过敏反应与自身免疫反应 免疫学fudan课件

Hypersensitivity&Autoimmunity超敏反应

Hypersensitivity在某些抗原刺激下，机体免疫系统过度应答造成生理功能紊乱或组织细胞损伤超敏反应分型

GellandCoombsClassificationⅠ型：速发型超敏反应

Ⅱ型：细胞毒性型超敏反应Ⅲ型：免疫复合物型超敏反应Ⅳ型：迟发型超敏反应

主要特征1、快！2、以生理功能紊乱为主，少见严重组织细胞损伤3、明显个体差异和遗传倾向

发生过程

变应原

(Allergen)指能够选择性诱导机体产生特异性IgE抗体的免疫应答，引起速发型变态反应的抗原物质。通常是存在外界环境中无害的物质变应原的两个重要特征

特应性个体长期，低剂量暴露于变应原

不引起强的固有免疫应答

IgE抗体

引起Ⅰ型超敏反应的主要因素特应性个体IgE水平显著增高Th2依赖性：IL-4在诱导B细胞产生IgE过程中至关重要亲细胞抗体：

IgE受体1、FcRI：高亲和力性受体2、FcRII（CD23）：低亲和力性受体

效应细胞肥大细胞MastCell嗜碱性粒细胞Basophil嗜酸性粒细胞EosinophilCharacteristicMastcellsBasophilsEosinophilsMajorsiteofmaturationConnectivetissueBonemarrowBonemarrowMajorcellsincirculationNoYes(0.5%ofbloodleukocytes)Yes(∼2%ofbloodleukocytes)MaturecellsrecruitedintotissuesfromcirculationNoYesYesMaturecellsresidinginconnectivetissueYesNoYesProliferativeabilityofmaturecellsYesNoNoLifespanWeekstomonthsDaysDaystoweeksMajordevelopmentfactor(cytokine)Stemcellfactor,IL-3IL-3IL-5ExpressionofFcεRIHighlevelsHighlevelsLowlevels(functionunclear)MajorgranulecontentsHistamine,heparinand/orchondroitinsulfate,proteasesHistamine,chondroitinsulfate,proteaseMajorbasicprotein,eosinophilcationicprotein,peroxidases,hydrolases,lysophospholipaseCelltypeMediatorcategoryMediatorFunction/pathologiceffectsMastcells

StoredpreformedincytoplasmicgranulesHistamineIncreasesvascularpermeability;stimulatessmoothmusclecellcontractionEnzymes:neutralproteases(tryptaseand/orchymase),acidhydrolases,cathepsinG,carboxypeptidaseDegrademicrobialstructures;tissuedamage/remodeling

MajorlipidmediatorsproducedonactivationProstaglandinD2Vasodilation,bronchoconstriction,neutrophilchemotaxisLeukotrienesC4,D4,E4Prolongedbronchoconstriction,mucussecretion,increasedvascularpermeabilityPlatelet-activatingfactorChemotaxisandactivationofleukocytes,bronchoconstriction,increasedvascularpermeability

CytokinesproducedonactivationIL-3MastcellproliferationTNF,MIP-1αInflammation/latephasereactionIL-4,IL-13IgEproduction,mucussecretionIL-5Promoteeosinophilproductionandactivation组胺受体：4种，分布于不同组织细胞生物学效应：1、血管扩张和通透性增强2、平滑肌收缩3、外分泌腺细胞分泌增加组成：LTC4、LTD4和LTE4的混合物。生物学效应：1、强支气管平滑肌收缩作用（比组胺强100～1000倍），且效应持久2、血管扩张、通透性增加及促进腺体分泌。白三烯

过敏反应阶段早期反应

(Immediatereaction):

血管和平滑肌反应依赖于IgE

和肥大细胞

晚期反应

(late-phasereaction):

白细胞浸润和炎症主要效应细胞：嗜酸性粒细胞和TH2细胞

药物过敏性休克

过敏性哮喘重者可发生过敏性休克

CANBEDEADLY！

食物过敏皮肤胃肠道呼吸道Peanutallergycanbedeadly

皮肤过敏症

荨麻疹

特应性皮炎AtopicMarchInflammatoryandimmunecellsinvolvedinasthmaLiu,Y.J.Thymicstromallymphopoietin:masterswitchforallergicinflammation.J.Exp.Med.203,269–273(2006).Wang,Y.H.etal.IL-25augmentstype2immuneresponsesbyenhancingtheexpansionandfunctionsofTSLP-DC-activatedTh2memorycells.

