真菌感染的高危因素及诊治对策

关于真菌感染的高危因素及诊治对策1第1页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五2前言抗真菌的发展已经经历了一条崎岖的道路,达到了令人鼓舞的水平。仅在20年前我们对霉菌和抗真菌还缺乏兴趣和了解。在此后不到十年中，AIDS病就将我们从婴儿尿布疹带入到成人的食道炎和鹅口疮。现在，医生对念珠菌、隐球菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病这些词不再陌生。

JohnR.TwentyYearsofridingtherocket:Whendowereachthemoon?

PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP41-43.

第2页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五3真菌作为重要的院内病原菌，尤其在ICU内急剧的发展，已经对危重病医学产生了重大的影响。近年，在ICU中非中性粒细胞减少的患者，真菌感染一直显著上升。

PittetD.AnaissieE.SolomkinJS.Whentostartantifungaltherapyinthenon-neutropeniccriticallyill?In:Yearbookofintensivecareandemergencymedicine.NewYork:Sprenger;1996:567-577.第3页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五4真菌与霉菌的概念

即往真菌和霉菌为同一概念，目前统称真菌，霉菌是真菌的一种。第4页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五5

真菌是院内感染常见微生物

院内感染的——7.5%血液感染的——第四位肿瘤病人发病率——为8%严重创伤、烧伤病人——高达16%病死率——达55%-70%第5页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五6

美国国立院内感染检测（NNIS）1980-1990

院内真菌感染——增加2倍念珠菌属——占ICU分离致病菌第4位外科病人——发生率增加最明显第6页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五7血培养结果院内感染的比例（%）JarvisWR,MartoneWJ.PredominantpathogensinhospitalinfectionsJAntimicrobChemother.1991;28:15-19.第7页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五8

美国国立院内感染检测（NNIS）

1980.1-1990.12115家医院调查真菌感染的情况:院内感染（%）Beck-SagueCM.etal.Nationalnosocomialinfectionsurveillancesystem.SeculartrendsintheepidemiologyofnosocomialfungalinfectionintheUnitedStates.1980-1990.In:RexJH.Seriouscandidainfection:riskfactors,treatment,andprevention.selectedreadings:FocusonFluconazole.NewYork:PfizerInc;1995:9-15.第8页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五9Fungalinfections(%)Beck-SagueCM.etal.Nationalnosocomialinfectionsurveillancesystem.SeculartrendsintheepidemiologyofnosocomialfungalinfectionintheUnitedStates.1980-1990.In:RexJH.Seriouscandidainfection:riskfactors,treatment,andprevention.selectedreadings:FocusonFluconazole.NewYork:PfizerInc;1995:9-15.第9页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五10念珠菌属在医院血行感染的发病率位于第4位,有25-50%发生在ICU,增加速度最快的(124%)发生于外科病人.NinasindgM.D.Noveldevelopmentsintheepideminlolgeoftheopportunnisticyeastsandinvasivemoldinfections.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP52第10页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五11124%increaseNosocomialfungalinfection(per1,000discharges)Beck-SagueCM.etal.Nationalnosocomialinfectionsurveillancesystem.SeculartrendsintheepidemiologyofnosocomialfungalinfectionintheUnitedStates.1980-1990.In:RexJH.Seriouscandidainfection:riskfactors,treatment,andprevention.selectedreadings:FocusonFluconazole.NewYork:PfizerInc;1995:9-15.第11页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五12欧洲重症监护感染流行学会（EPIC）92年一日14个欧洲国家1417个ICU病房10038患者统计

