糖尿病的药物治疗(2022年)

糖尿病的药物治疗20222型糖尿病治疗路径生活方式干预二联治疗胰岛素促泌剂、α糖苷酶抑制剂、DPP-4i、TZD、SGLT2i注射类GLP-1RA、胰岛素bGLP-1RA或SGLT2iCSGLT2i或GLP-1RAC三联治疗基础胰岛素+餐时胰岛素预混胰岛素胰岛素多次注射ASCVD或有高危因素心力衰竭CKD合并ASCVD或有高危因素a、心力衰竭、CKDSGLT2iCHbA1c不达标在上述治疗的基础上加用一种其他类别的药物dHbA1c不达标HbA1c不达标无a.

高危因素指年龄≥55岁伴以下至少一项：冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄≥50%，左心室肥厚；b.

通常选用基础胰岛素；c.

加用具有ASCVD、心衰或CKD获益证据的GLP-1RA或SGLT2i；d.

有心衰者不用TZD中华医学会糖尿病学分会.

中华糖尿病杂志,

2021,

13(4):

315-409.如血糖控制不达标（HbA1c≥7.0%）则进入下一步治疗生活方式干预和二甲双胍一线治疗糖尿病的药物治疗1传统口服降糖药物3新型降糖药物2胰岛素噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制剂格列奈类磺脲类双胍类传统口服降糖药α糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮糖异生糖原分解葡萄糖淀粉血糖葡萄糖产生（肝脏）葡萄糖吸收（肠道）葡萄糖摄取（肌肉）二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍糖原葡萄糖糖酵解葡萄糖作用机理包括：减少肝脏葡萄糖的输出改善外周胰岛素抵抗双胍类的作用机制作用机制减少肝脏葡萄糖的输出改善外周组织胰岛素抵抗降糖效力HbA1C下降1%-1.5%，我国T2DM人群临床试验0.7%-1.0%低血糖风险单独使用不导致低血糖；与胰岛素或促泌剂联合使用时可增加低血糖风险其他作用减少肥胖患者心血管事件和死亡率；减轻体重不良反应胃肠道反应：金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）：老年人、缺氧、心肺功能不全；苯乙双胍代表药物二甲双胍中华医学会糖尿病学分会.

中华糖尿病杂志,2021,

13(4):

315-409.双胍类为T2DM

患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药中华医学会糖尿病学分会.

中华糖尿病杂志,2021,

13(4):

315-409.适应症作为T2DM治疗一线用药，可单独或联合其他药物T1DM，与胰岛素联合有可能减少胰岛素用量和血糖波动禁忌症肾功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dL，女性>1.4mg/dL或肾小球滤过率<45ml/min）肝功能不全严重感染缺氧接受大手术的患者作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用，在检查完至少

48

h且复查肾功能无恶化后可继续用双胍类适应症和禁忌症噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制剂格列奈类磺脲类双胍类传统口服降糖药α糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮磺脲类的作用机制作用机理包括：刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加体内胰岛素水平Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:

903-919中华医学会糖尿病学分会.

中华糖尿病杂志,2021,

13(4):

315-409.作用机制刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平降糖效力HbA1C下降1%-1.5%低血糖风险高，尤其老年、肝肾功能不全患者其他作用一项大型CVOT研究显示，格列美脲与利格列汀主要不良心血管事件发生风险无统计学差异不良反应低血糖（尤其老年和肝肾功能不全者）、体重增加代表药物格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列美脲磺脲类磺脲类适应症和禁忌症适应症单药治疗，新诊断的T2DM非肥胖者、饮食和运动治疗血糖控制不佳与其他口服降糖药或胰岛素联用禁忌症T1DM有严重并发症或

β细胞功能很差的

T2DM儿童孕妇、哺乳期妇女大手术围术期全胰腺切除术后对磺脲类过敏或有严重不良反应者中华医学会糖尿病学分会.

