企业内控质量标准制定

企业内控质量标准的拟定企业内控质量标准的拟定企业内控质量标准的拟定企业内控质量标准的拟定2015-05-12/hongwei2000本文为蒲公英原创文章，转载请注明本源和作者。众所周知，新版GMP中明确规定企业应建立企业内部标准，那么为什么要建立内部的质量标准，我们怎样建立这个质量标准呢？大家可能都知道，国家标准（无论是GB、药典还是局/部颁标准）都是指最低标准，即在其有效期内都要吻合的标准；而企业内部标准经常要求高于国家标准，以保证其在生命周期/有效期内还可以满足最低要求（可能是国家标准，也可能是客户标准）。那么我们怎么建立内部标准呢，内控标准和警戒限/行动限又什么关系呢？1看法1.1CQA（重点质量属性）：CQA是指物质（药品或活性成分）所具备的物理、化学、生物、微生物方面性质或特点，它应被限制在合适的限度、范围和分布之内，以保证吻合预期的质量ICHQ11）。那么CQA等于质量标准吗？CQA是属于质量标准的一部分或一些特定的项目吗？答案可否定的——CQA能够是质量标准的一部分，也可能根本就没有列入到质量标准中；同一个检验项目，对A产品可能是CQA，但对另一个产品可能不是，比方我们平时所说的溶出度。1质量标准是质量属性，但不用然是重点的；重点的属性是指那些对CPP和牢固性敏感的那些属性（比方降解物），也包括那些对制剂CQA有影响的那些原辅料的质量属性（比方粒度分布、晶型等对于固系统剂而言可能是）。1.2内控标准企业内控标准是指企业内部为在生产过程中控制产质量量而自行拟定的标准。内控标准可能高于当时的国家标准和药典标准，目的是使企业的产质量量向来保持在必然的水平上，以更好地满足市场和用户的需要。那么，是所有检验项目都要拟定内控标准吗？答案自然也可否定的，可否拟定内控标准应与目的相适应。比方物料的氯化物、炽灼残渣等就没有必要拟定内控标准。1.3警戒限和行动限警戒限是一种警告限度，高出这个限度意味着系统可能将要发生偏离，需要引起关注甚至办理，以将这种潜藏的危害/可能性消灭在萌芽之中。行动限是一种警告限度，高出这个限度表示系统已经发生了偏离，并可能以致不吻合的情况发生，应及时办理，必要时应停止该系统的运行，以防备不吻合对产质量量产生不良影响。1.4OOS和OOTOOS是指检验结果高出质量标准的规定。是一种发生在检验中的偏差，有慎重程序性的检查过程。其实不是所有高出标准都依照OOS的程序进行检查，典型的比方中间控制。OOT是指检验结果高出正常的趋势。这种趋势可能经过统计解析得出，能够与警戒限/行动限关系，但其实不用然关系。2OOT与警戒限/行动限的差别：OOT的目的是为了确认检验结果的可靠性和检查发生趋势偏离的原因；警戒限/行动限是为了防备系统发生偏离和不吻合。有时情愿错杀不能够放过！检验的目的为什么说检验目的？由于检验目的直接决定了可否拟定内控标准。检验目的主要有两种：确认吻合性和指导生产、放行，前者我们没有必要拟定内控标准，后者我们就需要考虑拟定内控标准了。2.1确认吻合性确认产品/物料/中间产品/公用介质等吻合要求，重要的是结论，而不是结果。包括：鉴别限量法的杂质检查，比方入厂API的氯化物、重金属等一些非重点的质量属性，比方入厂API的残留溶剂（对于生产就不同样了）、API相关物质中的工艺杂质不影响制剂产品CQA的物料的质量属性，比方用于注射剂的API的粒度分布2.2指导生产、放行保证结果对产品和生产的影响吻合预期，或在控制的范围之内。包括：CQA检验项目，比方降解物影响产品CQA的物料/中间产品/公用介质的检验项目，比方用于固系统剂的API的粒度分布制剂产品内控标准3.1目的3保证产品在生命周期里质量连续吻合预期和质量标准的规定，以保证患者用药的安全性和有效性。