病原菌发生率（ICU内获得性感染%）

肠杆菌科34.4%金黄色葡萄球菌30.1%铜绿假单孢28.7%凝固酶阴性葡萄球菌19.1%

真菌

17.1%第12页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五13

ICU中系统性真菌感染明显增加

严重疾病(APACHEII评分高)接受免疫抑制性治疗（抗肿瘤或抗排异化学药物）住ICU时间延长广谱抗生素血管内导管介入性治疗危重病人老龄化第13页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五14死亡率念珠菌血症死亡率（%）FraserJ,JonesM,DunkelJ,StorferS,MedoffG,DunaganWC.Candidemiainatertiarycarehospital:epidemiology,riskfactors,andpredictorsofmortality.In:RexJH,MeunierF,eds.SeriousCandidaInfections:RiskFactors,Treatment,andPrevention.SelectedReadings:FocusonFluconazole.NewYork:PfizerInc;1995:107-119第14页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五15死亡率诊断48小时内的死亡率（%）FraserJ,JonesM,DunkelJ,StorferS,MedoffG,DunaganWC.Candidemiainatertiarycarehospital:epidemiology,riskfactors,andpredictorsofmortality.In:RexJH,MeunierF,eds.SeriousCandidaInfections:RiskFactors,Treatment,andPrevention.SelectedReadings:FocusonFluconazole.NewYork:PfizerInc;1995:107-119第15页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五16住院天数住院日期（天）P<.0001WeySB,MoriM,PfallerMA,WoolsonRF,WenzelRP.Hospital-acquiredandidemia:theattributablemortalityandexcesslengthofstay.In:RexJH,MeunierF,eds.SeriousCandidaInfections:RiskFactors,Treatment,andPrevention.SelectedReadings:FocusonFluconazole.NewYork:PfizerInc;1995:99-106第16页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五17花费GoffDA,SierawskiSJ,FassRJ.Costanalysisofcandidainfectionamongsurgicalintensivecareunitpatients.ClinDrugInvest.1996:4:176-180美圆（$）P<0.5第17页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五18真菌分类：(导致人类发病)

根据侵犯人体部位，可将真菌分为两大类。

浅部真菌----主要侵犯皮肤表层角质层、毛发、和指甲。

深部真菌----侵犯皮肤角质层以下、粘膜、深部组织和内脏器官，在一定条件下可播散引起全身感染。第18页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五19真菌分类：(导致人类发病)根据致病性分为：致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。（毒力低，对正常人群不致病，诱发因素存在——人体内、外界的真菌可引起感染）在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位第19页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五20按病原菌生长形态特性分类

1．霉菌组（molds）：菌落形态可产生分枝的丝状菌丝，曲菌（Aspergillus）、毛霉菌（mucoraceae）即属于此类。2．酵母菌（yeasts）：单细胞真菌，呈圆形或卵圆形，隐球菌属（cryptococcus），其中又以新型隐球菌最具有临床意义。3．类酵母样菌（yeast-likefungi）：在组织内菌丝为主，培养基上产生类似葡萄球菌的菌落。念珠菌属（Candida），其中以白念最多见，其次有热带念珠菌，克柔念珠菌等。第20页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五21按病原菌生长形态特性分类

4．双相样菌（dimorphicfungi）：37度试管或组织上生长，呈酵母菌样，22度培养呈菌丝体生长。

组织胞浆菌(Histoplasma)、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌等属于此群。第21页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五22

流行病学

致病性真菌：多呈地区性流行——南北美洲。条件致病性真菌：外界环境（空气、尘埃，土壤）

人体（皮肤，口咽，消化道，阴道）

医院（医疗器械，未加热食品：饼干、冷冻汤、果汁、蔬菜、水果、水及乳制品）

条件致病菌感染——呈上升趋势，为继发性感染（呼吸道、皮肤、消化道粘膜损伤）第22页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五23流行病学

流行病学研究表明：在所有的念珠菌感染病例中，约有一半发生在外科ICU。通过DNA分型的方法已证明，这种传播发生在病人传染给病人和医务人员，医护人员再传染给病人。ICU医护人员平均39%携带念珠菌。

第23页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五24SICU医护人员手携带念珠菌调查

Rangel-Frausto/NEMIS.CID1999;29:253分离菌株比例(%)第24页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五25真菌感染的发病机理目前尚不清楚。条件致病性真菌一般不致病，机体抵抗力下降时才过度繁殖致病。发病因素有三个方面第25页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五261.菌体方面：如白色念珠菌细胞壁含甘露糖，能增强白念菌的粘附力，从而引起感染；其次它在组织内内常呈菌丝体，不易被吞噬，也增强了致病力。甘露糖也是一种重要的免疫刺激成份,与LPS比较可以产生较少的效力和诱导抗炎性因子,导致较低的前行介质的释放.

M.Zimmermann.etal.MannansaremajorimmunostimulatorsofCandidaalbicanscharacyerizedbyananti-inflammatorycytokinepattere.patients.presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ696(1999.9.26-29)第26页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五27新型隐球菌在体外无荚膜，但在人体内很快形成荚膜，荚膜多糖保护菌体不受吞噬作用的破坏，并使中枢神经系统发生机械性损伤。皮炎芽生菌和球孢子菌的厚壁也有对抗白细胞吞噬作用等。第27页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五282.机体方面：中性粒细胞的功能和细胞免疫低下的基础病患者如白血病、淋巴瘤、糖尿病和AIDS病等。3.过敏反应也为另一发病因素，多数真菌的病原的抗原经皮内注射后可有明显的局部反应或全身反应，如球孢子菌病的结节红斑和胸腔积液可能为过敏反应的一种表现。第28页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五29发病机制

