青少年生殖健康分论坛11、课件

青春期性发育异常

王华或84332111

慨述（一）性发育异常(DSD)是指先天性的染色体性别、性腺性别、解剖性别（即表型性别）异常，包含一系列难以分类、诊断的复杂性疾病。其中绝大多数是因遗传物质的改变所致。DSD不同程度地影响患者的生殖功能，可能诱发与性发育、性心理、性行为等相关的问题，造成心理、行为偏差，处理不当可能成为社会问题。慨述（二）DSD临床多见，国外有关医学文献统计，性发育有差异的人群发病率约占新生儿的2%，其中需要手术治疗者占新生儿中的0.05%-0.2%DSD具有表现度的显著差异性及高度遗传异质性（同一表型可为不同的遗传学病因）。分子遗传学诊断是明确DSD诊断的金标准，可以指导治疗并通过产前诊断达到防止携带者生育患儿之目的。两性畸形与性发育异常2005年10月，50位国际知名专家，在充分考虑性分化发育疾病的宏观管理、病因、诊断、治疗，尤其是患者心理、家庭成员心理、早期性别抚养等问题之后，达成一致意见：不再使用“两性畸形”这类基于解剖诊断、有歧视含义、容易混淆的命名，取而代之为“性发育异常”。根据新命名将性发育异常分为三大类：性染色体DSD、46,XYDSD和46,XXDSD。传统命名和新的命名法分类对照传统命名新命名两性畸形DSD（性发育异常）男性假两性畸形46,XYDSD女性假两性畸形46,XXDSD真两性畸形卵睾DSD，(80%-90%46,XX\10%46,XY\极少嵌合体)XX性反转(46,XX男性)46,XX睾丸DSD,属于46,XXDSDXY性反转(46,XY女性)46,XY完全性性腺发育不全，属于46,XYDSD(一）、性染色体DSD

性染色体异常包括性染色体数目异常和结构异常(1)先天性卵巢发育不全(Turner综合征)(2)生精小管发育不全(3)45,X0/46,XY混合性腺发育不全(4)46,XX/46,XY嵌合型(1)先天性卵巢发育不全(Turner综合征)

一种最为常见的性发育异常。典型的细胞核型为45,X，也包括与46,XX核型的各种嵌合(46,XX/45,X)或者一个X染色体结构异常,如(46,X,i(Xq))。发生率为新生婴儿的10.7/10万或女婴的22.2/10万。临床表现除性腺发育不全，如子宫小或缺失。乳头间距大，乳房及乳头均不发育，也有躯体发育异常的特征，如身矮、颈蹼、肘外翻等。Turner综合征治疗1.早期发现确诊，进行全面的身体检查，进行相应治疗。2.生长激素：从4-6岁起使用，持续用到骨骺闭合，身高可增长5-10cm。如到8-9岁时才开始用药者，须加用小剂量的氧甲氢龙。3.雌激素替代疗法：骨骺闭合后，即可开始周期性地应用雌激素，改善第二性征的发育，促进月经来潮，预防骨质增生，持续用药直至40-50岁。Turner综合征治疗4.对核型为X/XY嵌合体的病人，应注意性腺胚细胞瘤的发生。应定期进行常规超声波检查和体检，或者作必要的性腺活检。建议在童年期实行剖腹探查和必要的切除术。5.每年定期体检，持续终身。对有高血压、肥胖症、心肾异常及甲状腺病者，更要及时治疗和追踪观察。雄激素不敏感综合征（AIS；睾丸女性化综合征），46,XYDSD中最常见的类型；

发病率为出生男孩的1.6～5.0/10万；

AIS是严重的雄激素受体应答异常疾病

属于X-连锁隐性遗传病。（二）46,XYDSD

1、染色体核型为正常男性（46，XY），2、有睾丸并可产生雄性激素，3、雄性激素受体有缺陷，靶组织细胞对雄性

激素完全不起反应，使雄激素的正常生物学效应全部或部分散失。4、有睾丸但外生殖器、第二性征成女性临床特点（1）有发育良好的女性外阴，但阴毛稀少或者缺如；青春期后乳房可发育如女性（称男性乳房发育）；身材如女性一般皮肤细腻；睾丸常位于腹股沟或腹腔内，睾丸内无精子发生，盆腔内空虚，无子宫、卵巢、输卵管，故不育。临床特点（2）受体的缺陷程度不同，临床表现差异很大：1.完全性雄激素不敏感综合征（CAIS)2.部分性雄激素不敏感综合征(PAIS)3.轻微性雄激素不敏感综合征(MAIS)临床分类激素改变

