FDA高纯水验证指南

美国FDA高纯水系统检查指南注释：这份文件是检查员和其他FDA人员的参考资料。这份文件不约束FDA,不授予任何人任何权力、特权、利益或豁免权。题的检查。如同其它指南一样，它并不是包含一切的，但是提供了对高纯水系统的检查和评价的背景及指导。微生物实验室的药物质量控制检查指南5月）提供了另外的指导。1、系统设计备的最终清洗。蒸馏和反渗透膜过滤是USP中列出的生产注射用水的唯一可接受方法。但是，在原料药和生物技术及一些国外公司中，超滤由于可以使内毒素量减到最少而用于那些针用原料药中。药，它们的配制中使用纯化水。纯化水也适用于外用药、化妆品和口服制剂。设计的另一个考虑因素是系统温度。我们发现热比能源节省的花费要大得多。系统是否循环或单向也是设计中的一个重要考虑因素。明显地，持续流动的水受高水平污染的可能性较低。一个单向水系统基本上是一个死角。最后，可能最重要的考虑因素是风险评估或要求的质量水平。同时也应该认识到不同的产品要求不同质量的水。注射剂要求无内毒素的高纯水。外用和口服制剂要求较低纯度的水，并无内毒素要求。即使对于外用和口服制剂也有许多因素决定了不同质量的水。比如，抗酸剂中的保护剂并不是总是有效的，因此必须制定严格的微生物限度。质量管理部门应该评估使用他们系统的水生产的每一个产品，并确定在微生物最敏感的产品基础上建立的微生物纠偏限度。替代系统中严格的微生物限度，厂家在敏感药物的生产过程中可能增加去除微生物的步骤。2、系统验证高纯水系统验证用到的一个基本参考材料是第4号注射剂相关技术报告，题目是“注射用水系统验证的设计理念”。简介提供了指导，提到“验证经常涉及适当挑战性试验，但水系统中引入微生物是不合适的；因此，信心是建立在微生物质量的定期检测和特定检测点的监测设备的安装基础上，以确保整个系统正常运行及连续履行它的预定功能”。告的变更。程的每一个步骤后和每个使用点都要每天取样，并持续2到4周。使用点的取样程序应该反映取样过程，例如，如果通常加上一根软管，就应该在软管末端取样。如果SOP要求在那个使用点用水前冲洗管线，那么取样要在冲洗后进行。在2-4周结束时，公司应该进一步完善了水系统操作SOP。水系统验证的第二阶段是证明当按照SOP操作时，系统能持续地生产符合要求的水质。取样与初始阶段方式、周期相同。这个阶段结束时，数据证明系统能稳定生产符合要求的水质。验证的第三阶段是证明当水系统按照SOP运行较长时间，它能稳定生产符合要求质量的水，如原水质量的任何变化将影响运行，并会影响最终水质，这将在这个验证阶段进行考察。要按照日常监控程序和频率进行取样。对于注射用水系统，每天至少对一个使用点进行取样，所有用水点每周都能取样。当公司获得了全年有价值的数据后，水系统验证完成。然而以上验证计划并不是系统验证的唯一方法，它仅包含了水系统验证的要点。首先，必须有数据支持SOP。第二，必须有数据证明SOP有效，而且系统能稳定地生产满足要求的水。最后，必须有数据证明原水季节性变化不对系统运行或水质产生负面影响。验证的最后部分是数据的整理，并在最终报告里得出验证结论。最终验证报告必须由负责水系统运行和质量保证的人签名。一个典型事例是防止系统污染的操作程序失败，非无菌空气在排水后残留在管道里。在图1表示的系统里，当使用点操作结束冲洗洗涤器或连接管排水时，易发生具代表性的问题。在排水后，阀门关闭。如果在下一次使用时，靠近循环系统的第一个阀门先开启，则在排水后残留在管道里的非无菌空气将污染系统。操作程序的解决方法是在使用第一个阀门冲洗管道前必须先开启第二个阀门。3、微生物限度注射用水系统考虑微生物结果，对于注射用水，要求基本上无菌。因为在非无菌区频繁取样并非真正无菌，可能由于取样错误偶尔发现低菌落数。FDA政策是将少于10CFU/100ml作为一个可接受的纠偏限度。对于水没有通过或失败的限度。所有限度都是纠偏限度。当纠偏限度超过时，公司必须调查问题的起因，采取措施纠正问题，并对使用该种水生产的产品的微生物风险进行评估，并对调查的结果进行归档。关于取样尺寸，当注射用水系统取样时推荐100-300mL。取样体积少于100mL是不可接受的。要尤其关注注射用水的内毒素问题。注射用水必须可能通过了LAL内毒素的测试，但微生物不一定符合要求，监测注射用水系统的内毒素和微生物指标都是重要的。