中华糖尿病杂志,2021,

13(4):

315-409.磺脲类药物失效原发性失效

：指DM患者过去从未用过磺脲类药物，应用足量的磺脲类药物2个月后，未见明显的降糖效应，发生率约在

10％～15％1继发性失效：有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失21. NihonRinsho.2002Oct;60Suppl

10:719-23.2. JDiabetes.2017

Dec;9(12):1091-1099.噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制剂格列奈类磺脲类双胍类传统口服降糖药α糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮那格列奈磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65

kD）格列本脲（140

kD）瑞格列奈

(36

kD)Kir

6.2格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭K+-ATP通道起作用不同之处为：与β细胞结合的部位不同，结合和解离的速度更快瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞格列奈类的作用机制中华医学会糖尿病学分会.

中华糖尿病杂志,2021,

13(4):

315-409.作用机制刺激胰岛素早时相分泌而降低餐后血糖，也有一定的降空腹血糖作用“快进快出”：吸收快、起效快和作用时间短降糖效力HbA1C下降0.5%-1.5%低血糖风险低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻其他作用需餐前即刻服用格列奈类药物可以在肾功能不全的患者中使用不良反应低血糖、体重增加代表药物瑞格列奈、那格列奈格列奈类非磺脲类促泌剂适应症T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的患者可单独使用或与其他口服降糖药联合使用，但不与磺脲类联用禁忌症（同磺脲类）T1DM有严重并发症或β细胞功能很差的T2DM儿童孕妇、哺乳期妇女大手术围术期全胰腺切除术后对磺脲类过敏或有严重不良反应者格列奈类适应症和禁忌症中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2021,

13(4):

315-409.

中华内分泌代谢杂志,

2021,37(4)

:

311-398噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制剂格列奈类磺脲类双胍类传统口服降糖药α糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖-双 -

-糖酶抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖α-糖苷酶抑制剂的作用机制作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收降糖效力HbA1C下降0.5%低血糖风险单独使用不发生低血糖与胰岛素或促泌剂联用可出现低血糖；用α-糖苷酶抑制剂的患者需口服葡萄糖或蜂蜜纠正，或静注葡萄糖，进食蔗糖或淀粉类食物效果差其他作用冠心病伴IGT人群，阿卡波糖不增加主要心血管事件风险，且减少IGT向糖尿病转变的风险；减轻体重不良反应胃肠道反应：腹胀、排气增多等代表药物阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇中华医学会糖尿病学分会.

中华糖尿病杂志,2021,

13(4):

315-409.α-糖苷酶抑制剂适应症以碳水化合物为主要食物成分餐后血糖明显升高者禁忌症肝肾功能不全胃肠功能紊乱儿童孕妇、哺乳期妇女T1DM不宜单独使用α-糖苷酶抑制剂适应症和禁忌症中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2021,

13(4):

315-409.

中华内分泌代谢杂志,

2021,37(4)

:

311-398噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制剂格列奈类磺脲类双胍类传统口服降糖药α糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮激活过氧化物酶体增殖物激活受体PPARγ增加靶组织对胰岛素作用的敏感性促进脂肪重新分布，从内脏组织转移至皮下组织改善β细胞功能改善血脂谱胰岛素增敏剂噻唑烷二酮的作用机制潘长玉主译.Joslin糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.723-5.中华医学会糖尿病学分会.

中华糖尿病杂志,2021,

13(4):

315-409.作用机制增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性降糖效力HbA1C下降0.7%-1.0%低血糖风险单独使用不增加低血糖风险与胰岛素或促泌剂联用可增加低血糖风险其他作用在胰岛素抵抗伴ASCVD的IGT患者中，吡格列酮能减少卒中和心肌梗死再发风险，同时降低新发糖尿病的风险不良反应体重增加和水肿常见，与胰岛素联用时更明显；骨折和心衰风险；膀胱癌风险（吡格列酮）代表药物吡格列酮、罗格列酮及其与二甲双胍的复方制剂噻唑烷二酮中华医学会糖尿病学分会.