致病性真菌：进入人体——原发感染（如肺）

免疫防御功能正常，不出现临床症状——隐性感染

真菌量多，免疫功能低下，出现感染：败血症、心内膜炎、

尿路、中枢、骨关节、皮下软组织等

条件致病性真菌：不致病，诱发因素作用——引起感染

内源性真菌——常播散致各个脏器

外源性途径——感染部位较局限

第29页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五30爆发性感染——有水平传播的可能性。

多在实施TPN的ICU。手传播是一种重要途径，第30页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五31危险因素一、免疫抑制性治疗：

免疫抑制剂、皮质类激素、恶性肿瘤病人、器官移植、化疗、放疗

第31页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五32

在普通ICU病房中念珠菌属所造成的系统性真菌感染占90%在肿瘤病房中曲菌和结合菌纲则相应占优势。JohnR.Graybill,MD.EtiologyandmanagementofseverefungalinfectionintheICU.PresentedEmergingresistanceinbacteriaandfungus:AGlobalproblem.1999,9,26.SanFrancisco.CaliforniaU.S.A.AbstractsP16-17.

第32页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五33美国器官移植真菌感染率(1998)

肾移植：0-20%

肝移植：4-42%

胰腺移植：6-38%心肺移植：10-35%

小肠移植：33-53%第33页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五34器官移植的受体统计资料表明:除念珠菌外,其他真菌占37%,其死亡率为43%,曲菌感染的死亡率是67%.上升为重要的致死原因.移植后由56%的真菌感染发生在3个月后,有30%的真菌感染发生在1年后.非曲霉菌感染的危险因素是来源于曲菌.

NinasindgM.D.Noveldevelopmentsintheepideminlolgeoftheopportunnisticyeastsandinvasivemoldinfections.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP52第34页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五35在肿瘤病人和器官移植受体中真菌感染已经成为感染相关死亡的主要原因,主要是曲菌感染和耐二性霉素B的真菌感染数量在增加,不幸的是,这些问题并没有随着脂质体二性霉素B出现而解决,深部真菌感染的死亡率仍在大约60-95%.KierenA.Intravenousitraconnazole,thenoveltriazoles,andcandins:desirableadditionsormoreofthesame?PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP71第35页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五36二、免疫抑制性疾病：

中性粒细胞减少(毛霉菌感染率高)、

HIV（+）、

A.Bouakline.etal.Fungalcontaminationoffooddistributedtoneutropenicpatients.presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ972(1999.9.26-29)第36页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五37中性粒细胞减少症：中性粒细胞计数绝对减少与持续时间是真菌侵入的主要因素，中性粒细胞减少，吞噬作用下降是宿主导致真菌感染的重要部分。中性粒细胞减少合并播散性念珠菌感染的白血病患者，血培养呈阳性结果可能达到50%。

SugarA.M..Problemsinthediagnosisifinvasivecandidiasisintheimmunocompromisedpatient.In:RichardsorRG,ed.OpportunisticFungalInfections:FocusonFluconazde.InternationalCongressandSymposiumSeriesNo.153.London,England:RoyalSocietyofMedicineServicesLimited;1989.17-24第37页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五38在中性粒细胞减少并需要静脉营养支持的病人中,大约有60%发生真菌感染。

JohnR.EmergingFungalPathogens.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP65第38页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五39AIDS患者在抗病毒治疗的同时真菌感染的发病率是20-25%。在许多发展中国家,隐球菌性脑膜炎是仅次于结核病之后第二大最常见的感染.WilliamG.ImpactofAntiretroviralTherapyonMycosesinAIDS.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP63第39页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五40AIDS患者主要感染的真菌：

85-90%

念珠菌，

10-15%

隐球菌，

1-6%

曲霉菌。第40页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五41三、长期使用广谱抗生素：导致胃肠道菌群失调，念珠菌大量繁殖。导致宿主粒细胞吞噬功能下降已证实98-100%的真菌血症患者主要致病因素是大量使用广谱抗生素。

HarveyRL,MyersJP,Nosocomialfungemiainalargecommunityteachinghospital.ArchMed.1987.147:2117-2120.KleinJJ.WatanakunakornC.Hospital-acquiredfungemia:itsnaturalcourseandclinicalsignificance.AmJMed.1979.67:51-58.

