中南大学医学类专业有机化学教案08羧酸及其衍生物、取代羧酸

第八章羧酸及其衍生物、取代羧酸

Carboxylicacids,thederivativesandsubstitutedcarboxylicacids

授课对象：临床医学、口腔专业

学时安排：7h

教材：<<医科大学化学>>下册陈启元梁逸曾主编2004年1月

教学目的与要求：

1.掌握羧酸的结构和命名、羧酸衍生物的结构和命名、羟基酸和羰基酸的命名。

2.掌握羧酸的一般化学性质，羟基酸和酮酸的特殊性质。

3.掌握酰基的亲核取代反应：水解、醇解和氨解以及亲核取代的反应机理。

4.掌握Claisen酯缩合反应。

5.掌握酮式和烯醇式的互变异构现象。

6.熟悉二元酸的受热反应。

7.熟悉羧酸的物理性质以及一些常见的羧酸和取代羧酸的结构。

8.熟悉尿素的性质、丙二酰脲的结构和互变异构。

9.了解羧酸衍生物的物理性质、α-酮酸的氨基化反、胍的结构及性质

教学重点：

1.羧基及羧酸根离子的结构。

2.羧酸衍生物的生成，醇酸的脱水反应。

3.酮式和烯醇式的互变异构现象。

4.羧酸衍生物的亲核取代反应及亲核取代的反应机理。

5.Claisen酯缩合反应。

教学难点：

1.羧酸的酯化反应机理；

2.酮式和烯醇式的互变异构现象。

3.羧酸衍生物的亲核取代反应的反应机理。

4.Claisen酯缩合反应。

教学方法：

讲授法。拟具体采用如下教学方法，以突出重点，突破难点。

1.通过复习前面学过的电子效应和与醛、酮的羰基的比较，帮助学生掌握羧基以及羧酸根离子的结构以及羧酸的一般化学性质；通过分析影响羧酸衍生物“三解”反应活性的因素，帮助学生掌握羧酸衍生物的“三解”反应及反应机理。

2.采取层层设问，环环紧扣的分析方法，帮助学生理解酮式和烯醇式的互变异构现象以及分子中存在烯醇式结构的必要条件。

3.精讲多练，帮助学生理解Claisen酯缩合反应，掌握Claisen酯缩合反应在有机合成中的应用。

4.适当时候将习题中的难点结合讲解。

教具：

电脑、投影仪、Powerpoint课件、教鞭。

教学步骤及时间分配：

导言：

分子中含有羧基（-COOH）的有机化合物，称为羧酸。羧酸分子中的烃基上的氢被其它原子或原子团取代后的化合物，称为取代羧酸。本章将只讨论取代羧酸中的羟基酸和羰基酸。

羧酸衍生物是指羧酸分子中羧基上的羟基被其他原子或基团取代后所生成的产物[从复习羧酸衍生物的生成引出结构通式]。通式为：

设问：你学过那些反应可得到羧酸？如何由乙醛制备2-羟基丙酸和丙酮酸？

第一节羧酸（CarboxylicAcids120分钟）

一、羧酸的结构、分类和命名

（一）羧酸的结构（重点）

羧基中的碳原子为sp2杂化，三个杂化轨道分别与两个氧和另一个碳或氢形成3个σ键，未参与杂化的p轨道与一个氧的p轨道形成π键，这个π键与另一个氧的p轨道可以形成p—π共轭。