中华糖尿病杂志,2021,

13(4):

315-409.适应症T2DM，可单独或与其他降糖药物联用尤其是肥胖、胰岛素抵抗明显者禁忌症T1DM及DKA儿童孕妇、哺乳期妇女心力衰竭（NYHA分级Ⅱ级以上）活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍严重骨质疏松和骨折病史吡格列酮：现有或既往有膀胱癌病史，或存在不明原因肉眼血尿噻唑烷二酮适应症和禁忌症不同肾功能分期口服降糖药物选择一览表T2DM合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版).中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中华内分泌代谢杂志.2019;35(6)：447-454.GFR单位：ml/

min/

1.

73

m2注：可以使用，无需调整剂量需减量使用禁止使用CKD分期GFReGFR[ml-min-1-(1.73m)-1

]1-

2期?

603a期45

-

593b期30

-

444期15

-295期<

15二甲双胍格列本脲格列美脲格列吡嗪格列喹酮ERBPO

指推荐无需减量格列齐特瑞格列奈那格列奈吡格列酮罗格列酮阿卡波糖伏格列波糖西格列汀维格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀达格列净卡格列净恩格列净证据有限，谨慎使用南糖尿病的药物治疗1传统口服降糖药物3新型降糖药物2胰岛素胰岛素的发展历程192119771990s2000s2010s成功分离胰岛素(Banting&

Best)动物胰岛素制剂重组人胰岛素速效胰岛素类似物双相胰岛素类似物基础胰岛素类似物新一代胰岛素类似物1950s1980s第一代胰岛素第二代胰岛素第三代胰岛素——胰岛素类似物胰岛素的作用机制1.

Baggio

L,

Drucker

D.

Gastroenterology.

2007

May;132(6):2131-57;

2.

Niswender

K.

Postgrad

Med.

2011

Jul;123(4):27-37.脂肪组织促进脂肪合成抑制脂肪分解骨骼肌促进肌糖原合成增加葡萄糖消耗肝脏抑制肝糖生成胰岛素的分类按来源分类动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物按作用特点分类速效胰岛素类似物短效（常规）胰岛素中效胰岛素长效胰岛素（类似物）预混胰岛素（类似物）双胰岛素类似物第一代胰岛素（动物胰岛素）的进步与不足郭晓蕙主编.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范.天津科学技术出版社,2011年11月:27.进步：补充外源性胰岛素，控制血糖；具有划时代的意义不足：动物胰岛素与人体内源性胰岛素结构不一致，免疫原性较高，注射后可出现皮肤过敏，易诱发胰岛素抗体出现动物胰岛素1970s:

利用基因工程技术生产出第二代胰岛素（人胰岛素）NovoNordisk’slittlebookongeneticengineering3rd

edition,1992.第二代胰岛素（人胰岛素）的分类产品说明书种类皮下注射作用时间使用方法起效时间峰值持续时间餐时胰岛素人胰岛素注射液（短效）15-60

min2-4

h5-8

h皮下注射、静脉、

胰岛素泵基础胰岛素低精蛋白锌人胰岛素（中效）2.5-3

h5-7

h16-24

h皮下注射预混胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素（70/30)0.5

h2-12h14-24

h皮下注射双时相低精蛋白锌人胰岛素(50/50)0.5

h2-8h10-24

h第二代胰岛素（人胰岛素）的进步与不足人胰岛素的特点：与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致以酵母细胞、大肠杆菌等为宿主基因合成相比动物胰岛素的进步：免疫原性大大降低，局部及全身过敏反应及其他副作用少作用效价强：由动物胰岛素转换为人胰岛素时酌情减量皮下注射吸收速度快，作用时间短不足：不能更好地模拟生理性胰岛素分泌短效及预混人胰岛素需餐前30分钟注射，进餐时间的改变影响血糖控制皮下注射后吸收和起效慢，不能很好控制餐后血糖NPH作用有峰值，存在变异性，易致血糖波动，作用时间不能覆盖全天郭晓蕙主编.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范.天津科学技术出版社,2011年11月:27.第三代胰岛素（胰岛素类似物）的特点更好模拟生理性胰岛素分泌整体血糖控制更好低血糖风险更低注射时间更灵活、方便郭晓蕙主编.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范.天津科学技术出版社,2011年11月:27.4803201600胰岛素（pmol/L）餐时胰岛素基础胰岛素胰岛素生理性分泌曲线胰岛素类似物在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面优于人胰岛素在人胰岛素基础上进行氨基酸序列改造，以获得不同的作用时间和临床疗效第三代胰岛素（胰岛素类似物）的分类种类基础餐时预混双胰岛素产品地特胰岛素甘精胰岛素德谷胰岛素门冬胰岛素赖脯胰岛素谷赖胰岛素预混门冬胰岛素30预混门冬胰岛素50预混赖脯胰岛素25预混赖脯胰岛素50德谷门冬双胰岛素起效时间3-4h1.5h1h10-20