J.Exp.Med.204,1837–1847(2007Sokol,C.etal.Amechanismfortheinitiationofallergen-inducedThelpertype2responses.NatureImmunol.9,310–318(2008).Sokol,C.L.etal.Basophilsfunctionasantigen-presentingcellsforanallergen-inducedThelpertype2response.

NatureImmunol.10,713–720(2009).Yoshimoto,T.etal.BasophilscontributetoTH2-IgEresponsesinvivoviaIL-4productionandpresentationofpeptide–MHCclassIIcomplexestoCD4+Tcells.NatureImmunol.10,706–712(2009).Kouzaki,Hetal.Proteasesinduceproductionofthymicstromallymphopoietinbyairwayepithelialcellsthroughprotease-activatedreceptor-2.

J.Immunol.183,1427–1434(2009).SelectedreadingsⅡ型超敏反应细胞毒性(Cytotoxic)或细胞溶解型(Cytolytic)相关的临床疾病输血反应新生儿溶血症自身免疫性溶血性贫血药物过敏性血细胞减少症肺出血-肾炎综合征甲状腺功能亢进

基本特点1、抗体介导，补体参与：IgG或IgM类抗体2、细胞性抗原：靶细胞表面3、效应细胞：巨噬细胞，中性粒细胞和NK细胞4、病理性免疫反应以细胞溶解或组织损伤为主要特征疾病参与的细胞表面抗原输血反应供者A型血红细胞新生儿溶血症新生儿Rh+红细胞自身免疫性溶血性贫血药物或病毒改变的红细胞表面抗原风湿热链球菌胞壁成分与心脏瓣膜、关节组织之间的共同抗原药物过敏性血细胞减少症结合在血细胞表面的药物抗原表位

细胞杀伤机制1、激活补体的经典途径2、促进吞噬细胞的吞噬功能（调理作用）3、ADCC作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity)相关的临床疾病全身性：1)血清病(Serumsickness)2)链球菌感染后肾小球肾炎3)类风湿性关节炎(RheumatoidArthritis,RA)4）系统性红斑狼疮（SLE)局部性：1)Arthus反应

型超敏反应免疫复合物型(immunecomplex)或血管炎型血液循环中的可溶性抗原与相应的抗体（IgG、IgM）形成循环免疫复合物循环免疫复合物在一定条件下沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜沉积免疫复合物激活补体与白细胞炎症性损伤以充血水肿，局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征

基本特点1、补体的作用2、中性粒细胞的作用3、血小板的作用

组织损伤机制Ⅳ型超敏反应相关的临床疾病1、感染性迟发型超敏反应：结核杆菌感染2、接触性迟发型超敏反应：接触性皮炎(ContactDermatitis)3、器官性自身免疫病：多发性硬化迟发性超敏反应(DelayedTypeHypersensitivity,DTH)

T细胞介导的，与抗体和补体无关以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应反应发生慢，通常在接触相同抗原后24~72小时

基本特点抗原：病原生物：胞内寄生菌、病毒、寄生虫化学物质：小分子半抗原物质自身抗原效应细胞：CD4+Th1/Th17细胞CD8+CTL巨噬细胞

参与成分

结核菌素试验典型的实验性迟发型超敏反应，检测个体是否曾经感染过结核杆菌。

接触性皮炎小分子物质与皮肤细胞蛋白结合，如油漆、染料、农药、化妆品、药物等四型超敏反应的比较机体免疫系统对自身细胞或成分所发生的免疫应答持续存在，造成细胞破坏或组织损伤自身免疫性疾病(AutoimmuneDisease)自身免疫耐受状态被打破自身免疫（Autoimmunity）自身免疫性疾病的特点1、患者体内可检测到针对自身抗原的自身抗体和/或自身反

