2022肺癌脑转移治疗策略

2022肺癌脑转移治疗策略（全文）20-65%的肺癌患者在病程中发生脑转移。来自美国国立癌症研究所的数据显示,NSCLC患者肺腺癌、鳞癌及大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%、12%。SCLC患者约10%首诊伴脑转移,病程中40-50%的SCLC患者发生脑转移。肺癌脑转移患者预后极差,自然平均生存时间仅1-2个月。外科手术、放疗、内科系统治疗的发展,成功改善了脑转移患者的预后。脑转移包括脑实质转移与脑膜转移。脑膜转移较少见,但预后更差。1临床表现脑实质转移脑膜转移2治疗原则肺癌脑转移的治疗,应在全身治疗的基础上,进行脑转移的针对性治疗,包括外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、内科治疗等。其治疗目的为改善患者症状、提升生活质量,最大程度延长患者的生存时间。NSCLC患者脑转移的治疗无症状的NSCLC脑转移无症状患者,可先行全身治疗:)EGFR突变阳性患者,优先推荐第3代和第1代EGFR-TKIs靶向治疗,如奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼等。)ALK融合突变阳性患者,优先推荐第2代ALK-TKIs治疗,如阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。第1代ALK-TK!如克嘤替尼也为可选方案。)ROS!融合突变阳性患者,推荐克嗖替尼治疗。)EGFR/ALK/ROS1突变阴性,或驱动基因状态未知的伴脑转移患者,可参考《IV期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)》及CSC〇、NCCN等相关指南。2.1.2有症状NSCLC脑转移有症状脑转移而卢页外病灶稳定的NSCLC患者,应积极局部治疗:脑转移瘤数目＜3个,可考虑:手术切除;SRT;SRT联合WBRTO脑转移瘤数目＞3个,可行WBRT或SRTO2.2SCLC患者脑转移的治疗初治无症状的SCLC脑转移患者,可先行全身化疗后,再行WBRTO有症状的SCLC脑转移患者,应积极行WBRT0预期生存时间＞4个月的患者,可采用序贯SRT或同步加量的调强放疗,对脑转移灶进行更高剂量的治疗。既往接受过全脑预防性照射（PQ）等WBRT的复发患者,再行WBRT时应谨慎评估,或对复发病灶采用SRT放疗。3外科手术治疗外科手术较内科治疗、放疗的优点在于:全部切除脑转移瘤可迅速缓解卢页内高压症状,消除转移灶对周围脑组织的刺激。获得肿瘤组织,明确病理诊断。外科手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。外科手术适应症）活检术:明确病理诊断,指导后续治疗。①肺原发灶隐匿或原发灶明确但取材困难②肺原发灶病理明确,但脑部病灶不典型或难于诊断;③明确是肿瘤坏死或复发,评估前期放疗或内科治疗的疗效。2）手术切除:脑转移瘤患者是否适合手术切除,需综合考虑肿瘤数目、大小、部位等。脑转移患者均为晚期,手术应谨慎。①脑内单发、部位适合、易于切除,且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者,适合外科手术切除。②虽为单发,但对放化疗敏感的病理类型,如SCLC,可不首选手术。但当转移瘤和/或水肿体积大、卢页内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者,应急诊手术,为下ー步治疗争取机会。③多发脑转移瘤外科手术治疗目的尚存争议。一般认为,肿瘤数目＜3个、手术能完全切除,则能获得满意疗效。＞3个脑转移病灶的,应首选WBRT/SRT,但肿瘤卒中/梗阻性脑积水等危及生命时应急诊手术。④肿瘤大小:转移肿瘤最大径＞3cm的,一般不适合放射治疗,宜选择手术。肿瘤最大径＜5mm,尤其位于深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或内科治疗。