min10～20min15min14min作用持续时间地特胰岛素和甘精胰岛素单次注射可持续24h；德谷胰岛素单次注射作用持续时间超过42小时3-5

h可达24h可达14-24h药品中的基础部分的持续时间与基础胰岛素NPH相似超过24h产品说明书速效胰岛素类似物：门冬胰岛素门冬氨酸替代人胰岛素B链第28位的脯氨酸与人胰岛素相比，起效及达峰迅速,

更好控制餐后血糖,

快速回落到基线水平,

减少低血糖的发生MudaliarSR,etal.DiabetesCare.

1999;22:1501-1506门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸速效胰岛素类似物：赖脯胰岛素和谷赖胰岛素ClinDrugInvestig.2008;28(4):199‐210.；RHABecker.Diabetes

technology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.人胰岛素B链的第28位赖氨酸和第29位脯氨酸互换

，其分子间的自我聚合能力下降赖脯胰岛素谷赖胰岛素B链3位门冬氨酸被赖氨酸代替，单体间形成轻微的静电与空间排斥，使谷赖胰岛素更多以单体形式存在B链29位赖氨酸被谷氨酸代替，谷氨酸可与A链N端相连，增加谷赖胰岛素单体的稳定性预混胰岛素类似物——门冬胰岛素30/50不同比例的可溶性门冬胰岛素以满足患者对于不同比例预混胰岛素的需求产品说明书预混胰岛素类似物——赖脯胰岛素25/50赖脯胰岛素25：25%赖脯胰岛素+75%精蛋白锌赖脯胰岛素赖脯胰岛素50：50%赖脯胰岛素+50%精蛋白锌赖脯胰岛素50%赖脯胰岛素25%赖脯胰岛素50%精蛋白锌赖脯胰岛素75%精蛋白锌赖脯胰岛素DiabetesCare.1998

May;21(5):800-3.赖脯胰岛素25赖脯胰岛素50长效胰岛素类似物地特胰岛素甘精胰岛素德谷胰岛素Karsholm&Ludvigsen.Receptor

1995;5:1-8.2.

Jonassen

I,

et

al.Pharm

Res

2012;29:2104-14.des-threonineB30myristilated=

detemir地特胰岛素德谷胰岛素甘精胰岛素通过形成微沉淀使半衰期达到12h等电点人胰岛素5.4甘精胰岛素6.7酸性注射液（pH

4.0）在皮下组织（pH

7.4）形成甘精胰岛素微细沉淀微细沉淀中游离的甘精胰岛素六聚体缓慢释放作用延长（t1/2=12h）KramerW.ExpClinEndocrinolDiabetes.1999;107(suppl

2):S52-S61.甘精胰岛素：在NH2端增加2个精氨酸，致等电点由5.4提高到6.7地特胰岛素长效作用机制在皮下注射点六聚体的稳定性白蛋白结合六聚体间相互作用在循环中白蛋白结合在靶组织与受体结合德谷胰岛素延长作用机制“三步曲”双六聚体→多六聚体长链→单体

使半衰期达到25h，作用时间长达42h德谷胰岛素在制剂中为双六聚体注射部位德谷胰岛素二聚体德谷胰岛素单体注射后，德谷胰岛素的双六聚体 苯酚快速弥散/global-health/diabetes-mellitus/drugs/insulin/insulin-degludec.HeiseT,MathieuC.DiabetesObesMetab.2017

