药物动力学之理论01课件

药物动力学Pharmacokinetics诸论药物动力学的学习要求药物动力学的发展前沿药物动力学有什么用药物动力学做什么药物动力学是什么viviansector@CDUTCM_PK1药物动力学是什么系应用动力学（kinetics）原理与数学模式，定量地描述与概括药物通过各种途径（如静脉注射，静脉滴注，口服给药等）进入体内的吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和排泄(Elimination)，即A．Ｄ．Ｍ．Ｅ过程的“量时”化或“血药浓度经时”变化的动态规律的一门科学。viviansector@CDUTCM_PKHotTip(热词)药物动力学（pharmacokinetics）

著名的药物动力学创建人之一J.G.Wanger有一个很好的说明，他指出，Pharmacokinetics一词，是指将动力学(kinetics)的原理用于pharmakon，而pharmakon一词源出于希腊文意指药物和毒物。viviansector@CDUTCM_PKDefinition:"Pharmacokineticsisthestudyofthetimecourseofdrugandmetabolitelevelsindifferentfluids,tissues,andexcretaofthebody,andofthemathematicalrelationshipsrequiredtodevelopmodelstointerpretsuchdata."fromGibaldi,M.andPerrier,D.1975Pharmacokinetics,MarcelDekker,pagev.

viviansector@CDUTCM_PK相关解释采用“药物代谢动力学”以及“药物动力学”的作者，他们在该词中指的“代谢（Metabolism）概念是广义性的，包括了药物在体内的ＡＤＭＥ的整个过程。但考虑到国外在Pharmacokinetics领域中，Mitabolism一词多半都是狭意的概念，仍然仅指生物转化而言，况且在Pharmacokinetics领域中确实存在着“Pharmacokineticsofmetabolism（代谢，即生物转化的动力学）”这一部分内容，而这部分内容显然不能代表整个Pharmacokinetics。

viviansector@CDUTCM_PK历史早在1913年，Michaelis和Menten就提出了有关动力学方程；1919年，瑞士的Widmark利用数学公式对药物动态规律进行了分析；1924年WidmarkandTandbery提出了开放式单室模型动力学；1937年Teorell又提出了双室模型动力学的假设，并用数学公式详细描述了双室模型动力学规律，在“国际药效学志”(InternationalArchivesofpharmacodynamics)上发表的题为“体内投用物质的分布动力学”的两篇文章。viviansector@CDUTCM_PK2做什么第三层次第二层次第一层次临床用药指南-临床医师模型选择与应用-药学工作者理论规律-数学家viviansector@CDUTCM_PK理论规律房室模型矩法模型非线性模型时辰药物动力学模型群体药物动力学模型生理药物动力学模型一言以蔽之，找出药物在体内经时量变化的数学规律，或称数学方程。viviansector@CDUTCM_PK模型选择与应用对具体药物而言给药、取样、检测、计算同一种药物可以用多个不同的模型计算最终要得到有具体数值的参数。如阿莫西林的t1/2

生物利用度viviansector@CDUTCM_PK我们实际常作的由于计算机的进步，对一般药动学工作者而言，日常从事的都是一些技术含量不高的重复性工作：给药、取样、检测、计算。事实上，对普通药动学工作的参与者，关键是理解原理，掌握通则，对于繁琐的计算，现在都可以交由计算机去解决。

