大三下-免疫学一班

抗原呈递细胞与抗原呈递DEPARTMENT

OF

IMMUNOLOGY固有免疫（树突状细胞，巨噬细胞等）免疫系统细胞性免疫适应性免疫（T,B淋巴细胞）体液免疫(抗体产生)Antigen

Presenting

Cell,

APCAPCAntigenfragmentMHC

TCRT

CellPathogens一、抗原呈递细胞的种类与特点抗原呈递细胞的分类专职性抗原呈递细胞（DC、单核/M、B）二、抗原的加工和呈递APC呈递抗原的种类APC加工和呈递抗原的途径内源性途径（MHC

I类分子抗原呈递途径）外源性途径（MHC

II类分子抗原呈递途径）MHC分子对抗原的交叉呈递（非经典的抗原呈递途径）脂类抗原的CD1分子呈递途径主要内容掌握掌握掌握抗原呈递细胞种类及其概念和特点掌握专职APC类型掌握外源性、内源性抗原呈递途径及呈递过程熟悉抗原交叉呈递了解各种专职APC体内分布和特点了解树突状细胞的发育、分化、成熟和迁移T细胞受体如何识别抗原?T

细胞受体类似于结合于细胞膜上的抗体Fab段B细胞受体或抗体识别多肽、蛋白、核酸、碳水化合物、脂质和小分子化合物T细胞受体仅识别线性抗原肽(short

linearpeptides)T

细胞受体识别线性抗原肽抗原肽-MHC

I→CD8

T

细胞抗原肽-MHC

II→CD4

T细胞抗原呈递的意义效应性T细胞产生效应初始化的T细胞活化抗原呈递的意义效应性T细胞产生效应初始化的T细胞活化不同类型病原的需要不同的免疫机制清除靶细胞活化巨噬细胞产生抗体不同类型病原的需要不同的免疫机制清除CD8+性T细胞CD4+辅助性T细胞抗原呈递的意义效应性T细胞产生效应初始化的T细胞活化T细胞识别特异性抗原所的抗原特异性T细胞很少可能发生在身体的任何部位抗原特异性T细胞怎样和抗原相遇？抗原呈递细胞捕捉、加工、呈递抗原，活化T细胞树突状细胞捕捉、加工、呈递抗原，活化T细胞抗原呈递的意义效应性T细胞产生效应初始化的T细胞活化一、抗原呈递细胞Antigen-presenting

Cells

(APC)（一）抗原呈递细胞的分类通过MHC

II类分子呈递外源性抗原的APC此类APC能摄取、加工外源性抗原并以抗原肽-MHC

II类分子复合物的形式将抗原肽呈递给CD4+T淋巴细胞。专职性APC：包括DC、单核/M、B非专职性APC：包括内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞等。通过MHC

I类分子呈递内源性抗原的APC此类APC能够降解、加工细胞内（内源性）抗原并以抗原肽-MHC

I类分子复合物的形式将抗原肽呈递给CD8+T淋巴细胞。通过MHC

II类分子呈递外源性抗原的APC专职性（Professional）APC树突状细胞、单核/巨噬细胞、B淋巴细胞组

表达MHC

II类分子和T细胞活化所需的共刺激分子的APC细胞非专职性（Non-professional）APC内皮细胞、成纤维细胞、上皮及间皮细胞、嗜酸性粒细胞等通常不表达MHC