Jan;19(1):3-12.锌逐渐弥散德谷胰岛素的多六聚体长链德谷胰岛素单体进入毛细血管，同时与白蛋白结合白蛋白苯酚锌常用胰岛素制剂——根据作用时间分类汇总分类胰岛素制剂起效时间作用持续时间短效胰岛素短效胰岛素（人或动物短效胰岛素）15~60min5~8h速效胰岛素速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）10~15min4~6h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）10~15min4~6h速效胰岛素类似物（谷赖胰岛素）10~15min4~6h中效胰岛素中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素）2.5~3.0h13~16h长效胰岛素长效胰岛素（精蛋白锌胰岛素）3~4h长达20h长效胰岛素类似物（甘精胰岛素）2~3h长达24h长效胰岛素类似物（地特胰岛素）2~3h长达24h长效胰岛素类似物（德谷胰岛素）21-42分钟长达42h预混胰岛素预混胰岛素（人胰岛素30R，人胰岛素70/30）30min14~24h预混胰岛素（人胰岛素50R）30min10~24h预混胰岛素类似物（预混门冬胰岛素30）10~20min14~24h预混胰岛素类似物（预混赖脯胰岛素25）15min16~24h预混胰岛素类似物（预混赖脯胰岛素50，预混门冬胰岛素50）15min16~24h双胰岛素德谷门冬双胰岛素（门冬胰岛素30%，德谷胰岛素70%）10~15min长达42h中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2021,

13(4):

315-409.

中华内分泌代谢杂志,

2021,37(4)

:

311-398糖尿病的药物治疗1传统口服降糖药物3新型降糖药物2胰岛素1015糖尿病治疗药物5种类0年份动物胰岛素磺脲类双胍类α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类格列奈类人胰岛素类似物人胰岛素DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂新型降糖药物SGLT-2抑制剂传统降糖药物新型降糖药物1910

1920

1930

1940

1950

1960

1970

1980

1990

2000

2010GLP-1RA:胰高糖素样肽-1受体激动剂DPP-4:

二肽基肽酶4SGLT-2:钠-葡萄糖协同转运蛋白2KahnSE,etal.Lancet.2014;383:

1068–83.1986年，Nauck

发现在T2DM患者中肠促胰素效应受损健康对照2型糖尿病患者胰岛素(mU/L)时间

(分)胰岛素

(mU/L)时间

(分)Incretineffect口服葡萄糖静脉葡萄糖输注肠促胰素效应*p<0.05,

健康对照(n=8)NauckMetal.Diabetologia

1986;29:46–52肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂GLP-1是由肠道

L细胞分泌,

在人体内具有多重生理作用Druckeretal.ProcNatlAcad

SciU.S.A1987;84:3434–8;Drucker

&

Nauck.

Lancet

2006;368:1696–705。BaggioLL,etal.

Gastroenterology.2007;132(6):2131-57⚫

GLP-1，即胰高糖素样肽-1，是一种由31个氨基酸组成的肽链,

由胃肠道

L-细胞分泌1

,通过进食反应分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激

)

的天然葡萄糖调节肽2肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂进一步研究发现GLP-1降低血糖具有葡萄糖浓度依赖性输注输注输注均数(标准差);

*p<0.05;

2型糖尿病患者

(n=10)时间(分钟)时间(分钟)时间(分钟)血糖(mmol/L)胰岛素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)Naucketal.Diabetologia

1993;36:741–4安慰剂人体自身GLP-1肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂天然人GLP-1迅速被DPP-4

(二肽基肽酶-4)降解人体回肠,分泌GLP-1的L细胞人回肠组织双免疫组化染色,DPP-4(红色)和GLP-1(绿色)毛细血管,DPP-4Hansenetal.Endocrinology

