量与物料）1）审查台帐，最近一年的，以及以前的记录；2）相应品种投诉少，其它品种的审查；3）根据台帐，SOP查具体的处理记录；4）投诉SOP中的调查，解决的时间规定；5）现场取证和解决问题的相关(xiāngguān)记录检查；第七十四页，共一百二十三页。原料药注册法规要求质量系统(xìtǒng)－必查内容（3）偏差处理1）查重大偏差的记录，调查报告，处理结果；2）稳定性实验失败的处理；3）出现偏差后的整改和预防性措施(cuòshī)（CAPA)4）明确责任人，跟踪偏差完成。第七十五页，共一百二十三页。原料药注册法规要求质量系统(xìtǒng)－必查内容（4）变更控制1）由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变更控制；2）变更后的评估，记录，培训，跟踪。3）已经发生变化，没有履行变更控制程序。4）公司地址的变更，厂房扩建(kuòjiàn)；平面图的变更；文件的变更等情况的重视；第七十六页，共一百二十三页。原料药注册法规要求质量系统(xìtǒng)－必查内容（5）重加工/返工1）检查确定的返工工艺；2）实际(shíjì)是否发生返工；3）重加工是否出现；4）结合退货成品的处理；第七十七页，共一百二十三页。原料药注册法规要求质量(zhìliàng)系统－必查内容（6）退货(tuìhuò)与销毁1）检查物料仓库，退货的位置，记录，销毁记录；2）成品的投诉后的退货处理；第七十八页，共一百二十三页。原料药注册法规要求质量系统(xìtǒng)－必查内容（7）不合格品管理1）不合格物料；2）不合格中间体；3）不合格成品；4）与投诉，退货，召回，返工的结合(jiéhé)检查。第七十九页，共一百二十三页。原料药注册法规要求质量系统(xìtǒng)－必查内容（8）培训/QU人员资格确认1）人员的职责以及(yǐjí)人员资格的文件规定，特别是QA人员；2）培训SOP中关于GMP的内容要求（每年持续），相应记录中GMP培训；3）特定操作培训；4）培训每年的逐步增加；5）各种变更后的培训。第八十页，共一百二十三页。原料药注册法规要求质量(zhìliàng)系统－必查内容（9）自检1）自检的依据，时间和计划；2）自检SOP及自检人员(rényuán)的培训；3）交叉自检；4）自检的整改与CAPA；第八十一页，共一百二十三页。原料药注册法规要求质量(zhìliàng)系统－必查内容（10）风险管理1）风险的相应(xiāngyīng)SOP；2）风险分析报告；第八十二页，共一百二十三页。原料药注册法规要求质量(zhìliàng)系统－必查内容（11）物料，中间产品，成品的放行1）放行的SOP；2）放行人员(rényuán)的确定与职责；3）放行人员的委托函第八十三页，共一百二十三页。原料药注册法规要求质量系统(xìtǒng)－必查内容（12）成品召回1）召回的SOP；2）模拟(mónǐ)召回记录；第八十四页，共一百二十三页。原料药注册法规要求物料系统－检查(jiǎnchá)重点（1）培训/人员的资格确认起始物料，容器的标识储存条件（温湿度控制(kòngzhì)，防虫鼠）所有APIs和物料的储存，包括已返工物料，在待验状态下直到经检验或测试并准予放行代表性样品的取样，检验或测试应使用恰当的方法并与质量标准相对照第八十五页，共一百二十三页。原料药注册法规要求物料(wùliào)系统－检查重点（2）关键物料供应商的评价系统

起始物料，中间体或容器不符合可接受要求判断为不合格(hégé)

起始物料，中间体或容器的复验/复检

物料、容器先进先出的原则

不合格物料的隔离和及时处理

容器和密封物不应释放，起反应或吸附第八十六页，共一百二十三页。原料药注册法规要求物料系统(xìtǒng)－检查重点（3）执行变更的控制系统API的批销售记录任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系统内）计算机化或自动化工艺(gōngyì)的确认/验证和安全性用于API生产的工艺用水是否适用，包括水系统设计，维护，验证和运行