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3有什么用临床药剂学药理学

新药安全有效Pharmacokinetics毒理学viviansector@CDUTCM_PK例子邻氯苯甲异恶唑青霉素与双氯苯甲异噁唑青霉素临床应用过程中发现，口服剂量相等的情况下，双氯苯甲异噁唑青霉素的血药浓度是邻氯苯甲噁唑青霉素的2倍，即高出1倍。开始认为双氯苯甲异噁唑青霉素较邻氯苯甲异噁唑青霉素吸收好，当平行比较口服与静脉注射后的血药浓度，发现静脉注射与口服相近，所以不能从口服吸收差异来解释。后来，又进行了药物动力学研究，发现双氯苯甲异恶唑青霉素的消除速度常比邻氯苯甲异噁唑青霉素小的多。分别是0.98h—1与1.65h—1。消除速度小，及表示药物在体内消除慢，因而药物在不断吸收过程中，双氯苯甲异青霉素噁唑青霉素可得到一个较高的血药浓度（高出1倍）。从而可以看出，双氯苯甲噁唑青霉素口服后所以血药浓度较邻氯苯甲异噁异唑青霉素高，并不是由于吸收好的原因，而是由于在体内消除慢的结果。如果要知道双氯苯甲噁唑青霉素消除慢是由于结构改造以后影响代谢还是影响肾脏排泄，还需要进一步的药物体内过程之间的关系对于研究新药进行结构改造工作来说具有重要的指导意义。viviansector@CDUTCM_PK在药理学中的应用早在40年代后期，Brid就发现，药物的药理作用可以用血药浓度来说明。药物的药理作用强度多与作用部位的药物浓度有关。药物在血液中的浓度又常反映作用部位的浓度。药物治疗的关键就在于使用部位药物浓度维持在最低有效浓度以上和最低中毒浓度以下。然而，体内药物浓度由各种途径的消除，不会总是保持不变的，而是随时间变化而变化，最终从体内消除。为反映这种变化，把血药浓度变化绘成“血药浓度-时间”曲线。有了这一曲线，通过数学模型的处理，可得到各种动力学参数。从曲线中可以确定药物浓度的最大值，达到最大值所需的时间，出现有效浓度和维持有效浓度的时间，计算药物的生物半衰期，反映药物在体内的吸收、分布、代泄和排泄特点等。viviansector@CDUTCM_PK血药浓度与药物作用关系的下述三观点：药物作用与血药浓度的关系比剂量关系更密切；不同个体要达到相同血药浓度所需剂量有很大差异；若正常动物对某种药物在受体部位之间的个体差异很小，血药浓度也相同，则不同动物出现的作用亦相似。速尿静脉注射速尿以后，不论是尿流量还是Na+排出量的对数值，都与血药浓度的对数值存在着良好的线性关系水杨酸50~100mg/h出现镇痛作用；大于250mg/h则有抗风湿作用；在350~400mg/h具有抗炎作用；达到500mg/h则出现毒性；当达到1600~1800mg/h则引起中毒死亡。

viviansector@CDUTCM_PK毒理学脏器３脏器２脏器１损伤Text1Text2Text3Text4Text5特殊动力学过程Text1Text2Text3Text4Text5高剂量低剂量viviansector@CDUTCM_PK药剂学药动学参数生物利用度辅料配伍释放剂型TextTextviviansector@CDUTCM_PK例１1968年有篇报道，澳大利亚生产的苯妥英钠片剂，病人服用疗效一直很好。后来有人将辅料CaSO4改为乳糖，其它未变，临床应用相同剂量，结果连续发生严重中毒事件。后来经生物利用度研究发现，这两种片剂虽然剂量相同，但由于辅料改变引起生物利用度较大变化，使血药浓度发生较大变化导致医疗事故。viviansector@CDUTCM_PK例３1964年还有篇报道，治疗风湿性关节炎的沷尼松片剂，剂量达到原来的4位亦不显效。经研究发现，无效片剂释放一半所需的时间，即T50为173分钟；有效片剂释放一半，即T50为4.3分钟。但此两种片剂崩解时限为2.5分钟。大量事实证明，片剂崩解了，但药物不一定能够完全释放。片剂释放问题，必然影响药物的吸收和临床疗效。在过去的药典中规定，片剂的崩解时限是只要在规定的时间内，能通过10目筛，即崩解到颗粒小于1.6mm即为合格。但是，大多数药物要以分子状态才能吸收，那么，从1.6mm再继续分散到可以吸收的分子状态，还要经过漫长的过程，药典规定的崩解实验已经无能为力了。viviansector@CDUTCM_PK临床安全范围较窄的药物

遗传性造成药物代谢速率明显差异的药物给药方案个体化与血药浓度监测中毒症状容易和疾病本身混淆的药物

米氏动力学过程的药物

药物的消除器官功能受损

viviansector@CDUTCM_PK学习要求CourseObjectives：Studentswillbeableto:Usethedifferentialandintegratedequationsassociatedwithdrugpharmacokinetics;thisincludesdeterminationofparametervaluesandthedevelopmentofdrugdosageregimensUnderstandandassessfactorswhichaffecttheabsorption,distribution,metabolismandexcretionofdrugsUnderstandthetechniquesusedtodeterminedrugconcentrationsinbiologicalandformulationmatricesselectappropriatepharmacokineticmodelsconsideringdruginputmethod,drugdistributionandelimination,plasmaconcentrationtimecurve,andsamplingtimes

performcalculationsusingthesemodelstosolveclinicalpatientproblemsinvolvingoptimizationofdrugtherapyviviansector@CDUTCM_PK药物在体内的过程viviansector@CDUTCM_PKviviansector@CDUTCM_PK药物在体内的过程