3.2影响产品生命周期内吻合性的风险源有哪些？这里面就包括了：内控标准产品牢固性产品均一性（批内产品个体差别，即生产能力）检验的不确定度（单次检验差别，即检验能力）下面是两个质量标准的模型：3.3讲解一下：质量标准（产品吻合性标准）应试虑牢固性、产品均一性和检验不确定度的影响。牢固性检测数据中已经包括了检验不确定度；由于取样数量少代表性差，产品均一性可能会、但其实不用然会影响牢固性数据。依照检验方法不同样，产品均一性可能会影响（比方投片法制备样品）单次检验的不确定度，也可能不影响（比方研磨法制备样品）。当牢固性没有发生变化或变化较小时，影响质量标准的主要因素只有检验不确定度和产品均一性。3.4拟定内控标准的原则非CQA项能够不需要拟定，使用国家标准即可。对于牢固性较差的项目，应综合考虑牢固性（其中已经包括了检验不确定度）和产品均一性的影响。对于牢固性较好的项目，能够综合考虑检验不确定度和产品均一性的影响。3.5含量内控标准的建立4三种计算方法标准偏差法：2RSD（目的是为了折算到100%）相对偏差法：(最大值-最小值)/平均值95%置信限法：检验不确定度同一批产品不同样检验员测定的结果产品均一性不同样批次产品间片重的差别[20片平均片重(mg)]牢固性不同样批次产品牢固性测定的结果不同样批次产品牢固性测定的结果(修正片重）含量内控标准下限存在牢固性下降趋势的产品内控下限=标准下限+折片重牢固性下降值+均一性例：以95%置信限计算上述最差结果内控下限=90.0%+3.8%+1.9%=95.7%不存在牢固性下降趋势的产品内控下限=标准下限+不确定度+均一性例：以95%置信限计算上述最差结果内控下限=90.0%+0.8%+1.9%=92.7%含量内控标准上限内控标准上限=2T-LRT5式中LRT为内控标准下限T为目标含量，依照药典要求理论为100%中国的要求：含量在储藏期有下降趋势的，能够合适增加投料量，即T>100%。含量内控标准的注意事项内控标准与趋势限度：趋势限度表现的是生产控制能力，应在内控标准范围内。内控标准与OOS：超标时放行、拒绝？内控标准与警戒限/行动限：IPC片重检查能够设定行动限，超限重新调片重。不折算片重/装量的检验方法，检验不确定度中已经包括了产品均一性。3.6相关物质内控标准的注意事项自己比较法时，产品均一性影响几乎能够忽略不计；而外标法规必定要考虑。检验不确定度重点考虑仪器间的差别，而不是进样差别和人员差别，特别是对于低限度标准的杂质。关注降解物，对于API工艺杂质不需要考虑。只有标准上限，杂质95%置信限曲线应采用上侧线。制剂原辅料内控标准4.1目的保证使用碰到控制的物料能够连续生产出吻合预期质量的制剂产品。所需控制的是，那些可能直接影响制剂CQA的CMA。影响制剂CQA的因素：CMA、CPP、环境、包装、储藏。4.2物料API的内控相关物质：6降解物：应保证生产出的制剂放行标准，需要考虑API的储藏，有一个客户标准，必要时再有一个厂内的复验标准。工艺杂质：除非制剂有相应要求，已知的、未知的或总杂质，没有必要设置内控标准。未知杂质：应不是降解物，保证制剂的未知杂质和总杂质。外观应试虑API自己的颜色对制剂的影响，特别是液系统剂。必要时能够用UV-Vis控制。晶型一般药典/国家标准不控制，固系统剂可能影响BE和体外溶出度。控制方法：粉末X射线衍射、熔点、红外等。必要时应使用专属性强的方法。粒度分布一般药典/国家标准不控制，固系统剂可能影响BE和体外溶出度。控制方法：激光粒度、筛分法。含量测定较窄的范围没有必要内控，比方98.0%～102.0%。4.3辅料的内控重点在于功能性控制，比方填充剂的粒度分布、粘合剂的黏度、缓冲剂pH值等。