1999;140:5356–63被DPP-4水解失活快速肾清除(4–9

L/min)酶切T½=1.5–2.1

分钟PheThr

SerHis AlaGluGly

ThrAspValSerLys AlaAlaGlnGlyGluLeuTyr

SerGluPheIle AlaTrp

Leu

Val LysGlyArg

Gly肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂基于GLP-1的代谢过程，肠促胰素类药物包括GLP-1RA和

DPP-4iGLP-1受体激动剂（GLP-1RA)基于人GLP-1结构的制剂基于Exendin-4结构的制剂西格列汀沙格列汀维格列汀利格列汀阿格列汀DPP-4抑制剂（DPP-4i）利拉鲁肽度拉糖肽司美格鲁肽贝那鲁肽艾塞那肽利司那肽洛塞那肽DPP-4,

二肽基肽酶-4;

GLP-1,

GLP-1RA：胰高糖素样肽-1受体激动剂KnudsenLBetal.JMedChem

2000;43:1664–1669.DegnKBetal.Diabetes

2004;53:1187–94;HermanGAetal.JClinEndocrinolMetab

2006;91:4612–9.肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂GLP-1RA与DPP-4i

抑制剂的差异Kendalletal.EurJInternMed

2009;20:S329–32Whiteetal.JAPhA2009;49(Suppl.

1):S30–40GLP-1RADPP-4iGLP-1

水平药理水平的

GLP-1不受内源性分泌的限制生理水平范围内的GLP-1

水平升高受内源性分泌的限制对胰岛素及胰高糖素的效果进食相关的胰岛素释放1↓

胰高糖素释放1进食相关的胰岛素释放1↓

胰高糖素释放1胃肠道效应↓

食物摄取1↓

胃排空1没有明显的胃肠道效应1耐受性一过性胃肠道反应1低血糖发生率低2低血糖发生率低1使用方法皮下注射口服肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂DPP-4i的特点中华医学会糖尿病学分会.

中华糖尿病杂志,2021,

13(4):

315-409.作用机制抑制DDP-4而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1的水平升高降糖效力HbA1C下降0.4%~0.9%低血糖风险单独使用DPP-4i不增加发生低血糖的风险其他作用对体重的作用为中性；心血管作用中性，沙格列汀在糖尿病患者中的心血管结局评价研究（SAVOR）观察到，在具有心血管疾病高风险的T2DM患者中，沙格列汀治疗与因心力衰竭而住院的风险增加相关注意事项在有肾功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量；肝、肾功能不全的患者中使用利格列汀不需要调整剂代表药物西格列汀、利格列汀、阿格列汀、维格列汀、沙格列汀肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂DPP-4抑制剂临床应用专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,2018,34(11):899-903.DPP-4抑制剂产品说明书DPP-4i的适应症及禁忌症适应症可单药治疗

2

型糖尿病，也可与其他降糖药联合治疗２型糖尿病，DPP-4i最常联合的降糖药是二甲双胍，其次是磺脲类、噻唑烷二酮类及胰岛素禁忌症目前国内上市的

5

种

DPP-4i都没有儿童及

18

岁以下青少年的适应证不推荐孕妇使用

DPP-4i;

不建议在哺乳妇女中使用

DPP-4i对DPP-4i任何成分过敏者禁用DPP-4i目前尚未获批治疗

1

型糖尿病酮症酸中毒肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂GLP-1调节血糖的作用机制AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,

et

al.

Diabetologia.

1996;39:1546-1553;

Adapted

from

Drucker

DJ.

Diabetes.