药物吸收进入体循环，随即分布到身体各组织而发挥药理作用，同时发生消除。药物消除可以通过排泄或生物转化，亦可两者同时进行。viviansector@CDUTCM_PK药物在体内过程的速率论(微观层面的抽象）一级速率过程：药物转运速率与药物浓度成正比零级速率过程：药物转运速率恒定且与药物浓度无关（静脉滴注）Michacelis－Menten

型过程：低浓度时为一级速率过程，高浓度时为零级速率过程viviansector@CDUTCM_PK大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运，任一时刻体内药量的消除速率与体内当时的药量成正比。特点：消除速率与血药浓度有关，属定比消除有固定半衰期如浓度用对数表示则时量曲线为直线一级速率过程viviansector@CDUTCM_PK可用以下方程式表示：X为体内可转运的药量，k为一级速率常数viviansector@CDUTCM_PK一级动力学消除时量曲线例viviansector@CDUTCM_PKviviansector@CDUTCM_PK零级速率过程药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。特点：主动转运，饱和限速在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。viviansector@CDUTCM_PK可用方程表示：式中k为零级速率常数。viviansector@CDUTCM_PK米－曼氏速率过程定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米—曼氏速率过程(Michaelis-Menten)特点：当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零级速率过程近似计算。viviansector@CDUTCM_PK其公式为：式子－dC／dt是指t时的药物消除速率，Vm是该过程的最大速率，Km是米—曼常数，它表示消除速率达到Vm一半时的药物浓度。viviansector@CDUTCM_PKlnC-T曲线C-T曲线线性C-T图上恒为曲线线性lnC-T图上恒为直线非线性lnC-T图上曲线为主,低段趋直线非线性C-T图上直线为主,低段趋曲线viviansector@CDUTCM_PK作业:某注射剂静脉单次给药,注入剂量为151mg,该药消除半衰期为12.36h,问体内药量消除至1mg需要多少时间?请画出消除过程的半对数图.viviansector@CDUTCM_PK药物在体内过程的经典模型(宏观层面的抽象）隔室模型生理药物动力学模型viviansector@CDUTCM_PK房室模型(compartmentmodel)

及其动力学特征1房室模型的基本概念2房室模型的动力学特征

3参数的生理及临床意义viviansector@CDUTCM_PK房室模型的基本概念以分布速度与消除速度为划分标准.具有相似的速度即为一隔室.机体是隔室的组合.常用一隔室和二隔室划分.隔室的划分不具有解剖学的实体意义.抽象概念但仍有客观的物质基础.viviansector@CDUTCM_PK经典的房室模型理论viviansector@CDUTCM_PK常见划分中央室外周室外周室外周室外周室viviansector@CDUTCM_PK几点说明速度论的观点；理论上来讲多室模型是可行的，但：１．具体实验时数据有限；２．较多的隔室也没有应用价值．因此，我们常用的三室及其以下模型，多数软件也仅提供以上模型的拟合．viviansector@CDUTCM_PK房室模型的动力学特征

隔室是具有动力学的“均一”性；同一时间，同一隔室内各部位的浓度并不一定相等；区分各种转运类型而设置的抽象概念；速率是区分的唯一标准；药动学也就是研究各个转动过程的速率的学科．viviansector@CDUTCM_PK常见药物动力学参数常见药动学参数清除率表观分布容积生物半衰期速率常数viviansector@CDUTCM_PK速率常数（rateconstant)viviansector@CDUTCM_PK生物半衰期（biologicalhalflife)viviansector@CDUTCM_PK表观分布容积(apparentvolumeofdistribution)viviansector@CDUTCM_PK清除率(clearance)viviansector@CDUTCM_PK单室模型非静脉注射血药浓度法静脉输注血药浓度法静脉注射尿药浓度法静脉注射血药浓度法单室模型的定义viviansector@CDUTCM_PK单室模型的定义