纯化水系统USPXXIICFTAmL500USPXXIImL100没有建立起来（除了EPA标准）。FDA规定任何高于100CFU/mL的纠偏限度是不可接受的。药物质量控制检查指南中指出的，是污染的特异菌种，不是指所有可鉴定的菌落数目。系统中均匀分散的，取样不一定能反映污染物的类型和水平。一个样品中测出10CFU/mL，在连续的下一个样本中测出1001000CFU/mL因此，在使用高纯水系统生产非无菌产品中建立容许的污染物水平要理解产品的用途，剂型（防护系统）和生产过程。例如，抗酸剂没有一个有效的防护系统，要求一个纠偏限度在100CFU/mL以下。USP在关于非无菌产品的微生物属性的专论中提供了一些指导。它指出“非无菌药物中微生物应根据产品的用途，产品的性质和对使用者潜在的危害来进行评估”。因此，并不在一些具体专论中列出微生物指标，而要求每一个厂商对他们的产品及生产工艺进行评价。对于水系统而言，凡是与高风险产品用水有关的，要建立污染物可接受的污染纠偏限度，不可超过最大值等。4、注射用水系统在注射用水系统的审核和评价中，要注意几点。大多数蒸馏设备的生产商推荐原水预处理，并明确要求反渗透处理单元。原水水质在系统生命周期内往往随季节变化和药厂设施无法控制的其它外在因素而变化。例如，在春天，我们知道革兰阴性菌将大量繁殖。并且新的建筑可能造成旧的总管路中储水的损耗，这将引起不同菌群的重污染水流入。水系统应设计成在这些可预见极限内运行。明显地，摸索极限的唯一途径是定期检测原水水质。如果原水是来自市政水系统，那么市政当局测试报告也可以代替内部检测。5、蒸馏器图3-图5描述了注射用水系统的典型示图。现在大多数新系统采用多效蒸馏器。在一些设施中，曾有被内毒素污染的依据。由于蒸馏器中原水阀和液面控制的故障，原水滴进入蒸馏器，内毒素污染就会发生。约有50升的注射用水，由于这些水在冷凝器中要存放长达几天（如，超过周末），所以相信这是产生内毒素水平超标的原因。2.5到3的对数值减少。因此，在原水中内毒素偶尔高达250EU/ml内毒素水平超过0.25EU/ml，蒸馏器的预处理系统仅包括一个去离子系统而没有超滤、反渗透或蒸馏。除非公司有合适的预处理系统，否则他们很难保证系统是有效的。生的任何变更、验证报告和日常监测数据以确定系统是否以一种受控状态运行。电导仪用于水系统中监测化学质量，不能监测水的微生物情况。3-5查是有必要的。6、热交换器计被用于预防止热交换器渗漏时原水对蒸馏水可能的污染。FDA检查员“热交换器的污染避免”的技术指南讨论了与热交换器相关的设计和潜在问题。这份指南指出防止泄漏引起污染的两种方式。一种是提供连续监测压差的压差表以确保在清洁流体边保持较高压力。另一种是利用双管程类型的热交换器。（在冷水端器中的冷却水不要排干。7、储罐在热系统中，通常给带夹套的储罐加热，或在一个隔离的储罐之前设置一个热交换器以维持温度。储罐讨论最多的一个部分是通气过滤器（呼吸器）。我们期望有一些完整性试验以确保它是完整的。为保护疏水性过滤器不被冷凝液或水阻塞，过滤器因此，我们希望呼吸器应安装在储罐上容易接触的地方。不能因为注射用水系统相对来说是较新以及采用了蒸馏法，就认为不会发生问题的。在注射剂厂家的检查中，系统是1984年装配的（参照图6）。初看比较复杂，其实相对简单的。图7是系统的框架。对这家厂检查结论包括“注射用水操作程序未制定定期全面地冲洗或排干。系统与外界空气及房间环境是相通的。配置设备是由不密闭的，带盖的敞开式容器组成。注射用水储罐是不密闭的，而且从不取样测试内毒素。”因为这些和其他问题，公司几个产品被召回并停产。8、泵排水口。假单细胞物种污染在他们水系统中定期地被发现，这部分归因于泵仅仅定期运行。9、管道PVDFPVDF管的一个主要问题是它要求相当多的支撑。当这种管被加热时，它容易下垂并可能挤压焊接（熔合）处从而导致渗漏。此外，至少在开始，氯化物水平是高的。在生物制药工业中，产品输送系统如有低度金属污染就可能加速药物制剂的降解，而使用这种PVDF管道就可以避免金属污染。管道的一个常见问题是“盲管”。大容量注射剂规则限定盲管是指不使用的部分管道在长度上不得大于使用管道轴线直径的6倍，应该指出的是这是为热（75-80℃）循环系统而制定的。