1998;47:159-169.肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出胃:延缓胃排空α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌细胞:促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌进食促进GLP-1分泌促进饱胀感降低食欲肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂GLP-1RA以葡萄糖浓度依赖的方式降低血糖，低血糖发生风险低HenquinJ.Diabetes,2000;

49:1751-60.GLUT-2KATPCa2+GLP-1受体葡萄糖浓度囊泡储存库囊泡释放库ATP

ADPG肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂GLP-1RA：按结构分类阿必鲁肽GLP-1同源性94%GLP-1同源性97%贝那鲁肽重组人GLP-1分子以exendin-4为基础以天然人GLP-1分子为基础小分子大分子艾塞那肽/艾塞那肽周制剂GLP-1同源性

53%利拉鲁肽 GLP-1同源性 度拉糖肽 GLP-1同源性97% 90%利司那肽GLP-1同源性50%司美格鲁肽已退市GLP-1，胰高糖素样肽-1LovshinJA,etal.CanJDiabetes.2017

Oct;41(5):524-535洛塞那肽GLP-1同源性低肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂GLP-1RA：按作用时间分类短效长效利拉鲁肽

13h艾塞那肽

2.4h利司那肽

2-5h艾塞那肽周制剂

2.4h度拉糖肽

4.7d洛塞纳肽

~4d司美格鲁肽

165h贝那鲁肽

11min阿必鲁肽

4-5d已退市肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂司美格鲁肽与人GLP-1氨基酸序列具有94%同源性与人GLP-1氨基酸序列具有94%同源性半衰期约为1周LauJetal.JMedChem2015;58:7370–80;KapitzaCetal.JClinPharmacol2015;55:497–504;LundAetal.EurJInternMed

2014;25:407–14.34SerIle Ala Trp

Leu

Val LAyrsg

Gly Arg

Gly第8位氨基酸替换(丙氨酸→α-氨基异丁酸）可抵抗DPP-4降解8His Aiab Glu

Gly ThrPhe

Thr

Ser Asp

Val间隔基COOH26Phe第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链，从而促进分子与白蛋白紧密结合Glu

LLyyss Ala Ala Gln

Gly Glu

Leu

Tyr Ser第34位氨基酸替换(赖氨酸→精氨酸)防止C18脂肪二酸在错误位置结合DPP-4，二肽基肽酶-4；GLP-1，胰高糖素样肽-1；其中间隔基是γGlu-2xOEG；OEG,

低聚乙二醇;

γGlu,

γ-谷氨酰胺肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂*司美格鲁肽剂量递增从0.25mg每周一次开始，每四周剂量加倍直到达到维持剂量，度拉糖肽0.75

mg和1.5

mg不进行剂量递增eGFR,

肾小球滤过率估算值Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrinol

2018;6:275–861,201名T2D患者年龄

≥18岁HbA1c

7.0–10.5%筛查前90天内使用二甲双胍

(≥1,500mg/天或最大耐受剂量)稳定治疗eGFR≥60mL/min/1.73

m2试验信息随机,

开放标签,

活性药物对照,

平行分组,

多中心,

多国家，四臂,

3b期临床试验在欧洲13个国家及中国香港、印度、美国开展主要终点：40周HbA1c较基线的变化司美格鲁肽

0.5

mg度拉糖肽

0.75

mg度拉糖肽

1.5

mg剂量递增*4–8周司美格鲁肽

1.0

mg随访5周SUSTAIN

7——司美格鲁肽和度拉糖肽对比的“头对头”临床试验随机化(1:1:1:1)维持治疗32–36周治疗40周肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂司美格鲁肽降低HbA1c及HbA1c达标率显著优于度拉糖肽*p<0.0001.

#p<0.05

vs

对照组，其中高剂量组和高剂量组对比，低剂量组和低剂量组对比.

CI,

置信区间;

ETD,

估计治疗差异Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrinol

2018;6:275–86ETD[95%

CI]:–0.41*

[–0.57;–0.25]ETD[95%

CI]:–0.40*

[–0.55;–0.25]较基线的变化(mmol/mol)-5.5-10.9-16.40.0-21.9-1.5-1.1-1.8-1.4-2.0-1.5-1.0-0.50.0司美格鲁肽

度拉糖肽

0.75

司美格鲁肽0.5

mg mg 1.0

mg度拉糖肽

1.5mg较基线的变化(%)68527967020406080100司美格鲁肽…

度拉糖肽…

司美格鲁肽…

度拉糖肽…HbA1c<7%患者比例(%)##肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂ETD[95%

CI]:–3.55*

[–4.32;–2.78]*p<0.0001.