药物进入全身循环迅速分布到机体各部位，在血浆、组织与体液之间处于一个动态平衡“均一”体，此种将整个机体作为一个隔室处理的模型叫单室模型。但要注意“均’”并不意味着各组织或体液浓度相等，而只说明各组织或体液达到平衡。同时血浆中药物浓度的变化，基本上只受消除速度常数的支配。viviansector@CDUTCM_PK静脉注射血药浓度法viviansector@CDUTCM_PK方程由于单室静注药物在体内的过程只有消除过程，而消除过程技’级过程进行，即药物消除速度与体内药量的一次方成正比，故可写出如下方程：viviansector@CDUTCM_PK由于任一时刻体内药量的不可测（为什么？）viviansector@CDUTCM_PK直线关系viviansector@CDUTCM_PK拟合计算图解法线性回归法举例：iv1050mg某药后，血药浓度随时间关系如下：t(h)12346810C(ug/ml)109.7880.3558.8143.0423.0512.356.61log©2.0405231.9049861.7694511.6338721.3626711.0916670.820201viviansector@CDUTCM_PK图解法viviansector@CDUTCM_PKk,t1/2,V的计算viviansector@CDUTCM_PKviviansector@CDUTCM_PKviviansector@CDUTCM_PKviviansector@CDUTCM_PKＡＵＣ的计算viviansector@CDUTCM_PK线性回归法viviansector@CDUTCM_PKviviansector@CDUTCM_PKviviansector@CDUTCM_PKviviansector@CDUTCM_PK作业：iv790mg某药后，血药浓度随时间关系如下：t(h)123456789C(ug/ml)29.9518.1611.026.684.052.461.490.900.55任用一种方法求k,t1/2,V,cl,C0,AUCviviansector@CDUTCM_PKProblem:viviansector@CDUTCM_PK再论几个常见参数重要HalflifeEliminationconstantApparentvolumeofdistributionviviansector@CDUTCM_PKEliminationconstant消除速度常数，它的单位是时间的倒数，代表单位时间内消除药物的分数，如0.17h-1，即每小时消除剩余量的17%应注意“剩余量”是不断变化的，这是因为药物连续从体内排出.思考:怎样求体内”准确”的剩余药物量?viviansector@CDUTCM_PKAnswerviviansector@CDUTCM_PKNote:应该指出，一个药物的消除速度常数对正常人来说，一般是恒定的，由此只依赖于药物本身的性质，与剂型无关，其数值大小反映药物在体内消除的快慢，所以是一个很重要的参数。viviansector@CDUTCM_PKHalflife半衰期指体内药物浓度(或量)下降一半所需的时间。药物半衰期对正常人来说，也是个常数。对于一级消除过程它与剂量及给药途径无关。以上定义的半衰期一般指消除半衰期，也有称血浆半衰期。viviansector@CDUTCM_PKBiologicalhalflife生物效应下降一半所需的时间。思考：biologicalhalflife=eliminationhalflife的条件是什么？viviansector@CDUTCM_PKAnswer血药浓度生物效应viviansector@CDUTCM_PKviviansector@CDUTCM_PKviviansector@CDUTCM_PK计算方法viviansector@CDUTCM_PKApparentvolumeofdistribution60kg人体液总量36L;Plasma:about3L;intracellularfluid:25L;intercellularfluid:8L。请牢记以上参数。viviansector@CDUTCM_PKQuestions:Vc=3L，如伊文思蓝，其主要分布在？Vc=36L，如重水，再如氨基比林，其主要分布如何？Vc=580L，如地高辛，其Vc的意义何在？viviansector@CDUTCM_PK计算方法viviansector@CDUTCM_PK静脉注射尿药浓度法1速度法2亏量法viviansector@CDUTCM_PK速度法(ratemethod)viviansector@CDUTCM_PK速度法viviansector@CDUTCM_PK速度法viviansector@CDUTCM_PK数据的确定viviansector@CDUTCM_PK计算结果？？？？？？？viviansector@CDUTCM_PK亏量法(sigmaminusmethod)viviansector@CDUTCM_PKResultviviansector@CDUTCM_PKSpecialist:需时长，大约7个t1/2结果准确同时尿药回收率等于肾排泄百分率。viviansector@CDUTCM_PK静脉输注血药浓度法viviansector@CDUTCM_PK求解及Cssviviansector@CDUTCM_PK达稳分数时间viviansector@CDUTCM_PK负荷剂量viviansector@CDUTCM_PK非血管给药X(0)Xa(t)kX(t),Vkavivianse