肿瘤最大径1-3cm,则综合评估。⑤对于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤,原则上不首选外科手术。4放射治疗WBRTWBRT是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一,其对颅内亚临床病灶有一定控制作用,但受正常脑组织剂量限制,难以根治卢页内病变。约レ3脑转移患者WBRT后卢页内病变未得到控制,WBRT仅可延迟0.5-1年颅内新发病灶的出现,甚至部分患者WBRT治疗中出现卢页内新发转移灶。对于NSCLC,鉴于治疗手段的丰富、脑转移进展的延迟,对于就医条件许可、随诊方便的NSCLC脑转移患者,应尽可能推迟WBRT,留作挽救性治疗手段。WBRT适应症WBRT的适应症包括:）NSCLC脑转移患者立体定向放疗（SRS）失败后的挽救治疗。）>3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始治疗,联合SRS局部加量。）NSCLC脑转移患者卢页内病灶切除术后的辅助治疗。4）广泛脑膜转移的肺癌患者应综合使用WBRT与椎管内化疗,对有脊膜转移的患者可行全脑全脊髓放疗。）广泛期SCLC伴脑转移的患者,无论有无症状,无论病灶数目,均可行WBRT。SCLC患者发生脑转移时,WBRT通常为首选治疗手段。）SCLC患者既往接受过PCI治疗,之后出现脑转移的,可慎重权衡后,再次选择WBRT。WBRT的剂量总体认为,大部分肺癌脑转移患者WBRT照射剂量和分割剂量为30Gy（分10次完成）和40Gy（分20次完成）。对预后差的脑转移患者,如多发、老年患者,可考虑予20Gy（分5次完成）的短疗程WBRT分割方案。全脑全脊髓放疗的剂量和分割方式为:全脑40Gy（2Gy/次,分20次完成）、全脊髓36Gy（1.8Gy/次,分20次完成）。WBRT的不良反应WBRT可致神经认知功能损伤,主要表现为短期和长期记忆カ下降,可能与海马结构损伤相关。将海马区最大照射剂量限制在9-16Gy,可降低认知功能下降的发生率。SRT脑转移SRT包括SRS、分次立体定向放射治疗（FSRT）、大分割立体定向放射治疗（HSRT）。SRT/FSRT适应症1）单发直径4-5cm以下的转移瘤（SCLC除外）的初程治疗。2）<4个转移灶的初程治疗。）WBRT失败后的挽救治疗。）卢页内转移灶切除术后的辅助治疗。）既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间超6个月,且影像学认为肿瘤复发而非坏死,可考虑再次SRSO）局限的脑膜转移灶,可在WBRT基础上局部加量。422SRT注意事项及推荐意见SRT在多发脑转移瘤的治疗中锋芒初露,但接受SRT治疗的患者卢页内远处失败率高于WBRT,因而对于多发脑转移患者,初程SRT后需密切随访复查（每2-3月1查）,并对卢页内转移风险进行分层。颅内转移高危因素包括:>4个转移灶、颅外疾病未控制、转移灶体积>6cm3、原发灶诊断和脑转移诊断时间<60个月等。推荐高危患者行SRT联合WBRT,反之则行单纯SRTO大体积病灶（＞3cm）,单次SRS难以达到良好的局部控制,且治疗毒性明显提高,建议采用FSRTOFSRT单次剂量建议3.5-4Gy,总剂量52.5-60Gy。对于体积巨大的病灶,可采用分段放疗,给予40-50Gy后,休息1-2个月,待肿瘤缩小,再行补量。术后行术区局部调强适形放疗（术区较大者）或FSRT治疗很有必要,尤其对于一般情况良好、户页外疾病控制可、预后较好的患者。4.3同步加量放疗对不适合SRS,但预期生存时间较长的患者,可采用WBRT联合转移灶同步加量的调强放疗技术（IMRT）。放疗1个月内的增强MRI发现脑转移灶距海马＞2cm,可使用保护海马的同步加量技术,保护记忆和认知功能。5内科治疔NSCLC脑转移患者的化疗传统观点认为,化疗药物难以穿透血脑屏障对颅内转移灶产生抗癌活性。但化疗仍是NSCLC脑转移患者重要治疗手段之一。培美曲塞+的类对NSCLC脑转移患者卢页内病灶有控制作用,可带来生存获益。