第八十七页，共一百二十三页。原料药注册法规要求物料(wùliào)系统－检查重点（4）用于API生产的工艺用气体是否适用（例如用来喷入反应罐的气体），包括气体系统设计，维护，验证(yànzhèng)和运行第八十八页，共一百二十三页。原料药注册法规要求物料(wùliào)系统仓库现场检查：1.防鼠设施；2.初验和取样问题，取样SOP；3.产品的出入库log；4.关于(guānyú)取样证的核对；第八十九页，共一百二十三页。原料药注册法规要求物料(wùliào)系统仓库现场（续前）：1.看各仓库的温度计的位置和具体温度标准，查校验的合格证；2.看物料(wùliào)标签是否有储存特殊要求的物料(wùliào)，仓库的温度分布图；3.记录成品批号，原料批号，查产品的COA；4.取样间，清洁问题，位置问题；5.不合格品库的位置；6.取样工具的位置，维保，清洁问题；7.提供近期的各仓库的温度记录；8.仓库的卫生；第九十页，共一百二十三页。原料药注册法规要求物料(wùliào)系统溶剂储存；溶剂回收系统；回收溶剂的批号，COA，质量标准，使用位置；过滤器上的压力表的检查(jiǎnchá)，溶剂分装，清洁SOP；产品批号，尾料批号；第九十一页，共一百二十三页。原料药注册法规要求厂房设施与设备系统(xìtǒng)－检查重点（1）设施系统清洁和维护设施布局，防止交叉污染的人流和物流用于高致敏物料（如青霉素，β-内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）的专用(zhuānyòng)区域或污染控制第九十二页，共一百二十三页。原料药注册法规要求厂房设施与设备(shèbèi)系统－检查重点（2）公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以及空气调节应进行(jìnxíng)确认并进行(jìnxíng)恰当的监测照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施

执行变更的控制系统

厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用

培训和人员资格确认第九十三页，共一百二十三页。原料药注册法规要求厂房设施(shèshī)与设备系统－检查重点（3）设备系统适宜的设备安装，运行，性能确认

符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及合适的位置

在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释放或者吸收物料而改变物料质量

设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺管路应进行适当(shìdàng)的标识

第九十四页，共一百二十三页。原料药注册法规要求厂房设施与设备系统－检查(jiǎnchá)重点（4）与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液或冷却剂）不应与起始物料，中间体，最终的APIs以及容器接触应审核清洁程序、清洁验证(yànzhèng)和消毒方法，以确认残留，微生物，适宜时内毒素的污染已被减少到低于按科学方法建立的恰当的水平设备确认，校准和维护，包括计算机确认/验证和安全第九十五页，共一百二十三页。原料药注册法规要求厂房设施与设备(shèbèi)系统－检查重点（5）用可追溯到已检定标准的标准来进行校验