II类分子，在炎症中可被诱导表达MHC

II类分子。专职性抗原呈递细胞把抗原肽-MHC分子复合物呈递给抗原特异性CD4+T细胞识别活化初始化和效应性T

细胞递呈抗原给T细胞(第一信号),并提供第二信号PAMP分子增强APC的抗原递呈能力APC

和T

细胞的双向作用抗原呈递细胞(APC)活化初始化和效应性T

细胞都表达MHC

II类分子树突状细胞活化初始化T

细胞巨噬细胞和B细胞和效应性T细胞相互作用抗原呈递细胞(APC)活化初始化和效应性T

细胞呈递抗原给T细胞(第一信号),并提供第二信号PAMP分子增强APC的抗原递呈能力APC

和T

细胞的双向作用抗原呈递细胞(APC)初始化T细胞的活化需要至少两种信号信号1=MHC-Ag→TCR信号2

=共刺激分子B7(CD80/86)→CD28CD40

→CD40L信号3

=细胞因子,IL-12初始化T细胞的活化需要至少两种信号活化初始化和效应性T

细胞呈递抗原给T细胞(第一信号),并提供第二信号PAMP分子增强APC的抗原递呈能力APC

和T

细胞的双向作用抗原呈递细胞(APC)PAMP分子增强APC的抗原呈递能力APCs

表达TLRs

和其它PRRs信号1=MHC-抗原肽→T细胞受体信号2=共刺激分子信号3=细胞因子活化初始化和效应性T

细胞递呈抗原给T细胞(第一信号),并提供第二信号PAMP分子增强APC的抗原递呈能力APC

和T

细胞的双向作用抗原呈递细胞(APC)APC

和T

细胞的双向作用APC和T细胞的CD40(APC)-CD40L(T)IFN-γAPC

和T细胞相互作用形成正反馈以增强免疫反应（二）树突状细胞Dendritic

Cells，DCsRalph.M.Steinman,

Rockfeller

UniversitySteinman

RM,

Cohn

ZA.

Identification

of

a

novelcell

type

in

peripherallymphoid ans

of

mice.1973,

J

Exp

Med.Steinman

RM,

Cohn

ZA.Identification

of

a

novel

cell

type

in

peripheral

lymphoidans

of

mice.

I.

Morphology, tation,

tissuedistribution.

J

Exp

Med.

1973May

1;137(5):1142-62.树突状细胞Dendritic

Cells35BruceA.BeutlerJules

A.

HoffmannRalph

M.

Steinman生理学或医学奖揭晓，、法国、三位科学家因在免疫学方面2011年的发现获奖。Bruce

A.

Beutler和Jules

A.

Hoffmann，获奖理由是“ 免疫激活方面的发现”；RalphM.Steinman，获奖理由是“发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用”。DC是体内功能最强的抗原提呈细胞能显著刺激初始T细胞（naïve T

cell）进行增殖M和B细胞仅能刺激已活化或

性T细胞连接固有免疫和适应性免疫的“桥梁”能有效活化未致敏（naïve

）T细胞能高水平表达MHCII类分子可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体能有效摄取和处理抗原，然后迁移至T细胞区抗原呈递效率高，少量抗原和少量DC即足以激活T细胞经典DC（cDC）浆细胞样DC（pDC）经典DC（cDC）根据来源的分类髓系DC：经典的、常规意义上的DC（conventional

DC，cDC）淋巴系DC：浆细胞样DC（plasmacytoid

DC,pDC）快速

大量I型干扰素，参与抗

免疫应答树突状细胞的两种主要亚型经典DC（Conventional

DC,cDC）浆细胞样DC(Plasmacytoid

DC,pDC)DC

的成熟根据分化成熟状态的分类：前体阶段未成熟期：未成熟DC（immature

DC）迁移期：迁移期DC成熟期：成熟DC（mature

DC）未成熟DC（immature

DC）分布：多种实体

及非淋巴组织的上皮，包括朗格汉斯细胞（LDC）和间质DC。主要作用：摄取和加工处理抗原正常情况下：绝大多数的DC为未成熟DC特点：1表达模式识别受体，能有效识别和摄取外源性抗原；2

具有很强的抗原加工能力；3表达MHC

II类分子和共刺激分子水平低，故呈递抗原和激发免疫应答能力弱。成熟DC分布：淋外周免疫、脾、Peyer’s淋

等的T细胞区、血液T细胞区的并指状DC（IDC）即属成熟DC。特征：高表达MHC

II、MHC

I、CD80、CD86、CD40、ICAM-1、CD1a、CD11c主要作用：呈递抗原作用，将抗原肽：MHC复合物呈递给T细胞成熟DC特点：表面有许多树突样突起；低表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原能力弱；加工抗原能力弱；高水平表达MHCII类分子、共刺激分子和黏附分子，故能有效呈递抗原和激活T细胞。根据组织分布的分类淋巴样组织中的DC

:并指状DC（IDC）、滤泡样DC（FDC）

成熟DC非淋巴样组织中的DC：间质性DC

（

interstitialDC）、朗格汉斯细胞（LC）未成熟DC体液中DC：隐蔽细胞（veiled

cell）、blood迁移期DCDC表皮朗格汉氏细胞The

Langerhans

cell

is

namedafter

Paul

Langerhans,

a

Germanphysician

and

anatomist,

who

discoveredthe

cells

at of

21while

he

was

a

medical

student.

