医学专题睡眠障碍新进展

睡眠障碍新进展12021/7/19星期一关注睡眠障碍1、人的一生有1/3的时间在睡眠中度过。2、据调查，全球有近1/4的人受到失眠困扰，中国人有43.4%经历过或正在经受不同程度的失眠。3、随着现在社会进步与竞争压力的增大，失眠越来越多受到人们广泛关注。22021/7/19星期一失眠症是最常见的夜间睡眠障碍，作为一种原发或继发状态，它既是一种症状也是一种疾病。失眠导致患者日间功能缺损，显著降低生活质量，个人和社会带来严重的负面影响。32021/7/19星期一通常而言，睡眠-觉醒被描述成两个主要传输模式间的平衡状态：激活(主要受谷氨酸调节)和抑制[主要受γ-氨基丁酸(GABA)调节。42021/7/19星期一5睡眠对神经可塑性的影响神经细胞的增殖、生存率海马齿状回侧脑室外侧丰富的环境、锻炼、学习REM减少NREM减少

抑郁认知功能P.Meerloetal./SleepMedicineReviews13(2009)187–19452021/7/19星期一失眠的原因躯体及精神疾病因素环境因素生物药剂因素精神因素：最常见，称为原发性失眠。个性、遗传、不良睡眠习惯及白天活动的影响62021/7/19星期一失眠的诊断-1《精神类疾病诊断和统计手册》

(DSM-IV-TR)、《国际疾病分类》

(ICD-10)和《国际睡眠障碍分类》(ICSD-2)是目前国际上诊断失眠症的主要参考依据。72021/7/19星期一ICSD-2对失眠症进行了详尽的描述和细致的分类，共包括十个亚型：适应性失眠、心因性失眠异相失眠、特发性失眠睡眠卫生不良、精神障碍导致的失眠药物或物质导致的失眠、医源性失眠未分类失眠、生理性失眠82021/7/19星期一而DSM-IV-TR将原发性失眠从其它睡眠障碍中（例如与呼吸相关的睡眠障碍）单独列出并需排除精神障碍以及药物或物质导致的失眠。DSM-V睡眠障碍咨询委员会建议用单一的诊断来代替目前DSM中关于精神障碍及药物或物质导致的失眠，以消除由于使用这些条目而误以为其它因素与失眠之间存在因果关系的影响。92021/7/19星期一ICD-10用更加宽泛的标准对失眠症进行分类，包括非器质性失眠及非器质性睡眠觉醒周期紊乱。DSM-IV-TR、ICSD-2与ICD-10都对失眠症的病程进行了规定，但只有ICD-10对症状出现的频率进行了讨论。102021/7/19星期一失眠症根据ICD-10,失眠的定义：主诉为入睡困难,或是难以维持睡眠,或是睡眠质量差这种睡眠紊乱每周至少发生3次并持续1个月以上;日夜专注于失眠,过分担心失眠的后果;睡眠质量不满意引起了明显的苦恼或影响了社会及职业功能。112021/7/19星期一失眠的分类根据病程分类：一过性或急性失眠：病程小于4周；短期或亚急性失眠：病程大于4周小于3-6月；长期或慢性失眠：病程大于3-6月。122021/7/19星期一失眠的分类依据严重程度分类：轻度失眠：偶尔发生，对生命质量影响小；中度失眠：每晚发生，中度影响生命质量，伴有一定的症状（易激惹、焦虑、疲乏等）；重度失眠：每晚发生，中度影响生命质量，临床症状表现突出（易激惹、焦虑、疲乏等）132021/7/19星期一失眠的分类依据临床表现形式分类：（1）睡眠潜伏期延长：入睡时间超过30分钟；