第41页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五42抗生素使用≥7天联合使用三种或三种以上抗生素。

InroadstoUnderstandingtheMechanismofCandidalInvasioninHigh-RiskPatients.ACMEMonograph.Cincinnati,OH:UniversityofCincinnatiCollegeofMedicine;1997.DeanD,BurchardKW.Fungalinfectioninsurgicalpatients.AmJSurg.1996;171:374-382第42页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五43住在ICU的病人,使用抗生素后平均13.5天—泌尿系统发生光滑念珠菌感染。

T.C.Keeling.CandidaglabrataurinarytractinfectioninICUpatient.

presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ964(1999.9.26-29)

第43页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五44四、体内留置导管：中心静脉插管、TPN、气管插管、放置尿管、机械通气，气管切开。第44页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五45放置导管：破坏皮肤屏障的保护作用；损伤血管内皮，增加念珠菌的附着机会。营养液输入会促进念珠菌生长。几乎所有与内置管有关的真菌感染均由念珠菌引起。

MurrayHW,Choosingeffectivetherapyforseverefungalinfection.JournalofcriticalUlness.1990.5:695-707BodeyGP.Fungalinfectionandfeverofunknoworigininneuturopenicpatients.AmJMed.1986.80(suool5c):112-119.第45页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五46日本福大医院127例真菌血症50%以上为肿瘤和血液病患者。89%为中心静脉插管引起。（往往由近平滑念珠菌引起）第46页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五47五、创伤、烧伤、腹部手术、腹部大手术、严重创伤可以降低机体免疫功能.破坏胃肠道粘膜屏障，使真菌容易侵入血循环系统和器官。KomshianSV.FungemiacausedbyCandidaspeciesandTorulopsisglabrataintheHospitalizedpatient:frequency,characteristics,andenaluationoffactorsinfluencingoutcome.Rev.InfectDis.1989.11:379-390.第47页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五48破坏肠道运动，导致肠道内念珠菌大量繁殖，增加念珠菌血症的发病机会。腹部大手术后3周内约有25%的患者发生念珠菌血症。KomshianSV.FungemiacausedbyCandidaspeciesandTorulopsisglabrataintheHospitalizedpatient:frequency,characteristics,andenaluationoffactorsinfluencingoutcome.Rev.InfectDis.1989.11:379-390.第48页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五49严重头部外伤心脏手术(人工心脏瓣膜换瓣)胃肠道手术二度或三度烧伤（或烧伤面积〉50%）

InroadstoUnderstandingtheMechanismofCandidalInvasioninHigh-RiskPatients.ACMEMonograph.Cincinnati,OH:UniversityofCincinnatiCollegeofMedicine;1997.DeanD,BurchardKW.Fungalinfectioninsurgicalpatients.AmJSurg.1996;171:374-382第49页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五50六、长期住ICU的危重病人：病情危重，机体免疫功能下降，多种因素可导致真菌感染。在ICU病房念珠菌是第四位常见的病源菌。

JarvisWR,NationalNosocomialInfectionsSureillanceSystemm.Predominantpathogensinhospitalinfection.Presentedatthe17thInternationalCongressofChemotherapy;June23-28,1991.Berlin,FRG.Abstractill.第50页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五51目前研究发现：病人平均住院时间为18天,发生念珠菌血症。JosephS.Selectionofpatientsforempiricalantifungaltherapy.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP2570%的真菌感染病人有多次住院史。

T.C.Keeling.CandidaglabrataurinarytractinfectioninICUpatient.

presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ964(1999.9.26-29)第51页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五52Pittet等研究发现：在ICU滞留时间大于10天的29例患者中，有11例继发了念珠菌血症

Annsurg1994，220：751-758第52页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五53七、免疫功能低下患者：糖尿病、新生儿、肾衰、血液透析、营养不良、多次输血、腹泻.年龄〉40岁。第53页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五54糖尿病：

多型核细胞及吞噬细胞的吞噬功能降低,免疫功能下降.

导致条件致病性真菌感染。

几乎1/2的真菌感染患者伴有糖尿病

T.C.Keeling.CandidaglabrataurinarytractinfectioninICUpatient.

presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ964(1999.9.26-29)第54页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五55

ICU病人，不同念珠菌死亡率没明显差别，年龄是一个独立的预测信号，不管何种真菌，年龄愈大，死亡率愈高。

S.blok.etalOutcomecomparisonincriticallyillpatientswithcandidalfungemia:candidaalbicansversuscandidaglabrata.presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ1910

(1999.9.26-29)

第55页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五56八、高严重程度的评分:

APACHE评分重症急性胰腺炎、伴胃肠功能衰竭。复发性胃肠道穿孔或吻合口瘘者。严重肝功能衰竭。其他。

BritishSocietyforAntimicrobialChemotherapyWorkingParty.ManagementofdeepCandidainfectioninsurgicalandintensivecareunitpatients.IntensiveCareMed.1994;20:522-528EggimannP,FrancioliP,BilleJ,etal.Fluconazoleprophylaxisinsurgicalpatientsathighriskofintra-abdominalcandidiasis.Inpress.第56页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五57胰腺感染是一组包括厌氧菌在内的混合细菌感染造成，Buggy资料证明，胰腺感染中混合感染达90%。第57页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五58上海瑞金医院SICU统计：急性肝功能衰竭时真菌感染为常见并发症：真菌感染率：32%其中念珠菌：93.8%曲菌：6.2%死亡率:68.8%合并系统性真菌感染时的症状：昏迷进行性加重，发烧，抗菌素治疗无效，出现肾功能衰竭，外周血中WBC升高第58页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五59胃肠道中栖息着念珠菌，任何穿孔都会发生念珠菌性腹膜炎。念珠菌可存在于胃中，特别是胃中较为碱性的情况下。一般情况下,在腹腔中分离到既有细菌又有念珠菌的情况，目前认为：只有当抗细菌疗法无效时才考虑抗真菌治疗。对于胃或十二指肠穿孔的患者不应使用抗真菌治疗第59页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五60具有高危发生念珠菌性腹膜感染的患者：被忽略的穿孔（穿孔后24小时未接受治疗），病情不稳定，需要第二次腹腔手术的患者，再发性胃或十二指肠穿孔之后.免疫功能受抑制或有医院获得性穿孔的患者，患有肝硬化、胰腺炎患者有腹膜念珠菌病的患者建议使用氟康唑治疗。

vvJohnH.Rexetal.PracticeGuidelinesforthetreatmentofCandidiasis.CID2000;30(April)P662-674第60页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五61高危患者在腹腔培养中分离到念珠菌，即使同时还培养出细菌，也需要给与抗真菌治疗。从腹腔引流物中得到阳性结果，不如直接从腹腔穿刺取得标本的阳性结果更有意义。在怀疑有念珠菌腹膜炎时，所有的假体材料如引流管等，都应尽可能的去除。第61页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五62九、真菌寄殖现认为：在所有高危因素中真菌寄殖是一个非常重要的依据。在同一部位2次或2次以上发现同一真菌，其发生真菌血症的危险性大约是30%-50%这种危险性的增长随着真菌寄殖部位的增多或真菌生长密度增加而增加。JosephS.Selectionofpatientsforempiricalantifungaltherapy.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP25第62页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五63通过研究已证明：95%的粒细胞减少的病人，84%的非粒细胞减少的病人中所发生真菌感染都与他们先前所寄殖的真菌是一致的。在没有真菌寄殖的病人中,则很少发生真菌感染。JosephS.Selectionofpatientsforempiricalantifungaltherapy.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP25第63页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五64真菌的寄殖、APACHEII评分、胃肠功能、肝功能障碍，TPN，使用广谱抗生素都是导致深部真菌感染发生的重要危险因素。年龄，在ICU住院天数，留置导尿管，其他留置导管，手术，高血糖，及止酸剂相对程度较低。汤耀卿.外科危重病深部真菌感染的危害性及诊治对策.

全国第五届暨全军第四届危重病医学学术会议,论文汇编.2001.6.2-5.沈阳.P32.第64页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五65

各部位常见的真菌

肺：念珠菌、曲菌、隐球菌、毛霉菌、组织胞浆菌、球孢子菌、放线菌、奴卡氏菌。中枢：念珠菌、隐球菌、曲菌、球孢子菌、奴卡氏菌。消化：念珠菌、放线菌。泌尿生殖：念珠菌、芽生菌。心血管：念珠菌、曲菌、毛霉菌、放线菌。眼、耳、鼻：念珠菌、曲菌、毛霉菌、镰刀菌。血管内导管：金葡、表葡、真菌（占14%）导尿管：真菌占22.4%第65页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五66院内常见真菌感染的特点

念珠菌：占真菌感染的80%，

白色念珠菌（46%）

光滑念珠菌（19%）(顽固性真菌)

热带念珠菌（13%）（部分耐氟康唑）近平滑念珠菌（11%）（部分耐氟康唑）其它：（11%）克柔念珠菌（耐氟康唑）

葡萄芽念珠菌（耐AmB）

第66页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五67念珠菌感染的特点早期——侵犯粘膜局部（口炎、咽炎、食道炎）严重——侵袭性感染，菌血症播散，侵犯内眼,视力下降第67页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五68

院内常见真菌感染的特点隐球菌：引发脑膜炎、脑膜脑炎多见于AIDS患者。曲霉菌：一般初期多感染在肺—

以后播散至全身.毛霉菌：侵犯血管造成损害—组织坏死倾向。第68页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五69日本九州大学医院血培养

(1999年)

阳性血培养病例10%为真菌多为念珠菌，新型隐球菌和曲霉菌

在念珠菌血症中白色念珠菌

36%

近平滑念珠菌60%热带念珠菌4%第69页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五70日本福大医院127例真菌血症