Because

of

their

dendritic

nature,he

mistakenly

identified

the

cells

as

part

of

the

nervous

system.肠道的树突状细胞细未成熟DC分布于皮肤和粘膜捕捉并对

微生物产生应答迁移至局部淋

的T细胞区成熟并高表达MHC、共刺激分子和胞因子能够最有效的活化初始化T细胞树突状细胞是最有效的抗原呈递细胞DC的生物学功能*强的抗原摄取能力*高表达共刺激分子和黏附分子*

IL-12*诱导Ig类别转换，促进B细胞增殖抗原呈递免疫激活免疫调节*

细胞因子，调节免疫细胞分化发育*

趋化因子，趋化T/B细胞免疫耐受参与外周耐受的诱导参与中枢耐受的诱导识别、摄取和加工抗原（三）单核-巨噬细胞（macrophage,M）来源及分布骨髓多能干细胞－单核细胞－巨噬细胞单

核

巨

噬

细

胞单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其体发达、粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。骨髓血液多能干细胞髓样干细胞单核母细胞前单核细胞单核细胞单核细胞组织巨噬细胞结缔组织：组织细胞肺：肺泡巨噬细胞肝：枯否细胞脾与淋

：

与固定巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞神经组织：小胶质细胞骨：破骨细胞关节：滑膜A型细胞单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布单核巨噬细胞（monocytes

and

macrophages）单核巨噬细胞表达多种受体，可通过胞饮作用、吞噬作用、受体介导的内吞作用等摄取抗原物质，其吞噬和清除病原微生物的能力很强。正常情况下，大多数单核巨噬细胞低水平表达MHCI类分子、MHCII类分子和共刺激分子，抗原提呈能力弱。在IFN-等作用下，单核巨噬细胞表达MHCI类分子、

MHC

II类分子和共刺激分子水平显著升高。Toll

like

receptorToll样受体巨噬细胞表面受体CD16

（FcRIII）CD11b/CD18CD25CD28CD32（FcR

II）CD35（CR1）CD64（FcR

I）CD71B7-2IL-2运铁蛋白巨噬细胞表面调理性受体MHC-I/IIIgG

Fc受体和补体受体胞内病巨噬细胞呈递吞噬的病原体抗原给效应性Th细胞，被Th细胞活化后原体巨噬细胞需要T细胞的辅助以胞内病原体（四）B淋巴细胞B细胞利用BCR富集抗原，有效递呈抗原给Th细胞并被Th细胞辅助产生抗体B细胞与Th细胞间的相互作用总结TCR对抗原的识别需要抗原呈递T细胞的功能和初始化T细胞的活化有赖于抗原呈递抗原呈递细胞的特性树突状细胞巨噬细胞和B细胞二、抗原加工呈递抗原加工（Antigen

Processing）是指将存在于细胞质的内源性抗原或从细胞外环境中内吞的外源性蛋白抗原被剪切成肽段，装载到MHC分子上并转运至细胞表面的过程。抗原呈递(Antigen

Presentation)

是指细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物展示给TCR识别从而诱导T细胞活化的过程。抗原加工呈递（一）APC呈递抗原的分类外源性抗原内源性抗原1.

内源性途径：细胞质内的蛋白抗原→

抗原肽-MHC

I类分子→

CD8

性T细胞2.外源性途径：细胞外环境中蛋白抗原被内吞至吞噬体→抗原肽-MHCII类分子→CD4辅助性T细胞3.交叉呈递：Cross-presentation4.脂类抗原的CD1分子呈递途径（二）抗原加工呈递的主要途径（二）抗原加工呈递的主要途径1.

内源性途径：细胞质内的蛋白抗原→

抗原肽-MHC

I类分子→

CD8

性T细胞2.外源性途径：细胞外环境中蛋白抗原被内吞至吞噬体→抗原肽-MHCII类分子→CD4辅助性T细胞3.交叉呈递：Cross-presentation4.脂类抗原的CD1分子呈递途径1、MHC