（2）睡眠维持障碍：夜间觉醒次数≥2次或凌晨早醒；

（3）睡眠质量下降：睡眠浅、多梦；

（4）总睡眠时间缩短：通常少于6小时；

（5）日间残留效应：次晨感到头昏、精神不振、嗜睡、乏力等。142021/7/19星期一多导睡眠仪失眠诊断的金标准多导睡眠图检查是通过同步检测躯体的多种生物电活动和生理活动来观察和研究睡眠的重要手段。同步记录脑电图,眼动图和肌电图是判断觉醒、睡眠和睡眠分期所必须的。多导睡眠检测还包括检测睡眠时的鼾声强度、体位、呼吸、心电、血压、血氧浓度等其他生理活动指标。152021/7/19星期一16正常睡眠结构入睡期浅睡期中睡期（慢波Ⅲ期）深睡期（慢波Ⅳ期）5%50%10%10%25%快波睡眠快眼动睡眠REMS非快眼动睡眠NREMS核心睡眠觉醒NREMSREMS162021/7/19星期一17失眠患者与正常人睡眠结构比较REM睡眠REM睡眠睡眠小时数睡眠小时数正常人失眠患者觉醒睡眠阶段睡眠阶段觉醒觉醒NREMSREMS172021/7/19星期一失眠患者必须用多导睡眠仪检查的：1中老年失眠最常见原因：睡眠呼吸紊乱周期性肢体运动病的患者3失眠患者有慢性生物钟节律疾患：如睡眠时相后移综合征2诊断不明，经药物行为治疗疗效欠佳的患者182021/7/19星期一失眠防治的方法和策略失眠药物治疗WHO原则最小有效剂量间隙治疗短期使用非药物治疗睡眠卫生认知行为身心放松呼吸练习提高生活质量物理治疗睡眠障碍的监测与评估积极治疗身心疾病192021/7/19星期一20失眠治疗流程失眠原因的鉴别诊断明确病因对症治疗（短期治疗）建立健康的睡眠卫生习惯以及认知行为治疗等对因治疗（非）苯二氮卓类药物202021/7/19星期一失眠的药物治疗治疗失眠的目标为：

（1）缓解症状：缩短睡眠潜伏期,减少夜间觉醒次数及入睡后觉醒(WASO),延长总体睡眠时间(TST)；（2）减少抱怨痛苦和其他日间症状出现的频率和性质；（3）恢复社会功能,提高患者的生活质量。212021/7/19星期一失眠的药物治疗目前，促睡眠药物依然是失眠症治疗的主要方案，主要以GABA、5-羟色胺(5-HT)和组胺等神经递质和神经肽为靶点调节上述平衡状态。近年来，大量以非传统作用靶点为目标的新型药物进入研究甚至临床使用，给失眠症的治疗带来了新的思路。222021/7/19星期一失眠的药物治疗

苯二氮卓类(BZD)在20世纪60年代开始使用，

与GABA苯二氮卓受体的亚型BZ1、BZ2、BZ3结合，主要特征有：

(1)具有镇静、肌肉松驰和抗惊厥的三重作用；(2)通过改变睡眠结构延长总体睡眠时间，缩短睡眠潜伏期；(3)不良反应及并发症较明确，包括：日间困倦、认知和精神运动损害、失眠反弹及戒断综合征；(4)长期大量使用会产生耐受性和依赖性。(5)可引起阻塞型睡眠窒息，尤其在老年患者中易发生。232021/7/19星期一失眠的药物治疗非苯二氮卓类(BzRA)药物在20世纪80年代出现,

选择性结合BZ1受体，主要有唑吡坦,佐匹克隆,扎来普隆,其主要特征：

(1)仅有催眠而无镇静、肌肉松驰和抗惊厥作用；

(2)不影响健康者的正常睡眠结构，并可改善患者的睡眠结构;

(3)治疗剂量内唑吡坦和佐匹克隆一般不产生失眠反弹和戒断综合征；

(4)潜在的不良反应包括睡眠行为障碍，如睡行症、残留镇静、记忆和日间功能改变；(5)长期使用可出现耐药，疗效下降，甚至出现药物依赖。242021/7/19星期一特殊药物——抗抑郁类药物三环类抗抑郁药(TCA)如阿米替林和多塞平，它们可增加TST和第二阶段睡眠，但会抑制快动眼(REM)睡眠可导致认知功能损伤和精神性运动障碍，在老年人中更为常见。