白色念珠菌

38%

近平滑念珠菌

29%

光滑念珠菌9%热带念珠菌9%其他念珠菌15%毛霉菌3%提出：真菌血症常引起眼内炎——视力障碍——定期眼底检查。第70页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五71上海瑞金医院SICU统计：

真菌感染率：26.7%

其中白色念珠菌：＞80%

真菌血症：40%第71页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五72西京医院81例老年患者呼吸道分泌物

菌株：病例%

白色念珠菌5365.34

热带念珠菌

911.11

克柔念珠菌

8

9.88葡萄芽念珠菌33.73隐球菌33.73其他56.17第72页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五73我院99-00年培养标本统计结果19992000总数79007427

真菌4.45%6.40%白念66.47%67.58%热带7.95%18.95%平滑5.39%4.00%其他20.17%9.47%第73页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五742000年SICU真菌占全院真菌比例占全院真菌比例:7.9%白念3.3%

热带22.22%

平滑5.5%

其他11.63%第74页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五75近年深部真菌变迁的特点念珠菌血症—

白色念珠菌为主，有下降趋势

其他非白念：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和热带念珠菌，克柔念珠菌占总病例41%。耐氟康唑、二性霉素B的耐药菌株产生并增加。第75页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五76真菌感染的诊断定殖（colonization）和侵入性感染（invasiveinfectio定殖：真菌寄生于人体浅表部位（粘膜、皮肤）。如：鹅口疮、食道炎、阴道炎、甲沟炎、龟头炎、尿布疹、慢性粘膜、皮肤的真菌感染.侵袭性感染：在血及无菌部位培养阳性或在体液中发现菌丝。如：导管及管尖培养阳性、脑脊液、无菌部位空腔穿刺液、眼、心内膜、骨、关节、皮肤、肝脾组织中、痰液及尿液中有菌丝或培养阳性。第76页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五77

真菌感染的诊断念珠菌血症：至少从一个血培养标本中分离 出念珠菌属中的任何致病菌种。念珠 菌血液传播的标志，患者可能有/没 有出现播散性感染。播散性念珠菌病：在多个非邻近器官均发生念珠菌感染，意味着病原菌通过血液扩散。在多种组织和器官上有微小脓肿形成。

即使在具有免疫功能的宿主，播散性念珠菌病也是一种难以治疗的严重感染。第77页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五78

诊断真菌感染的临床诊断难度大，临床表现不明显，没有特异性发热——80%白细胞升高——50%一般不立即出现危重病情或感染性休克诊断依靠血培养阳性血培养阴性——也可能发生真菌感染第78页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五79诊断放射科：CT扫描肝、胆、肺等的表现。临床检验：血常规、尿常规、各种体液的常规检查。实验室检查：

1．抗体的检测：测抗甘露聚糖抗体(不敏感、不特异)。近年提出测定血清中半乳甘露聚糖值可能有助于毛霉菌的诊断。（99年旧金山国际会议）

2．抗原测定：对大多数不敏感、不特异（隐球菌除外）。

3．PCR技术：目前正在观察。

4．放射法测定：非特异性，对慢性播散性念珠菌（肝、脾）有益。

5．改进的血培养：可提高阳性率25-60%——70-90%。

6．活体组织检查：利用荧光显微镜可特异性的显示真菌。第79页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五80

临床检测

直接镜检：最简单也是最有用的方法

标本经处理后，在显微镜下直接检查。

1．为临床快速提供有关诊断与治疗的信息。

阳性——有真菌存在，

可确定属——隐球菌、念珠菌、曲霉菌、毛霉菌。

2.帮助确定真菌的临床意义。反复镜检为大量类似形态真菌——排除污染菌；有假菌丝侵入组织——证实确为念珠菌感染。

3.指导实验室正确采用分离培养方法。发现特殊真菌，普通方法（-）——采用特殊的培养方法及培养基。第80页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五81直接镜检结果在诊断中的价值

——慎重对待

无菌部位检出真菌——重复检查、临床症状确诊。真菌80%以上——酵母菌，念珠菌属占绝大多数；念珠菌——呼吸道，口腔，肠道，阴道常居菌群。临床意义——接合临床症状分析确定。

第81页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五82尿，便，痰涂片中找到真菌

的临床意义菌丝（-）:

1）不产菌丝的真菌感染。2）真菌处于静息状态，患者为带菌者。

治疗：根据临床症状、病人情况、是否存在高危因素、存在多少酌情给与经验性治疗。菌丝（+）:

1）酵母类真菌（多为白念）繁殖过程中形成芽孢连接——假菌丝。2）霉菌营养或繁殖菌丝，为真菌丝（如毛霉菌，曲霉菌感染）

治疗：说明致病真菌处于活动期，繁殖期，可以诊断为真菌感染。应开始抗真菌治疗。

第82页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五83诊断

未进行过泌尿系统操作,没有留置过尿管的病人,出现明显的念珠菌尿,强烈提示有血源性的肾感染。念珠菌尿患者在进行泌尿生殖道操作之前，也应进行治疗，因为念珠菌血症可能与泌尿道的来源有关，并常发生在泌尿生殖道操作之后.第83页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五84诊断在无菌条件下获取的体液，如脑脊液等检测出念珠菌，应考虑到有侵入性感染，可以作为临床上开始治疗真菌的充分依据。第84页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五85尸检发现50%播散性念珠菌病生前血培养阴性，—生前诊断5.9%。

30%生前未接受抗真菌治疗。

深部真菌病的诊断困难，极易误诊。早期治疗则预后改善诊断第85页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五86深部真菌的诊断确诊：1）经活体组织检查或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据。2）除尿液或痰液外，在2个单独，正常无菌的封闭体腔内或器官中发现有感染的微生物学证据。第86页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五87可疑感染1）静脉穿刺血培养阳性。2）在任何单一封闭，正常无军体腔内或器官中真菌培养阳性（如：因感染而开腹探查时，术中的腹腔液体。腹腔脓肿经皮穿刺引流液。腹腔穿刺引流液，胆汁导管引流液培养阳性）。3）血管内导管尖培养真菌菌落〉15个。4）按CDC定义，深部外科感染坏死部位真菌培养阳性。5）更换尿管前后两次尿培养阳性，或直接插管尿培养阳性。第87页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五88可能感染出现器官功能障碍，并发现有真菌定殖的证据（例如：在痰液、尿液、胆汁等培养时）医师需要根据患者临床表现对可能发生的真菌感染进行抗真菌治疗。RobertK.CraigW.etal..Double-blindplacebo-controlledtrialoffluconazoletopreventcandidalinfectionsincriticallyillsurgicalpatients.ANNALSOFSURGERYVol233No.4.April2001.P:542-547.第88页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五89诊断播散性念珠菌病的诊断、治疗困难：

—高危病人的识别（8种病人）

—早期经验性治疗第89页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五90治疗第90页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五91

药物治疗常用的抗真菌药物：多烯类：（两性霉素B）、

氟胞嘧啶：（5氟胞嘧啶）、吡咯类：咪唑组：咪康唑、酮康唑。

三唑组：氟康唑、伊曲康唑。第91页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五92两性霉素B（amphotericinB,AmB）：大环内酯多烯类，与真菌细胞膜麦角固醇结合，膜渗透性改变——真菌死亡。

对人体胆固醇也产生毒性作用。

抗菌谱广，几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用。

适用于各种深部真菌感染。

葡萄牙念珠菌无效，皮肤癣菌所至的浅部真菌病无效。

第92页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五93两性霉素B（amphotericinB,AmB）：肝中浓度最高，其次是脾、肾和肺。不能穿透血脑屏障，可在脑室引流后做脑室内注射，脑脊液反复稀释后缓慢注入(浓度<0.3mg/ml)。鞘内注射有一定危险.成人首次0.025-0.1mg/kg

后加大至0.5mg-1mg/kg/day,2-3天1次，

总剂量1.5g-3.0g。

透析不能清除此药。第93页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五94不良反应：即刻反应有寒战、恶心、呕吐等，肾功能损害占1/3，定期检测肾功能，根据血肌酐水平调整药物剂量。肝功能损害1/4，低钾40%。此外尚有血栓性静脉炎、心肌损害、心律失常和贫血等，两性霉素B（amphotericinB,AmB）第94页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五95两性霉素B（amphotericinB,AmB）尽量选远端静脉给药，小剂量开始，同时用退热药，抗组织胺药获输液中加小剂量地塞米松减轻不良反应，注意补钾、输液滴速缓慢可减少或防止副反应的发生。定期查血尿常规和电解质。血压下降应终止用药。第95页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五96瑞士U.ERIKSSON一组随机、前瞻性的应用二性霉素B分别在4h，24h输入对照研究。结果：副作用（寒战、发热、恶心、肌酐清除率）24h组明显好于4h组。