CI,

置信区间;

ETD,

估计治疗差异Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrinol

2018;6:275–8648122840088909294基线体重:

95.2

kg96体重(kg)16随机后时间(周)司美格鲁肽

0.5

mg度拉糖肽

0.75

mg司美格鲁肽

1.0

mg度拉糖肽

1.5

mg-4.6-2.3ETD[95%

CI]:–2.26*

[–3.02;–1.51] -6.5-3.0-7-8-4-5-6-1-2-30司美格鲁肽

0.5

度拉糖肽

0.75

司美格鲁肽

1.0mg mg mg度拉糖肽1.5

mg体重变化(kg)司美格鲁肽减重疗效显著优于度拉糖肽肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂应FDA要求，司美格鲁肽和度拉糖肽均开展了心血管结局试验（CVOT）司美格鲁肽2016年N=3297，72.2%合并已诊断心血管疾病和/或CKD，随访2.1年，主要终点为3p-MACE（心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）NEnglJMed.2017Mar2;376(9):890-1;GersteinHCetal.Lancet

2019;394:121–306度拉糖肽2019年N=9901，31.5%合并以诊断心血管疾病，随访5.4年，主要终点为3p-MACE（心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）2008年12月，美国

FDA制定了评估降糖药物心血管安全性的行业标准，要求企业应当确保新型降糖药物不会导致心血管疾病风险的明显升高肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂低剂量司美格鲁肽与高剂量度拉糖肽均被CVOT证实心血管获益SUSTAIN

6和REWIND051015HR

0.7495%CI:

0.58;0.95非劣效检验p<0.001优效性检验*p=0.02司美格鲁肽安慰剂109SUSTAIN

6：司美格鲁肽的CVOT26%其中司美格鲁肽0.5mg和1.0mg组心血管获益相似0151812963HR：0.8895%

CI：0.79-0.99p=0.0260816243240485664728088

96104012 3456随机后时间（周）随机后时间（年）12%REWIND：度拉糖肽的CVOT度拉糖肽安慰剂其中仅使用度拉糖肽1.5mgCVOT，心血管结局试验Marso

SPet

al.

N

Engl

J

Med

2016;375:1834–44.

Gerstein

HC

et

al.

Lancet

2019;394:121–30肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂GLP-1RA临床特点作用机制通过激活GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用，并可抑制胃排空，抑制食欲降糖效力HbA1C下降0.8%-1.73%低血糖风险单独使用不增加低血糖发生风险其他作用能部分恢复胰岛β细胞功能，降低体重，改善血脂谱，降低血压，保护血管内皮、抑制血管炎症反应，抗动脉粥样硬化作用不良反应主要不良反应为轻~中度的胃肠道反应，包括腹泻、恶心、腹胀、呕吐等。这些不良反应多见于治疗初期，随着使用时间延长，不良反应逐渐减代表药物利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、洛塞那肽、贝那鲁肽中华医学会糖尿病学分会.

中华糖尿病杂志,2021,

13(4):

315-409.肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识[J].中华内科杂志,2020,59(11):836-846.GLP-1RA

产品说明书GLP-1RA的适应症和禁忌症适应症GLP-1RA可单独使用或与其他降糖药物联合使用禁忌症及注意事项对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者有甲状腺髓样癌病史或家族史患者多发性内分泌腺瘤病2型患者不得用于1型糖尿病患者糖尿病酮症酸中毒患者不推荐纽约心脏病学会（NYHA）IV级的充血性心力衰竭患者使用禁用于妊娠期，不应在哺乳期使用肠促胰岛素类的作用及机制DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂GLP-1RA在肝、肾功能不全患者中的应用药物名称肾功能不全（肌酐清除率）肝功能不全a轻度（≥60

ml/min）中度（30~59

ml/min）重度（<30

ml/min）轻、中度（Child-Pugh

A、B级）重度（Child-Pugh

C级）艾塞那肽√√×未知未知利拉鲁肽√√√（<15

ml/min时禁用）√×贝那鲁肽√未知