特别——十二烷基硫酸钠：十二烷基比率差别大（含辛烷基、癸烷基、十二烷基、十四烷基等），可能影响溶出曲线。制剂/API中间产质量量标准75.1目的1）保证使用碰到控制的中间产品能够连续生产出吻合预期质量的API/制剂产品。）能够反响工序的重现性。所需控制的是，那些可能直接影响API/制剂CQA的质量属性。5.2API中间产品的控制相关物质重点是特定杂质的控制本工序和后续工序中难以去除的杂质；在传达后生成的杂质不易除去的杂质；影响后续工序收益的杂质；含量外标法含量测定与否取决于工艺和成本的需求，其实不是必定的。残留溶剂保证所关注的残留溶剂可否除去，其实不需要批批测，能够采用考据加抽检的方式。5.3制剂中间产品的控制含量应不高出制剂成品的标准范围，含量测定的目的是哪一种？指导生产？工序确认？用于指导生产经常结果可能是灾祸性的，特别是成品标准范围较窄的产品。这是由于取样的代表性和检验的不确定度造成的。8相关物质只有那些在生产过程中CPP可能影响到相关物质的中间产品需要关注，比方工艺中有局浓也许高温降解的情况发生。其他粒度分布外观（颜色）水分pH包装资料内控标准6.1与产品牢固性相关粘合性能密封性能厚度/厚度平均性透光性能注射剂相容性相关的溶出、零散物6.2与包装工序相关规格上机性能6.3与销售相关印刷性包材色差印刷质量9规格、样式和内容建议加编号和版本号控制药品电子看守码规格（尺寸）可读性（使用抄码枪能够读出）读数正确性（读出的数据是正确的）产品一致性（前七位与申请药监码的一致）运输牢固性能——产品与包材结合的牢固性制药用水限度7.1目的）保证连续生产出吻合生产能力的制药用水。）及时发现不良趋势。对注射剂来说，那些可能影响制剂的CQA。7.2微生物限度培养基精选需要依照水质情况确定选择使用哪一种培养基：富营养培养基，还是低营养培养基。样品量精选使用多少量用于检验合适？典型的细菌检测要求是30～300CFU/皿，我们应选择合适的水的数量，使检测结果有统计学意义。计数各国药典限度标准的单位都是CFU/ml，若是我们要依照这个标准报告，有很多结果将是“<1CFU/ml”，特别是使用富营养培养基。10我们要依照样品精选的量，考虑使用CFU/10ml、CFU/100ml这样的单位。警戒限要注意非洁净区取样所带来的搅乱要注意个别使用点的搅乱，不常使用点应试虑如期排水不能够所有检测都低于警戒限，说明拟定的警戒限基本没有什么意义一般的拟定原则能够是平均值加2或3倍SD，采用CFU/ml拟定可能就没法计算了。行动限与警戒限有明显差别，否则没有意义了与标准有必然差距，否则很危险不应经常达到，警戒限要起到重点作用比方限度的50%～80%7.3TOC建议依照水质情况设定警戒限/趋势限。注意环境搅乱：检测环境、取样环境7.4电导率建议设定制水的中间控制标准（行动限）7.5细菌内毒素注射用水一般是注射剂细菌内毒素的主要本源，能够考虑定量法动向检测，并制定合理的行动限。7.6其他理化项目：确认吻合性检测，没有必要拟定内控标准。117.7饮用水检验项目选择：对制水系统性能有影响的项目（负荷）：碱土金属、氯离子、微生物限度等。标准：一是吻合性、二是设备需求环境监测和压缩空气内控标准8.1环境监测能够考虑设定警戒限：静态检测超限时，检查/更换过滤器、消毒；动向检测超限时，生产结束后，确认空调还是生产的问题。8.2压缩空气能够考虑设定警戒限，超限时，检查/更换过滤器回收溶剂质量标准回收溶剂标准其实不用然要求吻合新溶剂的标准，一般也很难达到其标准；新溶剂的检验项目也不需要都考虑进去，很多项目是为了控制溶剂生产用的，其实不是工艺需求，而回收溶剂的标准更重要的是满足工艺需求。9.1外观颜色、黏度、馏程最少要考虑外观颜色，这几项能够从侧