对于较冷（65-75℃）的系统，管长中任何落差或任何长度管道的不使用部分都有生成生物膜的潜在可能性，如可能应该尽量避免，或制定专门的清洁程序。在制药用水系统中应不允许有螺纹接口。所有管道接口必须使用卫生接口或焊接。卫生接口常用于管道与阀门、容器连接处，以及管道与那些由于维护或替换必须拆卸的设备连接处。因此，对公司的清洁程序以及管道实际情况，在审查时应检查并评估。10、反渗透生产注射用水的另一个可接受方法是反渗透法。但是，因为系统是冷的，且反渗透不是绝对的，微生物污染是可能的。图8表示了几年前使用的一个系统。这个系统中有五个平行的反渗透单元。因为反渗透过滤不是绝对的，所以过滤器厂家推荐至少串联安装两个反渗透过滤器。这个图也表示了在反渗透单元下游的紫外除菌器。这个灯用来控制微生物污染。系统中也用到球阀。因为在阀门关闭时阀的中心将留有部分水，这些阀不认为是卫生的。这些死水易滋生微生物，并是生物膜的产生的起始点。75-80℃9正如显示的，大多数这样的系统使用PVC或一些塑料管。因为这些系统典型地是不加热的，系统中许多节点常受到污染。PVC管的另一个潜在问题是管是可拔出的。检查这样一个注射用水系统要保证符合USP规定，并保证没有可拔出的管。系统也可有0.2微米使用点过滤器，它能减低系统中的微生物污染水平。然而在这样的系统中主要关注的是细菌内毒素，一个过滤器可以减少微生物污染，但对内毒素污染无效。如果系统用到过滤器，必须说明目的。例如去除粒子或减少微生物污染，同时依据系统验证期间的原始数据说明过滤器将被更换的频率。如以前讨论的一样，因为实际检测用的水体积，微生物测试给系统中污染水平提供了很好的指标值。因此，取样点要设置在0.2微米终过滤器前，否则微生物测试将没有意义。（系统总能力是大约30加仑他们尝试着让系统停止约一天。图9显示在起始瞬间（在上午9点），微生物和细菌内毒素的水平测不出。一天后，静态非循环系统被发现污染。每小时一次12点取最后一个样后，系统用0.5日常取样未发现微生物污染。这就是FDA推荐非循环水系统每天排干，水不允许留在系统里的理由。11、纯水系统10价，但也存在一些与它有关的问题。为了达到最优功效，要求溶解的臭氧残留在系统中。这造成了职工的安全问题和制剂的使用问题。0.45mg/L水平的溶解臭氧在系统里最长残留5到6小时。70但是在消毒后立刻取样，并不是在运行结束后。因此，结果是没有意义的。1112整个系统是一个死角。图11也表示了一个0.2如果过滤器下游的阀门关闭太快，水压将倒转引起“气球”。管道震动是高反向压力的一个可见表象，而过滤器表面上逆流通道污染是一个真正的问题。这个系统也包含几个使用点上垂直落差。在消毒过程中，最终阀门“爆裂”是重要的，以使管路中所有的弯管和弯头充满水，因此可以完全暴露在消毒剂中。应该指出仅仅因为这是一个单向系统，它是不充分的。在验证数据基础上，有了好的标准操作规程对系统进行例行的热冲洗，这是可以接受的。一套非常长（超过200码）的系统带有超过50个出口，被发现是可接受的。这个系统每天用80℃水对所有出口冲洗。（FDA测试后（FDA测试后中被发现。这个系统（图13）个软管非常难清洗。紫外灯必须正确维持运行。围在灯炮上的玻璃套管必须保持清洁，否则他们的功效将降低。在多灯泡单元中必须确定系统中每一个灯泡都是正常的。必须记住最好的紫外灯将仅杀死整个单元中90%的生物体。12、工艺用水目前在USP标准第4页的总注释章节中允许饮用水生产药物。有人建议任何制剂必须使用纯化水、注射用水或无菌水的一种生产。在这两种评论上存在一些矛盾，因为纯化水必须用在片剂的制粒，而饮用水能用在制剂的最终纯化。FDA化学原料药检查指南关注制药用水的质量，尤其是那些使用在注射用药物中。在药物中发现微生物或内毒素污染水平超标，污染源头就来自使用的纯化水。当时，注射用水不必用在注射用药物的合成或纯化最终步骤。但是，如注射用药物工艺的最终阶段使用的水系统应该被验证，能保证内毒素或微生物的污染最少。高分子内毒素的污染。正如反渗透一样，超滤不是绝对的，但它能减少数目。此外，正如以前讨论的其它冷系统一样，维护系统需要大量的保养。对于非注射用药物的生产，仍然要关注微生物，虽然不及对注射级药物的程度。在世界上一些地区，饮用水（用氯消