I类分子途径提呈抗原细胞：所有有核细胞抗原：细胞内

的抗原提呈分子：MHC

I类分子加工区：胞质蛋白酶体Proteasome(polyubiquitination)结合区：ER细胞质中蛋白抗原,MHC

I类分子途径细胞质中内源性抗原的来源和其它胞内微生物的产物细胞肿瘤细胞中，各种突变和过表达的

可能产生蛋白抗原被内吞但从吞噬体中逃逸至细胞质中的抗原内质网中

的出现折叠错误的自身蛋白（1）内源性抗原的加工、处理内源性抗原与泛素结合，泛素化蛋白进入胞质内蛋白酶体（proteasome）而被降解6-30个氨基酸大小的多肽片段C端多为碱性或者疏水氨基酸的抗原肽，有利于其与MHCI类分子的抗原肽槽结合。内源性蛋白的剪切加工主要是通过蛋白酶体（Proteasome）的降解蛋白质要想变成可以被MHCI类分子结合的肽，首先胞浆内的蛋白要被降解成肽片段。怎样降解？Nobel

Prize

in

Chemistry

for

2004“for

the

discoveryof

ubiquitin-mediated

protein

degradation"AaronCiechanoverAvram

Hershko Irwin

Rose细胞用泛素(ubiquitin)/蛋白酶体(proteasome)系统降解蛋白质免疫蛋白酶体Immuno-proteasomeIFN-γ产生羧基端为疏水或碱性残基的抗原肽适合于TAP的转运和装载至MHC

I类分子（2）内源性抗原肽从细胞质进入内质网：抗原加工相关转运蛋白（TAP）TAP

=

Transporter

Associatedwith

Antigen

ProcessingTAP1/TAP2

异二聚体ATP-依赖性转运含8-16氨基酸残基的多肽转运羧基端为疏水或碱性残基的多肽ER

membraneLumen

of

ERCytosolTransporter

has

preference

for

8~12

amino

acid

peptideswith

hydrophobic

C

termini.ER

membraneLumen

of

ERCytosolPeptideATP-binding

cassette(ABC)HydrophobictransmembranePeptidefrom

proteasomeI类分子链与2m

在ER中I类分子链与伴侣蛋白（ch，rone）结合链与2m组装成完整的MHC

I类分子。伴侣蛋白包括钙联蛋白、钙网蛋白和TAP相关蛋白，它们参与链的折叠以及链与2m组装成完整的MHC

I类分子、保护链不被降解。（3）MHC

I类分子的生成与组装I类分子链的1和2功能区构成抗原肽结合槽在ER内与已降解的8~12氨基酸抗原肽结合经

体转运至细胞膜上呈递给CD8+

T细胞（4）抗原多肽-MHCI类分子复合物的形成与多肽的提呈实际上，TAP、T

in、钙联蛋白、钙网蛋白和羟基氧化还原酶Erp57等形成了一抗原肽装载复合物。MHC

I类分子的α

重链和β2微球蛋白在内质网中伴侣蛋白协助新

的α

链的折叠及与β2m组装成完整的MHC

I类分子TAP、T

in、钙联蛋白、钙网蛋白和羟基氧化还原酶Erp57等形成了一抗原肽装载复合物抗原肽氨基肽酶（ERAP）进一步修剪抗原肽，形成含8-12个氨基酸残基的抗原肽，更适合结合在MHC

I类分子的抗原结合槽中MHC

I类分子-抗原肽复合物离开内质网经

体转运至细胞膜抗原肽氨基肽酶(ER

resident

aminopeptidase，ERAP)细胞质中的内源性抗原被转送至内质网结合于MHC

I类分子1.内源性蛋白抗原首先在细胞质中被蛋白酶体剪切成抗原肽经TAP转运蛋白运送至内质网内质网内新

的MHC

I类分子α链和β2m在伴侣蛋白协助下完成蛋白折叠和组装，伴侣蛋白协助抗原肽装载至MHC

I类分子的抗原结合槽中体转所形成稳定的抗原肽-MHC

I类分子复合物，经运至靶细胞表面供抗原特异性CD8+T细胞识别（二）抗原加工呈递的主要途径1.