替莫嘤胺的活性烷化剂前体,可透过血脑屏障。对既往接受WBRT或全身化疗的脑转移患者,可应用替莫嗖胺改善生存。替莫嗖胺士其他化疗药物,与WBRT序贯或同步使用,尤其在同步使用时,可提高颅内病灶DCROSCLC脑转移患者的内科治疗建议对广泛期SCLC伴无症状脑转移患者,ー线优先全身化疗,化疗结束后或脑转移进展时考虑WBRT。含伯化疗仍是广泛期小细胞肺癌的治疗基石。放疗是治疗SCLC脑转移的可靠手段。近年来,虽有新药、新的治疗方案带来生存裨益，但SCLC脑转移患者的内科治疗并未取得突破性逬展。ー线治疗中,IMpowe门33、Caspian研究证实Atezolizumab或durvalumab联合EP化疗，可将2年OS率拉升至22%。2个研究均纳入了少量伴脑转移患者。IMpower133亚组分析显示，Atezolizumab的加入并不能带来额外的获益。Caspian则显示,伴脑转移患者,化疗联合durvalumab较单纯化疗,有望带来额外生存获益(hazardratio:0.79)0二线治疗中,Lurbinectedin单药二线治疗SCLC(NCT02454972),ORR达35.2%。其因此获FDA、EMA批准用于复发SCLC的治疗。但该n期研究排除CNS累及的患者。PASSION研究中,免疫(卡瑞利珠单抗)+阿帕替尼治疗复发SCLC,在敏感、耐药人群中〇RR分别为37.5%、32.3%，但该研究人组排除活动性脑转移患者。因而Lurbinectedin,卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的白页内抗癌活性无法合理评价。此外,阿帕替尼后线治疗广泛期SCLC(脑转移亚组〇RR为20%。安罗替尼治疗SCLC脑转移灶也有一定疗效。分子靶向治疗靶向治疗是NSCLC脑转移患者重要治疗手段。EGFR-TKIs1-3代EGFR-TKIs不同EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移患者,卢页内缓解率存在差异。第1代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。厄洛替尼血脑屏障渗透率及脑脊液浓度明显高于吉非替尼,但在临床研究中,两者的卢页内〇RR无明显差异。第2代EGFR-TKIs包括阿法替尼、达克替尼。阿法替尼一线颅内ORR达72.9%,二线为35%。但在LUX-LUNG7研究中,阿法替尼对比吉非替尼,在治疗EGFR突变NSCLC基线伴脑转移患者时,OS无显著差异。第3代EGFR-TKIs包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。奥希替尼较吉非替尼、阿法替尼,其在脑组织中可达更高的药物浓度。FLAURA研究中,基线伴脑转移的NSCLC患者,接受奥希替尼一线治疗取得的mPFS较吉非替尼明显更长（19.1VS10.9月）。AURA3研究则证实,奥希替尼治疗EGFRT790M突变阳性NSCLC患者,其〇RR、mPFS较化疗明显更优。对脑膜转移的患者,奥希替尼二线治疗的〇RR可达62%。EGFR-TKIs的联合治疗1）联合放疗EGFR-TKIs联合放疗被认为较单药TKI治疗更优,但仍待更进一步的证实。T弋EGFR-TKIs颅内活性有限,联合放疗可能改善OS。3代TKI的卢页内活性得到明显提升,此时同期放疗是否仍有意义?ThomasNJ,etal的研究中,接受EGFR-TKI单药（奥希替尼）治疗的患者，较EGFR-TKI+放疗,在疗效数据上并无差异（至逬展时间:8.5VS6.9月;至卢页内进展时间:14.8VS20.5月）。在ー线治疗人群中，亦无差异。由此研究人员认为,部分患者接受奥希替尼治疗时可考虑推迟局部放疗。2）联合抗血管生成靶向药物EGFR-TKIs+抗血管生成药物具备改善生存的潜カ，如NEJ-026.CTONG-1509研究等。该联合方案治疗Exon21L858R突变也展现岀不俗实カ。