APOE基因与认知障碍

载脂蛋白E基因分型与认知障碍载脂蛋白E（ApoE）简介

载脂蛋白(apolipoproteinE,ApoE)是一种多态性蛋白，参与脂蛋白的转化与代谢过程，在生物体内起着十分重要的作用。由299个氨基酸组成,相对分子量为34kD。正常人血浆ApoE浓度为0.03～0.05g/L。ApoE的浓度与血浆甘油三酯含量呈正相关。

Shore于1973年ApoE

首先在VLDL中发现，后来在所有哺乳动物的CM、LDL、HDL中也相继发现了ApoE

的存在，它是由脑和肝细胞和网状内皮细胞合成，合成后分泌至血浆中，与受体识别进入组织。载脂蛋白E（ApoE）简介人ApoE基因位于第19号染色体长臂13区2带(19q13．2)上，含有4个外显子和3个内含子。

在血液中，ApoE主要是将甘油三酯和胆固醇运送到外周组织。

ApoE是极低密度脂蛋白(VLDL)、乳糜微粒(CV)和高密度脂蛋白(HDL)的组成成分，也是外周组织中低密度脂蛋白受体的主要配体。载脂蛋白E（ApoE）简介

Utermann等于1975年首先观察到ApoE多态性；

ApoE由三个等位基因（ε2、ε3、ε4）相互组合形成6种主要基因型ε2/ε2、ε2/ε3、ε3/ε3、ε2/ε4、ε3/ε4、ε4/ε4ApoE

的6

种基因型ApoE的3种蛋白表现型主要表现型为

E2、E3、E46载脂蛋白E亚型氨基酸112氨基酸158基因型碱基对应位点rs429358rs7412ApoE2CysCysε2/ε2TT/TTε2/ε3TT/TCApoE3CysArgε3/ε3TT/CCε2/ε4TC/TCApoE4ArgArgε3/ε4TC/CCε4/ε4CC/CCApoE3：野生型。约占自然人群中的70-80%左右，对机体正常生理功能发挥起关键作用.ApoE2：变异型。约占自然人群中的5-10%,对老年痴呆具有保护作用，降低冠心病的发生。ApoE4：变异型。约占自然人群中的10-15%,与老年痴呆、心血管疾病的高发性相关,而且对各种脑外伤功能的恢复具有负面影响。载脂蛋白E（ApoE）简介NATUREREVIEWS|NEUROLOGYApolipoproteinEandAlzheimerdisease:risk,mechanismsandtherapy

是LDL受体的配体，也是肝细胞CM残粒受体的配体，它与脂蛋白代谢有密切相关性；

ApoE具有多态性，多态性是决定个体血脂水平与动脉粥样硬化发生发展密切相关；参与激活水解脂肪的酶类，参与免疫调节及神经组织的再生。ApoE生理功能ApoE4在AD中的发病机制AlzheimerMechanismsandTherapeuticStrategiesCell148,March16,2012(A)ApoE4probablyhasbothAb-dependentandAb-independentrolesinADpathogenesis.ApoE4impairsAbclearanceandpromotesAbdeposition(left).Inaddition,neuronalapoE4undergoesproteolyticcleavagetogenerateneurotoxicfragments,contributingtoADpathogenesisindependentlyofAb(right).

ApoE4在AD中的发病机制AlzheimerMechanismsandTherapeuticStrategiesCell148,March16,2012(B)TheapoEproteolysishypothesissuggeststhat,inresponsetostressesorinjuries,neuronalapoEexpressionistriggeredtofacilitateneuronalrepair.However,

neuronalapoEundergoesproteolyticcleavage,withapoE4beingmoresusceptibletothecleavagethanapoE3,resultingintheformationofneurotoxicfragments.TheapoE4fragmentsenterthecytosolandcausetaupathologyandmitochondrialimpairment.Hilar

GABAergic

interneuronsinthedentategyrusareparticularlyvulnerabletoapoE4fragmenttoxicityandtheresultingimpairmentscontributetolearningandmemorydeficits

ApoE4的治疗策略AlzheimerMechanismsandTherapeuticStrategiesCell148,March16,2012(C)NeuronalexpressionofapoEandapoEproteolysis-relatedneurotoxicityrepresenttargetsforthedevelopmentofnoveltherapeutics.InhibitingapoE4expressioninneuronsshouldreducetheleveloftoxicapoE4fragmentsandtheirdownstreamdetrimentaleffects.IdentificationoftheproteasethatcleavesapoEinneuronsshouldenablethedevelopmentofspecificproteaseinhibitorstoreducetheproductionofneurotoxic

apoEfragments.ItmayalsobepossibletodevelopdrugstoprotectmitochondriaandthecytoskeletonfromattackbythetoxicapoEfragments.