正常男性中，睾丸的间质细胞受垂体LH的刺激分泌睾酮；睾酮反过来又对LH的分泌起负反馈调节作用；下丘脑和垂体有丰富的雄激素受体。青春期前的AIS患者通常有与其年龄相符的LH和睾酮水平；正常新生儿和幼儿男婴在出生第6周时出现的LH和睾酮高峰在AIS患者中不出现。激素改变

青春期后，睾丸分泌睾酮增加，雄激素受体缺陷，导致睾酮对下丘脑—垂体系统的负反馈不足，AIS患者的LH水平高于正常男性；增加的LH刺激睾丸分泌更多的睾酮和雌激素；升高的LH增加对间质细胞的刺激，雌激素的产量约为正常男性的2倍；青春期后AIS的睾酮和雌激素处在正常高限或升高；HCG刺激后，有血睾酮和DHT的正常增加。分子基础

AIS与雄激素受体（AR）基因突变密切相关。AR基因位于Xq11-12，包含8个外显子，编码雄激素受体。目前已有870多种突变类型，大多数是碱基替换，少数为缺失和插入检测方法

对AR基因的8个外显子及其邻接的内含子区域进行扩增,对PCR产物进行正反向测序。检出突变后再对其母亲的相应外显子区域测序分析。

青春期前的AIS患者的外生殖器畸形不明显或酷似女性表型，诊断率较低。有以下情况应考虑本病：①有腹股沟疝或在大阴唇触及睾丸样结节的女孩。②外阴模糊或阴囊空虚或有尿道下裂的孩童，特别是有此类患者家系的孩童。青春期及青春后期的诊断相对比较容易，患者多因原发闭经、男性乳房发育或不育就诊。诊断对于怀疑本病的患者：染色体核型分析SRY基因检测B超/MRI激素测定AR基因检测46,XY确定生物学性别判定睾丸组织的存在结合临床及实验室检查诊断诊断流程诊断AIS应排除其他原因引起的46，XYDSD包括睾酮合成障碍、性染色体异常所致DSD、5α-还原酶缺乏等;先天性肾上腺皮质增生所致男性化现象;诊断AIS所致的男性乳房发育及不育也需排除其他病因。鉴别诊断社会性别确定手术治疗激素治疗其他治疗

性别选择应考虑外生殖器的生理及解剖特点，以及患者的心理、社会、环境因素，而遗传性别考虑相对较少：1.CAIS患者常作为女孩抚养，其社会性别和心理性别为女性；

社会性别确定2.PAIS的治疗方案应根据患者的心理性别及外生殖器的畸形程度而制订。

①外阴接近女性的患者应作为女性抚养（最近的研究发现被当成女孩抚养的PAIS患者成年后均发展女性的社会性格）；

②外生殖器畸形较轻(仅有小阴茎、尿道下裂或阴囊发育欠佳)近男性者应作男性抚养。社会性别确定1.性腺切除异位的睾丸尤其是存在于腹腔内者长期受到体内较高的温度的作用可发生癌变。早期的睾丸切除术可预防癌变的发生；有研究发现：青春期后约8％发育不良的睾丸可发生恶变，且恶变率随着年龄的增大而增高，而睾丸分泌的睾酮及雌激素对青春期身高增长以及女性第二性征发育有重要意义。手术治疗

①CAIS患者在青春期第二性征发育后行睾丸切除术(尤其当睾丸位于腹腔内）。②PAIS由于其睾丸的分泌功能在青春期会出现不同程度的男性化表现，故睾丸切除术在青春期早期进行较为合适。手术治疗2.外生殖器成形手术外生殖器成形术应在儿童期即施行以避免影响患者心理发育，其中尿道成形应在阴茎发育到一定程度时进行，目前用有丰富血管的弹性较好的、无毛发生长的包皮内层进行修补较好。有隐睾者应行睾丸固定术。手术治疗