Tzu-HsuanChiu,etal的真实世界研究中，EGFR突变、伴脑转移NSCLC患者接受1代EGFR-TKI+BEV联合治疗,较TKI单药虽未延长PFS,但OS显著提升（61.3VS34.2个月）,并降低死亡风险。FLAURA研究证实了3代TKI奥希替尼的巨大优势,但奥希替尼+抗血管生成靶向药物并不能做到「强强联合」,WJOG-8715L、BOOSTER研究的失利让该联合用药思路变得扑朔迷离。ALK-TKIsALK-TKIs包括克嗖替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。相较化疗,ALK-TKIs对倾内病灶的控制率更佳。阿来替尼对比克嘤替尼的印期研究中,阿来替尼治疗脑转移的数据更优(ORR：81%VS50%)。克嘤替尼耐药后,后线使用阿来替尼,其颅内ORR达64%O塞瑞替尼治疗脑转移NSCLC的卢页内ORR在30-70%。无论既往是否经克嗖替尼治疗,塞瑞替尼均显示较好的卢页内疗效。克嘿替尼治疗后进展,后线采用恩莎替尼治疗,其颅内ORR达70%。布加替尼一线治疗基线伴脑转移ALK融合阳性NSCLC,颅内ORR较克嗖替尼明显更优(78%VS29%)。洛拉替尼一线治疗基线伴脑转移ALK融合阳性NSCLC,卢页内ORR较克嗖替尼明显更佳(82%VS23%),颅内CR率高达71%!R0S1-TKIs克嗖替尼是目前国内唯一批准的ROS1-TKI,可作为ROS1阳性NSCLC伴脑转移患者的治疗选择。2019年PROFILE1001研究生存数据的更新,再次展现了克嘤替尼的非凡实カ,51.4个月的〇S继续夯实其作为经典一线用药的循证数据。伴脑转移ROS1重排阳性aNSCLC的ー线TKI选择克喋替尼光环之外的短板在于,其对颅内病灶的控制有限,临床数据欠缺。回顾性研究发现,CD74-ROS1重排患者更易发生脑转移。基线脑转移ROS1阳性aNSCLC的ー线TKI选择,额外需具备较好的卢页内活性。克嘎替尼、塞瑞替尼控制CNS病灶的疗效有限。洛拉替尼在n期研究中,ー线/二线给药,均取得不俗的卢页内〇RR,使得洛拉替尼成为脑转移ROS1阳性aNSCLC靶向治疗的ー个重要选择。Entrectinib在临床研究中,ー线治疗TKI-naive患者QRR达77%,颅内〇RR为55%。鉴于其整体疗效出色,且对颅内病灶控制率高,Entrectinib获FDA批准用于R0S1重排阳性aNSCLC患者的ー线治疗,推荐用于伴CNS转移的患者。F后浪」Repotrectinib在TRIDENT-1研究中表现惊艳,其对TKI-naive患者的颅内〇RR达100%,对TKI治疗后耐药患者的颅内〇RR为50%,研究正在进行中。53.3.2脑转移ROS!阳性aNSCLC的二线TKI选择约30%的患者在ー线克嘤替尼治疗期间发生CNS转移,文献报道约47%患者在克嘤替尼治疗期间以CNS进展为首发或单独的进展病灶。NCCN指南推荐恩曲替尼二线用于克班替尼治疗后、出现中枢神经系统进展的患者。洛拉替尼在!!期研究中,对TKI-naive及克嘤替尼治疗后耐药患者均取得不错的白页内〇RR,结合整体〇RR及其他疗效数据,使得洛拉替尼成为克嘤替尼耐药ROS1阳性aNSCLC二线合理选择。［后浪JRepotrectinib是新一代ALK、ROS1,NTRK融合抑制剂,其在TRIDENT-1研究中,对TK!治疗后耐药患者的白页内〇RR为50%,颇具潜カ。抗血管生成靶向药物对症治疗脑转移、脑水肿时常用到糖皮质激素。长期、大剂量运用激素的不良反应不容忽视,此外在免疫治疗时代,使用免疫检查点抑制剂的同时运用激素,可能削弱免疫疗效。基础及临床研究发现,贝伐珠单抗既可针对肿瘤生长机制发挥抗癌作用,也可同时缓解脑水肿。BRAIN研究中,联合使用贝伐珠单抗在未削弱安全性的情况下,带来额外的治疗优势。贝伐珠单抗可抑制脑转移瘤的进展及癌细胞增殖,但并无一致的确切证据,证实其可降低恶性肿瘤脑转移的风险。有意思的是,临床研究发现,贝伐珠单抗可有效改善脑水肿,安罗替尼也有类似效果。面对伴脑转移、脑水肿的肿瘤患者,在激素、甘露醇以外,单药或联用抗血管生成靶向药物是合理的选择。免疫治疗抗PD-1/PD-L1单抗治疗肺癌脑转移具有一定疗效