内分泌治疗临床新标准

内分泌治疗临床新标准OFS临床关键问题OFS方式和选择？

OFS的获益人群？

OFS联合方案的选择？

OFS用药时机？

GnRHa最佳疗程？GnRHa辅助治疗的安全管理？雌激素水平检测？1234567关键问题OFS方式和选择OFS的获益人群OFS联合方案的选择GnRHa用药时机GnRHa最佳疗程核心内容诺雷得vs.卵巢切除

多中心、随机临床研究设计主要终点指标：FFS（无失败生存），OS（总生存）次要终点指标：ORR（客观缓解率），安全性及内分泌指标TaylorCWetal,JClinOncol1998;16:994-999.随机入组(136合格)诺雷得组3.6mg/月(n=69)卵巢切除组(n=67)绝经前HR+转移性乳腺癌(N=138)IntergroupStudy诺雷得vs.卵巢切除

多中心、随机临床研究结果—内分泌指标诺雷得治疗后患者达到绝经后状态雌二醇(pg/mL)FSH(IU/L)LH(IU/L)患者例数333836基线平均水平117.418.316.18周后平均水平21.69.75.5TaylorCWetal,JClinOncol1998;16:994-999.FSH=卵泡刺激素;LH=黄体生成激素诺雷得vs.卵巢切除

多中心、随机临床研究结果–FFSTaylorCWetal,JClinOncol1998;16:994-999.诺雷得组：6个月卵巢切除组：4个月FFSHR=0.73FFS=FailureFreeSurvival诺雷得vs.卵巢切除

多中心、随机临床研究结果–OSFFS=FailureFreeSurvivalTaylorCWetal,JClinOncol1998;16:994-999.诺雷得组：37个月卵巢切除组：33个月OSHR=0.80小结诺雷得与卵巢切除的FFS和OS相似，可有效替代手术去势指南推荐：GnRHa（如诺雷得）能够迅速降低女性血清雌激素水平，达到绝经后状态，停药后这一作用可逆。因此建议将药物去势(GnRHa)作为绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌OFS的首选关键问题OFS方式和选择OFS的获益人群OFS联合方案的选择GnRHa用药时机GnRHa最佳疗程核心内容SOFT：研究设计ReganMM,etal.Breast.2013Dec;22(6):1094-100FrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46人群：（新）辅助化疗后或单纯手术后仍然处于绝经前状态的的绝经前内分泌敏感型早期乳腺癌患者间随机入组3066例中位年龄43岁，35%淋巴结阳性ITT人群：2033例，中位随访67个月末次化疗后8个月内保持绝经前状态进行随机分组，而后给予OFS手术无化疗(47%)绝经前，术后12周内(中位自手术时间1.8个月)既往化疗(53%)接受化疗并化疗后仍为绝经前（根据当地评估的绝经前水平）(中位自手术时间8.0个月)随机*他莫昔芬20mg/d

+OFS**，5年(n=1015)依西美坦25mg/d

+OFS**，

5年(n=1014)他莫昔芬20mg/d，5年(n=1018)患者注：*：患者可于随机前接受口服内分泌治疗药物**：GnRHa(triptorelin3.75mg/28d)或卵巢切除或卵巢放疗分层

联合OFS未能改善总体患者人群的疗效FrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46（SupplementaryAppendix）

联合OFS可显著改善绝经前既往化疗亚组患者的疗效FrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46（SupplementaryAppendix）联合OFS可提高<35岁亚组患者的临床获益FrancisP,etal.2014SABCSS3-0811.5%的患者(350例)<35岁，其中94%接受了化疗E-3193：对于淋巴结阴性、病灶≤3cm的患者，OFS+他莫昔芬并未改善生存获益TevaarwerkAJ,etal.JClinOncol.2014Dec10;32(35):3948-58.2015St.Gallen：

绝经前患者联合OFS治疗时需考虑的因素已达成共识CoatesAS,etal.AnnOncol.2015Aug;26(8):1533-462016ASCOOFS指南BursteinHJ,etal.JClinOncol.2016Feb16.pii:JCO659573.临床问题推荐证据分级1.ER阳性的绝经前乳腺癌患者是否应当在标准辅助内分泌治疗方案中加入卵巢功能抑制？应当纳入哪一类患者？1.1具有复发风险患者在内分泌治疗的基础之上，应当接受卵巢功能抑制治疗，低危患者则不需要使用卵巢功能抑制。证据级别：中等；推荐级别：中度1.2临床分期为II或III期患者推荐接受辅助化疗的患者，在辅助内分泌治疗的基础之上应当加用卵巢功能抑制治疗。证据级别：高等；推荐级别：中度1.3临床分期为I或II期考虑使用化疗的高危患者，也可以考虑内分泌治疗的基础上加用卵巢功能抑制。证据级别：高等；推荐级别：中度1.4临床I期且不需要接受化疗的患者，需接受内分泌治疗，但是不需要接受卵巢功能抑制治疗。证据级别：高等；推荐级别：强烈1.5淋巴结阴性且原发灶小于1cm的（T1a，T1b）患者，需要接受辅助内分泌治疗，但不需接受卵巢功能抑制治疗。证据级别：高等；推荐级别：强烈小结高危绝经前激素受体阳性乳腺癌推荐接受含OFS（诺雷得等）的内分泌治疗；中危患者应考虑使用；而对于低危患者不推荐OFS治疗建议采用如下临床路径以选择辅助内分泌治疗方案关键问题OFS方式和选择OFS的获益人群OFS联合方案的选择GnRHa用药时机GnRHa最佳疗程核心内容ABCSG12研究：

