药物激素课件

第十一章

激素

Hormones经典的“激素”内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血液带到体内特别部位—靶器官发挥作用。许多神经递质肾上腺素前列腺素细胞因子天然激素天然激素是人体内源性的活性物质，其分泌过程由神经—内分泌双重调节激素作用于激素受体,此激素受体也是药物的作用靶点激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病主要介绍激素：前列腺素肽类激素甾体激素天然激素及合成类似物§1前列腺素

Prostaglandins简称PG结构特征：一个五元脂环，有二个侧链（上侧链7个碳原子、下侧链8个碳原子）的20个碳原子的酸。命名五元脂环上取代基（主要是羟基及氧）的不同将PG分为A、B、C、D、E、F等类型，用PGA、PGB……来表示。侧链双键双键数标在右下角简介上世纪30年代中期，发现人精液中含有一种可引起平滑肌及血管收缩的体液成份证明此物质为脂溶性化合物1957年分出两种PG的纯品，确定了化学结构研究花生四烯酸生物合成及PG的衍生物代谢时发现可解释非甾体抗炎药的作用机制，同时发现Aspirine作为预防血栓的新用途。PG与导致炎症有关血栓素A2是促使血小板凝聚形成血栓的原因生物合成前列地尔扩张血管，抑制血小板血栓素的合成用于治疗心绞痛、心肌梗死、脑梗死地诺前列酮收缩子宫平滑肌，用于妊娠早期流产卡前列素收缩子宫，适用于抗早孕、扩宫颈及中期引产米索前列醇MisoprostolPGE1衍生物抑制胃酸分泌，保护胃粘膜用于消化道溃疡和妊娠早期流产甲酯15-OH→16-OH16-甲基11体内代谢肽类激素由氨基酸通过肽键联接而成最小的肽类激素可由三个氨基酸组成。如促甲状腺激素释放激素（TRH），多数肽类激素可由10个，几十个或乃至上百及几百个氨基酸组成。肽类激素的主要分泌器官是下丘脑及脑垂体，在其他一些器官中如胃肠道、脑组织、肺及心脏中发现一些内源性肽类激素肽类激素：按分子量大小分为多肽类激素蛋白质激素人为的把分子量高于5000的称为蛋白质激素介绍两个肽类激素胰岛素降钙素1.胰岛素Insulin由16种51个氨基酸，A、B两个肽链组成在体内起调节糖代谢作用，是治疗糖尿病的有效药物2.降钙素:由14种32个氨基酸组成降低血钙，用于骨质疏松症甾体激素四环脂烃化合物，具有环戊烷多氢菲母核分类甾体激素的简介是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。发现1932年从腺体中获得雌酮、雌二醇1935年获得睾酮1939年获得皮质酮等纯品，之后阐明了其化学结构从此开创了甾体化学和甾体药物的新领域发展用薯芋皂甙为原料进行半合成生产甾体药物生产规模扩大，成本降低发现肾上腺皮质激素治疗风湿性关节炎及其在免疫调节上的重要价值甾体口服避孕药的研究成功人类生育控制到达了新的水平18-甲基炔诺酮用全合成方法制得摆脱了完全依靠天然来源的状况，迎来了新的发展结构特征10位甲基称为19（角）甲基13位甲基称为18（角）甲基构型分布天然甾体激素是反-反-反构型的化合物本节内容一、甾体雌激素二、非甾体雌激素及选择性的雌激素受体调节剂三、雄性激素和蛋白同化激素四、孕激素五、甾体避孕药六、孕激素拮抗剂七、肾上腺皮质激素一、甾体雌激素天然雌激素:A环芳香类甾体化合物雌二醇雌酚酮雌三醇生理作用由卵巢分泌其作用为促进女性性器官的发育成熟和维持第二性征发现过程20世纪的30年代先后从孕妇的尿液中分离得到雌酚酮和雌三醇从卵巢分离得到了雌二醇活性活性：雌二醇>雌酚酮>雌三醇(1:0.3:0.1)在酶的作用下三者是可互相转化雌二醇脱氢酶雌二醇脱氢酶16-α羟化酶16-α羟化酶雌二醇雌酚酮雌三醇贮存形式3－位硫酸酯雌二醇生理活性强，但17位羟基易被氧化，雌酚酮比较稳定雌酚酮硫酸单钠盐药用结合雌激素目前使用较多的口服雌激素雌酮硫酸单钠盐、马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份进入体内后释放雌酮及马烯雌酮而起作用立体结构A环为芳香环C-3的酚羟基与C-17的β羟基保持同平面及0.855nm的距离雌激素的作用用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松。作为口服避孕药对预防放射线、对脂质的代谢都有作用。雌二醇Estradiol化学名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β–二醇（17β)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diolA环为苯环无19-角甲基3,17β–二羟基合成理化性质性状：白色或乳白色结晶粉末，有吸湿性，在水中不溶，乙醇，氯仿及二氧六环中溶解，植物油中部分溶解有酚羟基，具有一定的酸性，可溶于碱液中体内代谢口服在肝及胃肠道中降解失活，口服无效透皮吸收或粘膜吸收在体内以形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出体外作用机制雌二醇进入靶细胞与受体结合的模式临床用途用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松结构改造可口服17位引入乙炔基，乙炔雌二醇使仲醇变成了叔醇，增加空间位阻延效3羟基醚化或酯化、17位羟基酯化，体内缓慢水解乙炔雌二醇Ethinylestradiol又名炔雌醇17α-乙炔基-雌甾-1，3，5(10)三烯-3,17β-二醇作用可口服17位α引入乙炔基后，使17位β羟基的硫酸酯化代谢受阻可抵御微生物的降解作用其活性是雌二醇的10~20倍口服避孕药中最常用的雌激素炔雌醚Quinestrol乙炔雌二醇-3-环戊醚可口服或注射用药醚化产物的脂溶性增大，贮存在体内脂肪小球中，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用是一种长效雌激素戊酸雌二醇EstradiolValerate17β-羟基-雌甾烷-1，3，5(10)三烯-17β-戊酸酯溶在植物油中制成长效针剂二、非甾体雌激素及选择性的雌激素受体调节剂非甾体雌激素：二苯乙烯类化合物选择性的雌激素受体调节剂(抗雌激素)：三苯乙烯类化合物非甾体雌激素

己烯雌酚Diethylstilbestrol(E)-4,4’-(1,2二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚反式有效，顺式无效雌激素甾体雌激素非甾体雌激素说明：雌激素的结构专属性不高P437作用特点二苯乙烯类化合物可以口服二个酚羟基，可用于制备各种衍生物己烯雌酚丙酸酯长效油剂己烯雌酚磷酸酯前列腺癌选择性的雌激素受体调节剂指与雌激素受体(EstrogenReceptor)高度结合,有选择性地作用在不同靶组织的ER激动剂或拮抗剂双重作用其组织特异性使它对胆固醇代谢、子宫、乳腺、骨骼等存在不同的作用,从而既发挥雌激素的有益效果,又尽可能降低对生殖系统的刺激

发现1958年，发现了雌激素作用的抑制剂MER-25由此导致对抗雌激素作用的避孕药的广泛深入地研究MER-25因其毒性和低的