252021/7/19星期一特殊药物——抗抑郁类药物米氮平是选择性的5-HT、α2和组胺受体阻断剂，可引起日间的镇静效应，增加TST米安色林有与米氮平类似的化学结构与机制，因此也有镇静作用。262021/7/19星期一特殊药物——抗焦虑类中药九味镇心颗粒是SFDA批准治疗焦虑障碍的唯一中药。养心补脾、益气安神，用于广泛性焦虑症。症见善思多虑不解、失眠或多梦、心悸、神疲乏力、头晕等。九味镇心颗粒总体疗效与化药相当，不良反应发生率低，对躯体化焦虑症及睡眠障碍改善显著。无药物依赖、无戒断反应、不影响认知功能。272021/7/19星期一特殊药物——褪黑激素受体激动剂瑞美替昂(ramelteon)于2005年获FDA批准上市，用于失眠症的治疗。不同于传统的GABA受体激动剂，本品不与GABA受体复合物等神经递质受体结合，在一定范围内也不干扰多数酶的活性，能避免因使用GABA类药物引起的注意力分散及药物成瘾或依赖，但其临床疗效一直受到质疑。282021/7/19星期一特殊药物——褪黑激素褪黑激素水平下降与失眠有关，外源性褪黑激素可产生轻度的促睡眠作用。Buscemi等针对外源性褪黑激素治疗原发性失眠症的安全性和有效性的Meta分析发现，外源性褪黑激素可显著缩短睡眠潜伏期，从而改善入睡困难型失眠。292021/7/19星期一促睡眠药物治疗的特征应根据症状发生的时间来选择促睡眠药物。药物的起效时间受到药物的最大吸收率和其在中枢神经系统分布的影响，而药效的维持又受到剂量、半衰期和代谢率的影响。最能预测睡眠维持(和后遗症)的参数是药物的半衰期。302021/7/19星期一促睡眠药物治疗的特征短效药物用于入睡困难型失眠症。半衰期超过4小时的常用于睡眠维持困难型。对半衰期较长的药物，重要的是要告知患者可能出现的宿醉反应和认知功能改变等不良反应。当使用这些药物时要保证充足的睡眠时间。312021/7/19星期一表1常用失眠症治疗药物药物剂量范围/(mg)半衰期/(h)苯二氮卓类三唑仑0.25～52～5艾司唑仑1～210～24替马西平7.5～308(4～18)

氯硝西泮0.5～230～40

氟西泮15～3040+

夸西泮7.5～3040+非苯二氮卓类扎来普隆5～201右佐匹克隆1～34～6唑吡坦6.25～12.52.8抗抑郁药物曲唑酮25～1008

多塞平首次使用：3～6活性代谢物再次使用：10～5028+米氮平7.5～1526～40抗精神病药奎硫平12.5～506褪黑素受体激动褪黑激素1～30.5瑞美替昂8＜1322021/7/19星期一2005年前，美国食品药品管理局(FDA)对促睡眠药物使用分级标签建议短期使用，之后FDA不再对促睡眠药物分级，并且对佐匹克隆和瑞美替昂不做疗程限制。近期研究显示，佐匹克隆、扎来普隆和唑吡坦可持续使用6～12个月。目前较为一致的观点是，对严重的、难治的以及伴有慢性精神疾病的失眠症建议尽可能长期使用促睡眠药物治疗，但需长期随访，定期评估疗效，监测药物不良反应。332021/7/19星期一非失眠症处方药某些临床广泛用于睡眠障碍患者失眠治疗的药物在普通人群中有镇静和嗜睡不良反应，因此虽非处方建议仍被用于失眠症的治疗。苯海拉明和其他第一代抗组胺药可通过血脑屏障到达中枢神经系统的组胺受体产生镇静作用，延长睡眠时间，通常用作促睡眠药物。这类药物易快速产生促睡眠作用耐受、日间困倦以及抗胆碱反应，如头晕、谵妄、视力模糊、尿潴留、便秘、眼内压升高等。因此老年患者和窄角型青光眼患者应谨慎使用。342021/7/19星期一失眠的中药治疗对于不接受西药、西药不耐受患者或其他老年患者可使用中药。九味镇心颗粒，改善睡眠障碍疗效显著，起效时间3天，同促进睡眠的化药相比，无过度镇静，不影响认知功能，无戒断反应。适用于一般人群，青少年及老年人。352021/7/19星期一九味镇心颗粒对睡眠障碍的研究研究单位：北京大学第六医院

北京回龙观医院研究目的：探讨九味镇心颗粒对非器质性睡眠障碍的疗效。方法：选择符合DSM-Ⅳ关于睡眠障碍诊断标准患者。匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）总分≥7分。给予九味镇心颗粒餐后服用，一天三次，一次一袋。结果：（1）两周后，睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、日间功能障碍、PSQI总分较服药前均具显著差异（p<0.01），睡眠紊乱成分之间存在显著差异（p<0.05）

（2）入组两周后与四周相比，睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、日间功能障碍、PSQI总分均具显著差异（p<0.01）。结论：九味镇心颗粒对非器质性睡眠障碍疗效显著。

中国中西医结合学会精神疾病专业委员会第十届学术会议.论文集362021/7/19星期一失眠治疗的临床应用-1一般原则：治疗失眠应选择非苯二氮卓类药物作为一线药物。开始治疗后应监测并评估患者的治疗反应。如终止治疗将影响患者的生活质量和(或)其他药物及非药物治疗不能有效缓解症状时应维持治疗。