激素补充应待青春发育时从小剂量开始，逐渐加量，以免骨骺过早闭合而导致最终身高偏矮。1.社会性别确定为女性患者，性腺切除后应给予雌激素替代治疗以维持女性第二性征，由于子宫缺如而不必要同时补充孕激素。2.社会性别确定为男性患者，校正外阴畸形并用大剂量雄激素替代治疗以促进阴茎的生长和维持正常的性功能。激素治疗其他

部分有精子生成的男性不育患者可用经睾丸活检、睾丸抽吸取出的精子、新鲜射出的精子或用冷冻的精子进行卵子胞浆注射精子法(ICSI)后成功妊娠，因其子代存在遗传风险，应进行遗传咨询及产前诊断。（三）46,XXDSD性腺（卵巢）发育异常1.卵巢发育不良2.卵睾型DSD3.睾丸DSD（SRY，重复SOX9，RSP01）雄激素过量其他卵巢发育不良

1.卵巢未发育或发育不良：临床表现为原发性闭经或初潮延迟、月经稀少和第二性征发育不良，常伴内生殖器或泌尿器官异常。血清内分泌检查、B型超声检查、磁共振显像、腹腔镜检查有助于诊断，必要时行活组织检查和染色体核型检查。2.异位卵巢：卵巢形成后仍停留在原生殖嵴部位。3.副卵巢：罕见。一般远离正常卵巢部位，可出现在腹膜后。无症状，多在因其他疾病手术时发现。若条索状卵巢患者染色体核型为XY，卵巢发生恶变的频率较高，确诊后应予切除。46,XX男性综合征是指46,XX性反转男性，简称XX男性综合征。本病发病率约为1/20000。本病的发生机制较复杂，通常不是由单一的原因所引起。常见的原因包括Yp/Xp末端易位和一条X染色体的短臂上能抑制睾丸不发育的片段丢失或失活。SRY基因的存在是XX男性综合征的主要遗传基础。多数XX男性综合征为散在性,但也家族性病例的报道。本病的体征类似Klinefelter综合征，皮肤细白，阴毛稀少，外阴部完全男性样，阴茎娇小，无精子症。9%的患者伴有尿道下裂（Klinefelter综合征则极少见）和隐睾，两侧睾丸小。约1/3患者乳房女性化。15%～20%的患者外生殖器性别难辨。一般无智力障碍及显著躯干畸形。青春期前，血浆睾丸酮和促性腺激素水平与正常男孩无差别；青春期后，前者降低而后者增高。临床表现根据上述临床表现，进行染色体核型分析借助B超检查有无子宫及其发育情况结合SRY基因的检测则可以作出诊断。病理学检查可见条索状性腺无生殖细胞。核型为46,XY而超声波检查为女性外生殖器时，可以作SRY基因检测进行产前诊断。诊断

鉴别诊断1.Klinefelter综合征成人患者大都身材较高，比其正常兄弟平均高6cm，很少有尿道下裂和隐睾。2.肾上腺皮质增生性女性假两性畸形早期出现阴毛及男性化体征，部分患者在新生儿期出现失盐症状。3.46,XX真两性畸形患者的尿17-酮类固醇、尿孕三醇以及17-羟孕酮值增高，患者可有子宫和阴道，在发育期可出现月经及其他女性第二性征。46,XXDSD可能发病的机制有多种学说，目前占主导的主要三种：（1）SRY基因易位（如46，XX卵睾型DSD）（2）胎儿期促性腺发育和分化的相关因子异常（如wnt-4基因突变）（3）雄激素过量（如CAH中21-羟化酶缺乏症）SRY基因阴性患者诱导睾丸组织的原因:（1）少数病例在性腺嵌合体检测出了SRY基因（2）一个调控常染色体隐性基因，称为Z基因，其产物抑制SRY,抑制男性正常发育途径（3）X连锁的剂量敏感的性反转位点是男性发育途径的一个抑制物。此外，在性别确定通路中，DAX1和SOX9基因可能作用于下游基因，有文献报道这两种基因剂量敏感效应表达可能导致46，XX男性。SRY基因阴性，46，XX男性病因雄激素过量

①胎儿:3β2羟类固醇脱氢酶，21羟化酶缺陷症(CYP21A2),氧化还原酶,11β羟类固醇脱氢酶(CYP11B1),糖皮质激素