内源性途径：细胞质内的蛋白抗原→

抗原肽-MHC

I类分子→

CD8

性T细胞2.外源性途径：细胞外环境中蛋白抗原被内吞至吞噬体→抗原肽-MHCII类分子→CD4辅助性T细胞3.交叉呈递：Cross-presentation4.脂类抗原的CD1分子呈递途径吞噬进入胞内囊泡的抗原,MHC

II类分子途径囊泡中外源性蛋白抗原的来源从APC胞外环境中摄取后进入胞内囊泡中甘露糖受体，C型凝集素受体Fc,

C3b

受体B细胞受体胞饮作用吞噬作用自噬体细胞膜蛋白内吞2、MHC

II类分子途径呈递抗原细胞：专职性APC抗原：来源于细胞外的抗原呈递分子：MHC

II类分子加工区：MHCII类小室（

MII

C）和吞噬溶酶体结合区：MHC

II类小室（

MII

C）（1）外源性抗原的加工处理M

II

C和吞噬溶酶体富含组织蛋白酶、过氧化氢酶等，酸性环境降解为10~30个氨基酸残基的短肽摄取的蛋白质抗原与内体融合；摄取的细菌等颗粒性抗原在胞内形成吞噬体，吞噬体与溶酶体融合为吞噬溶酶体。内体和吞噬溶酶体又与胞质中的、一种称为M类小室（M

IIC）的、富含MHC

II类分子的样细胞器融合。外源性蛋白在晚期内体和吞噬溶酶体中被蛋白酶降解晚期内体和吞噬溶酶体MHC

II

类小室（MHC

Class

II

Compartment,MIIC）--免疫电镜及细胞器分离研究显示的在APC中存在富含MHC

II类分子的胞内囊泡，MIIC富含与抗原肽-MHCII类分子复合物 相关的分子，如MHC

II类分子、蛋白酶、与II类分子折叠和抗原肽装载相关的HLA-DM等（2）MHC

II类分子的

与转运Ia相关恒定链（

sociated

invariant

chain,

Ii）在ER中，

Ii与新

的、链形成（Ii）3九聚体；（Ii）3九聚体（MHCII/Ii九聚体）由ER经体形成富含MHC

II类分子腔室（M

II

C）在其中Ii链被降解sociatedIa相关恒定链（Invariant

Chain,

Ii）MHC

II类分子的α链和β链在ER中折叠组装形成MHC

II类分子异二聚体，与Ii分子结合Ii

链的功能促进MHC

II类分子组装和折叠MHC

II类分子在ER内与其他多肽结合促进MHC

II类分子的转运在MIIC腔内，蛋白酶降解Ii,

仅留下24个氨基酸残基的多肽结合于抗原结合槽，此多肽被称为MHCII类分子相关的恒定链多肽（Class

II-associated

Invariant

ChainPeptide,CLIP）（3）抗原肽与MHCII类分子的结合和抗原多肽的呈递在MIIC中，由HLA-DM分子辅助，CLIP与结合槽解离，13~18个氨基酸多肽结合，形成稳定的抗原肽-MHC

II类分子复合物转运至细胞膜表面，供CD4+T细胞识别Removal

of

CLIP?How

can

the

peptide

stably

bind

to

a

floppy

binding

site?Competition

between

large

number

of

peptidesMHC

II

类分子荷肽MHC

II类分子的α

和β链在内质网中在伴侣蛋白如钙联蛋白的辅助下折叠组装形成MHC

II类分子异二聚体Ii

和MHC

II类分子形成(αβIi)3

九聚体MHC

II分子-Ii复合物经

体，运送至MIIC小室，li被剪切成CLIPMIIC与含有抗原肽的晚期内体或吞噬溶酶体融合在HLA-DM分子的作用下，CLIP被抗原肽置换，形成稳定的抗原肽-MHC

II类分子复合物MHC

II类分子-抗原肽复合物转运至细胞膜细胞囊泡中的外源性抗原在MIIC结合于MHC

II类分子1.外源性抗原被APC内吞后，进入内体和吞噬溶酶体，并与MIIC小室融合，蛋白抗原被多种蛋白酶剪切为抗原肽在ER中新的MHC

II类分子与Ii形成九聚体，并经 体进入MIICIi被MIIC中的蛋白酶降解，仅留下结合在抗原结合槽的多肽CLIP在HLA-DM的协助下，抗原肽置换CLIP并结合于抗原结合槽，形成稳定的抗原肽-MHCII类分子复合物并转运至APC细胞膜表面供抗原特异性CD4+T细胞识别（二）抗原加工呈递的主要途径1.

内源性途径：细胞质内的蛋白抗原→

抗原肽-MHC

I类分子→

CD8

性T细胞2.外源性途径：细胞外环境中蛋白抗原被内吞至吞噬体→抗原肽-MHCII类分子→CD4辅助性T细胞3.交叉呈递：