设备发生变更时的控制系统

任何偏差的文件（关键偏差的调查(diàochá)应包含在质量系统内）

培训和人员资格确认第九十六页，共一百二十三页。原料药注册法规要求公用(gōngyòng)工程系统饮用水系统：储罐，清洁记录，检验报告；纯化水系统：1.系统验证；2.系统安装(ānzhuāng)；平面系统介绍；3.质量标准和分析方法；4.系统的清洁与消毒；5.系统的取样点位置和盲管，排空点；6.过去6个月的纯化水的趋势分析报告；7.取样SOP；第九十七页，共一百二十三页。原料药注册法规要求公用工程(gōngchéng)系统空调系统(xìtǒng)：1.洁净空气的标准；2.系统图；3.控制要求；4.空调系统验证；5.系统监控；压缩空气系统：质量标准，终端过滤无菌空气系统第九十八页，共一百二十三页。原料药注册法规要求生产(shēngchǎn)系统－检查重点（1）培训/人员的资格确认生产工艺规程建立与执行工艺变更的控制关键操作的明确和控制关键偏差(piānchā)的记录与调查实际收率与理论收率的比较对于特定生产步骤的生产时限要求第九十九页，共一百二十三页。原料药注册法规要求生产(shēngchǎn)系统－检查重点（2）中间体和原料药的质量标准合理性过程控制的执行和记录过程取样的控制母液回收，批准的规程，确定的质量标准溶剂的回收和再利用，确定的质量标准，再利用和与原有溶剂混合前的检验多功能的设备预防交叉(jiāochā)污染的措施第一百页，共一百二十三页。原料药注册法规要求生产(shēngchǎn)系统－检查重点（3）工艺验证，包括计算机系统批生产记录(jìlù)任何偏差的记录（关键偏差的调查在质量系统中涵盖）第一百零一页，共一百二十三页。原料药注册法规要求生产(shēngchǎn)现场系统和设备专用的问题；生产(shēngchǎn)现场全部内容，与申报文件中工艺描述对照检查现场；现场设备的清洁问题；设备的维保记录；备品备件的位置（过滤袋）；现场的管理问题；第一百零二页，共一百二十三页。原料药注册法规要求生产(shēngchǎn)现场洁净(jiéjìng)区1.物料传递问题；2.洁净度要求；3.更衣程序，现场操作；4.物料的开口和污染的防护；5.干燥设备的检查；6.粉碎设备检查；7.清洁间检查；第一百零三页，共一百二十三页。原料药注册法规要求包装与贴签系统(xìtǒng)－检查重点（1）培训/人员的资格确认包装和贴签的变更控制标签的储存（待验问题）不同API使用的，外观相似的标签的管理包装的记录，包括标签的样张标签的控制，使用标签与法定标签的比较(bǐjiào)贴签后的成品的最终检查第一百零四页，共一百二十三页。原料药注册法规要求包装与贴签系统(xìtǒng)－检查重点（2）进厂标签的检查标签数量的核对(héduì)，包括使用，销毁和剩余数量与发放数量的比较不同批次产品同时包装的控制标签上的有效期和复验期包装操作的验证任何偏差的记录第一百零五页，共一百二十三页。原料药注册法规要求实验室控制系统－检查(jiǎnchá)重点（1）培训/人员的资格确认实验室的设备，仪器管理分析仪器和设备的计量与维保计算机系统的验证标准品分析方法验证，色谱系统(xìtǒng)的系统(xìtǒng)适用性取样及样品的管理第一百零六页，共一百二十三页。原料药注册法规要求实验室控制系统－检查(jiǎnchá)重点（2）任何偏差的记录；完整的分析记录，分析结果总结(zǒngjié)OOS结果的处理杂质研究稳定性实验微生物限度检查管理第一百零七页，共一百二十三页。原料药注册法规要求文件(wénjiàn)检查批生产记录；验证主计划(jìhuà)；工艺验证报告；偏差报告；变更报告；投诉处理记录；不合格品的处理SOP，记录；第一百零八页，共一百二十三页。原料药注册法规要求文件(wénjiàn)检查现场记录的原料(yuánliào)，中间体，成品的批号的COA；批号的编制SOP，包括尾料；自检SOP；成品放行程序；饮用水的COA；关键设备的确认（验证）；设备清洁验证第一百零九页，共一百二十三页。原料药注册法规要求文件(wénjiàn)检查原料取样SOP，水取样SOP；母液处理(chǔlǐ)的SOP；纯化水质量标准，检验SOP；微生物检验SOP;（沉降菌的测定，取样）OOS调查SOP，记录；空气过滤器使用，维护记录；压缩空气的确认；第一百一十页，共一百二十三页。原料药注册法规要求文件(wénjiàn)审查灭菌锅的SOP与验证；培养基灵敏度实验的SOP，记录；包材质量标准；预防性维保内容；年度培训计划，培训记录，培训