372021/7/19星期一失眠治疗的临床应用-2失眠的综合治疗应包括三个方面：

（1）病因治疗；

（2）睡眠卫生、认知行为指导及物理治疗等；

（3）药物治疗。在治疗过程中应避免只注重单纯用药而忽略其他方法，注意充分发挥患者的主观能动性。不论是否进行药物治疗，首先帮助患者建立健康的睡眠习惯。382021/7/19星期一失眠治疗的临床应用-3不同类型失眠治疗原则：

（1）急性失眠：早期药物治疗。

（2）亚急性失眠:早期药物治疗联合认知-行为治疗。

（3）慢性失眠：建议咨询相关专家。如药物治疗以迅速缓解症状为目的，则只需临时或间断用药。服药8周后应再次评估患者状况。392021/7/19星期一特殊患者的失眠治疗-1老年患者：

老年人慎用苯二氮卓类药物，以防发生共济失调、意识模糊、反常运动、幻觉、呼吸抑制以及肌肉无力等不良反应,从而导致外伤或其他意外。建议老年患者的治疗剂量应采取最小有效剂量,短期治疗（3-5天）并且不主张逐渐加大剂量，需密切注意观察。

非苯二氮卓类药物清除快,故不良反应相对较少，更适合于老年患者。402021/7/19星期一特殊患者的失眠治疗-2儿童：

催眠药物在儿童失眠治疗中的有效性和安全性尚未证实，个别病例可考虑短期使用，但须严密监测。如确实需要药物治疗，病人应该转诊给睡眠医学专家。

412021/7/19星期一特殊患者的失眠治疗-3妊娠期及哺乳期患者：

目前尚无相关资料证明镇静催眠药物对妊娠期及哺乳期妇女的使用安全，故建议这类患者慎用。422021/7/19星期一合并用药对睡眠的影响睡眠受到大脑内多神经位点的调节，体内的激素、神经递质和神经肽等的变化都会对睡眠产生影响。因此，能够影响脑内神经位点调节变化的药物都可能对睡眠产生影响。在失眠症的药物治疗中，常存在的一个问题就是：医生在患者当前的治疗方案中常忽视评估合并用药对睡眠的影响。对患者病史和当前用药情况的了解有助于失眠症的治疗。432021/7/19星期一新药研发近几十年来，GABA路径一直是失眠症新药开发的主要目标，然而随着新药瑞美替昂的上市，人们开始转向新的作用途径。442021/7/19星期一EVT-201是GABAA受体的部分正向别构调节剂(Ppam)，在老年和成年失眠症患者中表现出正性调节作用，可用于失眠症治疗。GABAA受体激动剂的研究也进入到后期阶段，包括宜迪普隆(indiplon)、阿迪普隆(adipiplon)和选择性突触外GABAA受体激动剂加波沙朵(gaboxadol)。452021/7/19星期一非GABAA受体活性的药物也建议用于失眠症治疗。由于具有抗组胺活性，小剂量多塞平(一日3～6mg)被用于失眠症的治疗。具有很好的安全性和耐受性，疲倦感可能是惟一与剂量相关的不良反应。462021/7/19星期一羟丁酸钠于2002年在美国上市，主要用于猝睡症治疗，但是近年其在慢性失眠症治疗中的作用逐渐引起人们的兴趣，尤其是伴有纤维肌痛的失眠。Russell等的一项为期8周的双盲平行对照研究中，147例患者使用4.5～6g的羟丁酸钠治疗，结果显示，患者纤维肌痛和睡眠障碍症状都获得了显著改善。本品的不良反应包括头晕和恶心，其治疗慢性失眠症的潜力和有效性尚需要进一步研究。472021/7/19星期一依利色林(eplivanserin)是一种5-HT2A受体拮抗剂，同时对5-HT2C受体有较弱的作用。本品治疗失眠症的III期临床研究已完成，但上市申请尚未在美国和欧盟获得批准。482021/7/19星期一帕金森病治疗新药匹莫范色林(pimavanserin，ACP-103)，也可通过拮抗和反相激动5-HT2A受体产生镇痛作用。其由于镇静作用，正研发用于失眠症治疗。针对健康志愿者的研究显示，ACP-103可产生与剂量相关的改善睡眠作用，包括增加慢波睡眠、减少WASO，且具有良好的耐受性。492021/7/19星期一阿戈美拉汀(agomelatine)是褪黑激素MT1和MT2受体激动剂，也是5-HT2C受体拮抗剂，在欧盟已被批准用于抑郁症的治疗，在美国也有望在近年获FDA批准上市。新型褪黑激素能药物对下丘脑褪黑激素结合位点有强大的亲和力，其对5-HT2C受体的独特性能对睡眠有一定的影响。需要注意的是，阿戈美拉汀目前尚未获准用于失眠症治疗。502021/7/19星期一他司美琼治疗失眠症已进入Ⅲ期临床研究，它也是褪黑激素MT1和MT2受体激动剂。他司美琼20、50和100mg剂量，对入睡、睡眠维持和TST均有显著改善。512021/7/19星期一下丘脑泌食素是失眠领域另一个受到关注的新型靶点。泌食素1和2受体拮抗剂阿莫伦特(almorexant)已进入Ⅲ期临床研究，有证据显示,这种双重受体拮抗剂有利于睡眠的诱导和维持。针对670例慢性失眠症患者进行的研究显示，与唑吡坦相比，阿莫伦特增加了睡眠的效率，减少了入睡潜伏期和WASO。迄今为止，未见阿莫伦特不良反应的报道，本品耐受性好。522021/7/19星期一失眠的非药物治疗现在大量研究证明,许多非药物治疗要优于药物治疗,且不会产生药物所引发的不良反应,长远疗效要远远超过药物治疗。最近加拿大拉瓦勒大学的专家在《加拿大精神病学杂志》上发表了自己的研究成果。通过对1万多人长达12年的跟踪调查发现,服用镇静催眠类药物者的死亡率较未服用镇静催眠药物者增加了36.2%。532021/7/19星期一认知行为疗法