OFS+AI

vs.OFS+他莫昔芬临床获益结果相似

（n=1803，中位随访4年）OSHR=1.75(95%CI,1.08-2.83)P=0.02DFSHR=1.08

(95%CI,0.81-1.44)P=0.591中位随访时间:62月GnantMetal.LancetOncol2011;12:631-41SOFT&TEXT:OFS+AI对比OFS+TAM有更好的生存获益20AI+OFS的5年DFS率提升3.8%

AI+OFS的5年BCFI率提升4.0%

SOFT：

对于<35岁的患者，OFS+AI显示了优于OFS+他莫昔芬的明显趋势

FrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46（SupplementaryAppendix）GnantM,etal.NEnglJMed2009;360:679-91PaganiO,etal.NEnglJMed.2014Jul10;371(2):107-18根据危险因素选择OFS+他莫昔芬还是AIABCSG12SOFT/TEXT患者基线特征中位年龄45岁T1期患者占75%淋巴结阴性患者占66%G1/2占75%大多数为较低危患者<35y患者比例为10%淋巴结阳性患者达42.2%既往化疗患者达57.5%患者危险度更高高危患者更能够从OFS联合AI治疗中获益，而低危患者则获益较小CoatesAS,etal.AnnOncol.2015Aug;26(8):1533-46<=35岁辅助化疗后绝经前雌激素水平3级累及≥4个淋巴结多基因检测的不良结果2015St.Gallen：采用OFS+AI而非OFS+他莫昔芬时考虑的因素BursteinHJ,etal.JClinOncol.2016Feb16.pii:JCO659573.2016ASCOOFS指南：临床问题推荐证据分级2.如果推荐卵巢抑制，是否应将卵巢抑制与TAM或AI联用？2.1可以考虑将卵巢功能抑制与他莫昔芬或AI类联用。证据级别：高等；推荐类型：强烈。专家组支持OFS+AI用于较高风险和较年轻的患者小结对绝经前激素受体阳性早期乳腺癌年轻及高危患者，建议OFS（诺雷得等）联合AI治疗。关键问题OFS方式和选择OFS的获益人群OFS联合方案的选择GnRHa用药时机GnRHa最佳疗程核心内容临床试验治疗方案ECOG5188INT-0101CAF→OFS(5年)±他莫昔芬IBCSGVIIICMF→OFS(18个月)ZIPP初始治疗(手术、放疗、化疗)→OFS(2年)GABGIV-B-93CMF→OFS(2年)EC-CMF→OFS(2年)PretoriaCMF→depo-buserelinMAM01GOCSCMF→OFS(2年)+他莫昔芬多柔比星→CMF→OFS(2年)+他莫昔芬Arriagada辅助化疗→OFS(放疗、手术或曲普瑞林3年)既往多项研究：化疗后序贯OFSGoelS,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009Oct7;(4):CD004562TevaarwerkAJ,etal.JClinOncol.2014Dec10;32(35):3948-58PaganiO,etal.NEnglJMed.2014Jul10;371(2):107-18TEXT：化疗同步OFS疗效良好ASTRRA研究：辅助化疗结束后卵巢功能恢复情况KimHJ,etal.SABCS2015P5-12-08.06121824020406080100%OFR化疗后时间(月)累积发生率卵巢功能恢复06121824020406080100%OFR化疗后时间(月)06121824020406080100%OFR化疗后时间(月)累积发生率卵巢功能恢复累积发生率卵巢功能恢复部分患者在1-2年后恢复卵巢功能不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa，可能丧失接受OFS和AI治疗的机会FSHE2月经状况(百分比以及累积率)小结根据激素受体阳性乳腺癌化疗前的卵巢功能状态，决定辅助内分泌治疗方案GnRHa（诺雷得等）可以在化疗结束后直接序贯使用GnRHa（诺雷得等）同步化疗不影响患者的生存获益已接受化疗患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa（诺雷得等）关键问题OFS方式和选择OFS的获益人群OFS联合方案的选择GnRHa用药时机GnRHa最佳疗程核心内容特征ZEBRAIBCSGVIIIABCSG-5患者类型ALLALLER+治疗组OFSCMF-OFS

TAM

+OFS

对照组CMFCMFCMFOFS疗程2年2年3年疗效对比ER+亚组中位随访7.3年时的RFS:HR=1.05ER+亚组12年DFS：77%

vs

69%5年RFS：

81%

vs

76%既往有关OFS的重要研究采用了2年或3年疗程KaufmannM,etal.EurJCancer.2003Aug;39(12):1711-7KarlssonP,etal.AnnOncol.2011Oct;22(10):2216-26.JakeszR,etal.JClinOncol.2002Dec15;20(24):4621-7.3-4年后：

ER阳性患者的复发风险显著高于ER阴性患者JClinOncol.2015Jan1;33(1):65-73长期获益：ER阳性差于ER阴性患者JCO-2016-AnnualHazardRatesofRecurrenceforBreastCancerDuring24YearsofFollow-Up:ResultsFromtheInternationalBreastCancerStudyGroupTrialsItoV

0年2-3年5年辅助内分泌治疗趋势：延长治疗

TAM

Post-AI

menopausalAITAMTAMAI

TAMAI

AITAM

TAM

TAM

AI

Pre-TAM

menopausalTAM

TAM

TAM

AI

OFS+TAM？OFS+AI？

5年10年SOFT：5年OFS治疗后，患者的5年DFS、无乳腺癌生存率