效果相同。

作者指出：24小时连续注入的给药方法毒性可与脂酯型二性霉素B一样。

1999年旧金山国际会议第96页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五97脂酯型两性霉素B

（liposomalamphotericinB）

80年代开发，改变毒性，不提高药效，延长使用时间，可增加剂量，提高疗效。二性霉素B脂质体（AMB）即将进入中国市场。二性霉素B胶状分散体（ABCD）即将在美国上市。二性霉素B脂质体复合物（ABLD）即将在美国上市。其价格是普通制剂的10-14倍美国诺克斯维的L.BADDOUR、意大利和西班牙的学者指出：—用于肾功能不好或用二性霉素B疗效不佳的患者。—用于一般的外科危重病人，脏器移植的病人。

—1999年旧金山会议第97页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五98脂酯型两性霉素B

（liposomalamphotericinB）：常规剂量：

4.55mg/kg/day。13天左右，甚至可达6周。

总计量：3000-7400mg。应用治疗肺毛霉菌和真菌感染。伯明翰阿拉巴马大学T.J.WALSH报告：15mg/kg/day治疗真菌感染，可以被接受。

—1999年旧金山会议第98页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五99

氟胞嘧啶：

（flucytosine，fluorocytosine，5-FC）

人工合成抗真菌药—酵母菌感染。口服、静脉。

易产生耐药性，联合其他抗真菌药物。

可穿透血脑屏障，腹膜，关节，支气管等。从肾排泄，血透析可以排除此药2/3—3/4。

多与两性霉素B联合——治疗系统性念珠菌感染，隐球菌性脑膜炎第99页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五100

氟康唑（fluconazole,大扶康）

1978（辉瑞公司）

作用机制：

抑制真菌细胞主要成分——麦角固醇的合成，抑制真菌过氧化酶，——真菌细胞内的过氧化物堆积，

抗菌谱广：酵母菌病、双相真菌、对白念珠菌和新生隐球菌最好。

对克柔念珠菌和光滑念珠菌效果差，对曲菌无效。

毒性低：对肝脏的毒性不大，可穿透血脑屏障，可透入眼球。

半衰期长——30小时左右，每日用药一次。80%尿中排出。

口服、静脉用药，效价一样。第100页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五101

氟康唑（fluconazole,大扶康）：

1978（辉瑞公司）剂量：

系统性念珠菌病：400mg/day严重者：800mg/day

隐球菌性脑膜炎：开始800mg/day，后400mg/day。＞8周。

器官移植，粒细胞减少的血液—预防使用，50-150mg/day。

严重感染者：与两性霉素B、5-FC联合应用。

治疗剂量：小于400mg/day效果不好。

第101页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五102氟康唑（fluconazole,大扶康）

使用剂量国家间和单位间使用剂量是有差别的欧洲：每天400mg，连续是10-14天，日本200mg/day，

血液动力学不稳定的患者400mg/day。美国使用剂量是400mg/day，第102页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五103氟康唑（fluconazole,大扶康）

使用剂量大剂量氟康唑：＞800mg/day1997年5月国际上报告已超过900例。最大剂量为：2400mg/day，1200—1600mg/day，使用6个月以上，800mg/day，使用14个月以上。

EurJClinMicrobiolInfectDis1999，18：165-174。第103页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五104氟康唑（fluconazole,大扶康）

使用剂量Voss报告一例：总剂量为1997克，使用时间长达86个月（平均600-800mg/day

7.17年）

EurJClinMicrobiolInfectDis1999，18：165-174。第104页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五105氟康唑（fluconazole,大扶康）

使用剂量大剂量氟康唑可诱发中枢神经系统症状：

精神紊乱，昏睡和恶梦惊醒。美国FDA所推荐使用剂量：400mg/day，辉瑞公司建议剂量不高于：

400mg/day。

EurJClinMicrobiolInfectDis1999，18：165-174。第105页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五106

氟康唑（fluconazole,大扶康）

1978（辉瑞公司）不良反应：

1)偶有肝酶轻度上升，恶心、呕吐、腹泻、头痛、皮疹。个别病例中大扶康可能引起严重的肝损伤，甚至是致命的。目前尚无明确的证据证明这和大肤康的每日使用剂量，应用时间，性别，年龄有关，肝损伤一般情况下在停用药物后可以恢复。

第106页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五107氟康唑（fluconazole,大扶康）大肤康应用期间要监测肝功能，临床上考虑肝功能改变，伴有的临床症状和体征与大肤康使用有关，就应停用。有严重心、肝、肾功能不全者慎用此药。

EurJClinMicrobiolInfectDis1999，18：165-174第107页，共132页，2022年，5月20日，13点37分，星期五108氟康唑（fluconazole,大扶康）2)长期用药或有肾功能不全者用药。

肌酐清除率＞40ml/min正常用量。

肌酐清除率：21-40ml/min48小时一次或每日剂量减半。

肌酐清除率：10-20ml/min3日给药一次或每日给药1/3量。

血透析或腹膜透析可清