(cognitivebehavioraltherapy,

CBT)睡眠卫生教育(sleephygiene)：1、不要服用含咖啡因或尼古丁类的药物或食物,尤其是上床入睡前4~6h。2、睡前4h避免锻炼,日间有规律的锻炼有益于睡眠,但睡前锻炼却会干扰睡眠。3、晚餐不要过饱。4、吸烟会影响睡眠。5、晚上不宜饮酒。尽管酒精能帮助紧张的人入睡,但在后半夜会使人容易苏醒。542021/7/19星期一6、不要带着问题睡觉。7、不要午睡。8、定时休息,准时上床,准时起床。无论前一天晚上何时入睡,第二天都要准时起床。重塑生物钟节律。9、卧室温度适当,安静,光线尽可能暗。10、将钟表放到看不见的地方。减少因不停看表所引起的焦虑和愤怒552021/7/19星期一矛盾意象疗法(paradoxicalintentiontherapy)：该疗法要求患者尽可能的保持清醒,不要去试图入睡,只是想象要保持清醒状态。以消除患者对不能入睡的恐惧。如果患者放弃了入睡的努力,而代之以保持清醒,结果焦虑将得以缓解,入睡更易发生。562021/7/19星期一刺激控制疗法(stmiuluscontroltherapy)：1、消除干扰,卧室仅用来睡觉和做爱,在其他的房间看书,观看电视。2、只有在出现睡意时才上床。3、如果15~20min不能入睡的话就离开卧室,直到产生睡意时再回到卧室睡觉。可重复多次,整晚都要坚持。4、白天避免午睡或打盹。可以允许15~20min的休息。5、每天同一时间起床,而不论前一晚状况如何。目的是重塑生物节律,因为起床时间对生物钟很重要。572021/7/19星期一有研究显示这种疗法能够将睡觉前的等待时间从64min降到34min。注意：刺激控制疗法禁忌症包括流动性的限制、身体状况不佳、易跌倒等。582021/7/19星期一睡眠时间限制疗法(sleeprestrictiontherapy)：睡眠时间限制指限制在床上呆的时间以达到最佳的睡眠效率。治疗开始前,要求患者使用睡眠日记记录两周的睡眠状况,估算总体的睡眠时间。把在床上的时间限制到平均估算的睡眠时间。睡眠效率=实际总睡眠时间×躺在床上的时间×100%,592021/7/19星期一已有证明该疗法能将睡眠潜伏期由48min降到19min，是比较有效地治疗方法,单独使用该疗法也能取得这样的疗效。睡眠限制疗法在患有癫痫,双向障碍,异态睡眠(如睡行症)的患者中要特别小心,因为可能会加重疾病。睡眠限制也会增加白天的睡意,使得一些活动,如开车变得不安全602021/7/19星期一放松疗法(relaxationtherapy)：1、催眠:需要有人指导。2、渐进式肌肉放松训练。3、腹式呼吸训练:腹式呼吸与放松有关。4、冥想:临睡前,不出声,反复集中地念一个字,一句话,一个形象或一