APOE基因型影响AD患者脑内淀粉样物质的沉积和葡萄糖代谢DifferentialeffectofAPOEgenotypeonamyloidloadandglucosemetabolisminADdementiaNeurology
2013;80:1–7

纳入的患者均存在淀粉样物质异常。22位APOEε4阴性，40位APOEε4基因单阳性、22位APOEε4基因双阳性性的AD痴呆患者接受了动力性（90分钟）[11C]匹兹堡复合物B(PIB)和统计[18F]氟化脱氧葡萄糖(FDG)PET扫描。额叶、顶叶、颞叶、后侧扣带和枕叶皮质选取作为目标区域。APOE基因型影响AD患者脑内淀粉样物质的沉积和葡萄糖代谢DifferentialeffectofAPOEgenotypeonamyloidloadandglucosemetabolisminADdementiaNeurology
2013;80:1–7研究结果显示：校正的多变量后结果显示APOEε4剂量对[11C]PIB(趋势p<0.05)和[18F]FDG(趋势

p<0.01)的分布起主要作用。单个脑区比较APOEε4非携带者相较APOEε4携带者，前额部结合[11C]PIB增加(p<0.05)。负相关

APOE基因型影响AD患者脑内淀粉样物质的沉积和葡萄糖代谢DifferentialeffectofAPOEgenotypeonamyloidloadandglucosemetabolisminADdementiaNeurology
2013;80:1–7相反，APOEε4非携带者枕部皮质摄取[18F]FDG增加(p<0.05)额叶、后扣带回、枕叶正相关

APOEε4对额叶的淀粉样物质沉积呈现负剂量效应，而APOEε4携带状态与后部皮质较严重的代谢障碍相关。这些结果提示APOEε4基因型对淀粉样斑块和葡萄糖代谢的分布有不同作用。该结果可能对旨在直接干预疾病病程的治疗有重要的启示作用。APOE基因型影响AD患者脑内淀粉样物质的沉积和葡萄糖代谢DifferentialeffectofAPOEgenotypeonamyloidloadandglucosemetabolisminADdementiaNeurology
2013;80:1–7一项遗传性病例对照关联研究分别测量这五组患者APOE等位基因频率。APOEε4增加共核蛋白病患者发生痴呆的风险通过病理尸检，研究者将患者分为5组：

高度阿尔茨海默病（AD）的神经病理改变（NCs），但没有路易体病（LBD）NCs

的患者（AD组，n=244）；同时具有LBDNCs

和高度ADNCs

的患者（LBD-AD组，N=224）；有LBDNCs

但没有或少量的ADNCs

的患者（纯DLB[pDLB

组，n=91）；帕金森病痴呆（PDD）不伴或伴少量ADNCs

的患者（N=81）对照组（n=269）。APOEε4增加共核蛋白病患者发生痴呆的风险APOEAlleleandGenotypeFrequenciesbyGroup

研究结果发现，AD组（38.1％），LBD-AD组（40.6％），pDLB

组（31.9％），和PDD组（19.1％）患者与对照组（7.2％，P=5.56×10E-39）相比，ApoEε4等位基因频率明显增高。APOEε4IncreasesRiskforDementiainPureSynucleinopathies；JAMANeurol.2013February1;70(2):223–228.APOEε4IncreasesRiskforDementiainPureSynucleinopathies；JAMANeurol.2013February1;70(2):223–228.APOEε4增加共核蛋白病患者发生痴呆的风险在调整年龄和性别的主要模型中，APOEε4与AD（比值比为9.9;95％CI，6.4-15.3），LBD-AD（比值比为12.6;95％CI，8.1-19.8）pDLB（比值比，6.1;95％CI，3.5-10.5），PDD（比值比3.1;95％CI，1.7-5.6）均有强相关性。

ApoEε4等位基因是LBD疾病谱一个强的风险因素，相对于PDD，其在pDLB

中频率增加。这表明，ApoEε4在一个纯的突触核蛋白病的基础上，增加出现痴呆的风险可能。

pDLB

和PDD组ApoEε4频率增加，整体脑神经炎性斑块负荷低，表明载脂蛋白E可能通过与淀粉样蛋白过程无关的机制导致神经变性的发生。APOEε4增加共核蛋白病患者发生痴呆的风险APOEε4IncreasesRiskforDementiainPureSynucleinopathies；JAMANeurol.2013February1;70(2):223–228.APOE基因型影响海马萎缩APOEe4IsAssociatedwithDisproportionateProgressiveHippocampalAtrophyinAD;PLoSONE

ADNI(148AD,307MCI,167controls)wereused.MCIsubjectsweredividedinto‘‘progressors’’(MCI-P,138)ifdiagnosedwithADwithin36monthsor‘‘stable’’(MCI-S,169)ifadiagnosisofMCIwasmaintained.APOE基因型影响

海马萎缩EffectofAPOEe4onbaselinehippocampalvolumes

APOEe4IsAssociatedwithDisproportionateProgressiveHipp