应性T淋巴细胞2、表现为组织损伤或功能障碍3、病情转归与自身免疫反应强度密切相关4、慢性迁延，易反复发作器官特异性自身免疫性疾病多发性硬化（Multiplesclerosis)类风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis）毒性弥漫性甲状腺肿（Grave’sdisease）炎症性肠病（Inflammatoryboweldisease,IBD)胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM)全身性自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus,SLE）一、自身抗体介导的自身免疫性疾病二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病三、自身抗体和自身反应性T淋巴细胞共同介导的自身免疫性疾病

免疫损伤机制及典型疾病一、自身抗体引起的自身免疫性疾病免疫损伤机制

Ⅱ型超敏Ⅲ型反应自免疾病针对的自身抗原损伤机制恶性贫血内因子Ⅱ型超敏反应药物性溶血性贫血半抗原+红细胞血小板减少性紫癜血小板表面抗原中性粒细胞减少症中性粒细胞表面抗原1、细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起的细胞破坏性自身免疫性疾病Ⅱ型超敏反应机制无细胞组织损伤对器官或腺体的正常功能过度刺激或抑制2、细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身抗原损伤机制甲状腺功能亢进(毒性弥漫性甲状腺肿)促甲状腺激素受体Ⅱ型超敏反应重症肌无力乙酰胆碱受体

甲状腺功能亢进(Graves’)

重症肌无力Ⅱ型超敏反应机制自身抗原：基底膜IV型胶原，广泛分布肾脏和肺基底膜

肺出血肾炎综合症

(Goodpasture’ssyndrome)3、细胞外成分自身抗体引起的自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身抗原损伤机制系统性红斑狼疮(SLE)DNA,核蛋白，RBC,血小板Ⅲ型超敏反应类风湿关节炎(RA)结缔组织IgG4、自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病

SLE(系统性红斑狼疮)核抗原物质释放针对有核细胞多种自身抗原产生的IgG抗体免疫复合物沉积于多器官的小血管壁组织细胞损伤广泛而严重的小血管炎症肾脏脑皮肤二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身抗原损伤机制胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)胰岛β细胞Ⅳ型多发性硬化(MS)小鼠EAE模型髓磷脂碱性蛋白(MBP)Ⅳ型Figure13-34

胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)IsolateCD4Tcells

实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE)类型自身效应细胞靶抗原/靶细胞常见疾病Ⅱ型超敏反应抗血细胞表面

抗原的抗体红细胞表面抗原自身免疫性溶血性贫血血小板表面抗原血小板减少性紫癜粒细胞表面抗原中性粒细胞减少症抗细胞表面受体的抗体TSH受体（激动）毒性弥漫性甲状腺神经肌肉接头乙酰胆碱受体（抑制）重症肌无力胰岛素受体（激动）低血糖抗细胞外抗原的自身抗体基底膜Ⅳ型胶原肺出血肾炎综合症Ⅲ型超敏反应抗核抗体核抗原系统性红斑狼疮抗变性抗体类风湿因子IgG类风湿性关节炎Ⅳ型超敏反应CD4＋Th1

CTL胰岛β细胞胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）CD4＋Th1/Th17中枢神经内髓鞘蛋白(MBP)小鼠实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAE），多发性硬化症三、自身抗体和自身反应性T淋巴细胞共同作用重症肌无力类风湿性关节炎Postulatedmechanismsofautoimmunity疾病HLA型别相对危险率强直性脊柱炎B27

>150肺肾综合征DR215.9多发性硬化症DR212类风湿性关节炎DR49Graves病DR34重症肌无力DR32SLEDR35.8IDDMDR3/DR425自身免疫性疾病易感性与HLA的相关性GenePhenotypeofmutantorknockoutmouseMechanismoffailureoftoleranceHumandisease?AIREDestructionofendocrineorgansbyantibodies,lymphocytesFailureofcentraltoleranceAutoimmunepolyendocrinesyndrome(APS)C4SLEDefectiveclearanceofimmunecomplexes;failureofBcelltolerance?SLECTLA-4Lymphoproliferation;Tcellinfiltratesinmultipleorgans,especiallyheart;lethalby3-4weeksFailureofanergyinCD4+TcellsCTLA-4polymorphismsassociatedwithseveralautoimmunedisease