p—π共轭的结果（与醛、酮的羰基碳比较）：

①降低了羧基中羰基碳的正电性，所以，羧基一般不能进行亲核加成反应。

②增加了羧基中羟基的氧氢键的极性，有利于氢的离解，所以羧酸有明显的酸性。

羧酸根负离子中的p—π共轭作用更强，负电荷均匀分配在两个氧原子上，因而C-O键完全平均化。

（二）分类

按烃基不同，分为脂肪酸、脂环酸和芳香酸；

按羧基数目，分为一元酸、二元酸和多元酸；

按烃基饱和程度，分为饱和酸或不饱和酸等。

（三）命名

1.结构比较简单的羧酸常用普通命名法。例如：甲酸、乙酸、丙酸等。

2.结构复杂的羧酸用系统命名法命名。例如：α-甲基丁酸（2-甲基丁酸）等。

3.俗名：羧酸的名称常用俗名。俗名通常根据来源而得。如蚁酸（甲酸）、醋酸（乙酸）、草酸（乙二酸）、苯甲酸（安息香酸）等。

酰基：羧酸分子中除去羧基中的羟基后剩下的部分称为酰基。举例说明。

羧酸的英文命名（补充内容）：后缀oicacid。

写出下列化合物的名称或结构：草酰基、肉桂酸。

二、羧酸的物理性质

介绍状态、熔点和沸点的变化规律（饱和酸与不饱和酸的区别，单数碳原子与偶数碳原子的区别，与分子量相近的其它化合物比较）

练习：下列各组化合物中，哪一个沸点最高？

（1）正丁酸、异丁酸（2）丁烷、丙醛、正丙醇、乙酸

三、羧酸的化学性质

（一）酸性和成盐

羧酸具有明显的酸性。

饱和一元羧酸是一种弱酸，其pKa为3—5，比碳酸强，所以，它既能与NaOH反应又可以与NaHCO3反应生成羧酸盐。

酸性：羧酸>碳酸>苯酚

思考题：如何分离和鉴别苯甲酸和苯酚

羧酸的酸性强弱与羧基所连的基团有关，一般来说：

若G是吸电子基，氢易离解，酸性增强，取代基的吸电子能力越强酸性越强；

若G是斥电子基，氢难离解，酸性降低。

同时，取代基对酸性的影响还与取代基的性质、位置及数目有关。

例如：酸性强弱顺序：

二元酸的酸性比相应的一元酸的酸性强。二元酸的酸性与两个羧基的相对距离有关。二元酸的酸性顺序为：草酸>丙二酸>丁二酸。

指出：诱导效应具有加合性。

[注：讲解以上酸性强弱时，最好先列出结构，引导学生分析，最后给出数据]。

练习题：按酸性由强到弱排序

（1）乙酸（2）甲酸（3）苯甲酸（4）草酸

（二）羧酸衍生物的生成（重点）

羧酸衍生物：羧基上的羟基被其它原子或原子团取代后的化合物。它们是酰卤、酸酐、酯和酰胺。

1.酰卤的生成

羧酸与PX3、PX5或SOCl2（氯化亚砜）反应生成酰卤。

最常用的是SOCl2（氯化亚砜），因为两种副产物都是气体，能自动逸去，而且过量的低沸点SOCl2（氯化亚砜）易通过蒸馏除去，使产物较纯。

酰卤是一类具有高度反应活性的化合物，广泛应用于药物和有机合成中。

2.酸酐的生成

羧酸与脱水剂共热可以脱去一分子水形成酸酐。常用的脱水剂有P2O5、乙酰氯和乙酸酐。

有些二元酸不需要脱水剂只要加热即可脱水成环状酸酐。

此外，还可以用羧酸盐与酰卤作用制备混合酸酐。

练习题：

3.酯的生成

羧酸与醇在酸催化下生成酯和水，这一反应叫酯化反应。

酯化反应是个可逆反应，反应速度很慢，一般需要在强酸催化下加热进行。为了提高产率，一般采取过量其中一种廉价的反应物，或者，在反应过程中不断的除去反应中产生的水，使反应平衡偏向产物这边。

反应机理：同位素标记法实验证实：不同类型的醇生成酯的机理不同。

①羧酸与伯醇和绝大多数仲醇反应生成酯时，醇脱氢酸脱羟基；

②与叔醇反应时则是醇脱羟基酸脱氢。

[逐步讲解两种反应机理]

强调：空间位阻对反应速度的影响很大。不论醇或羧酸，在反应点附近有取代基时，都使反应速度变慢，甚至不反应（因中间体为四面体结构，较拥挤）。

思考题：解释下列酯化反应中醇或酸的活性规律：

（1）酸一定时：甲醇>乙醇>异丙醇>叔丁醇

（2）醇一定时：甲酸>乙酸>丙酸>2-甲基丙酸

4.酰胺的生成

羧酸与氨或胺反应生成羧酸的铵盐，进一步加热失水可得酰胺。

酰卤、酸酐和酯进行氨解都可以得到酰胺（下一章讨论）。酰胺是一类很重要的化合物，很多药物分子中都有酰胺键。

（三）还原反应

饱和羧酸在通常情况下，几乎和所有的化学还原剂不起作用。但可以被特别强的还原剂—氢化铝锂(LiAlH4)还原成伯醇。

（四）脱羧反应

羧酸失去羧基放出二氧化碳的反应称为脱羧反应。

如果羧酸的α-碳上连有强吸电子基（如羰基、卤素等），则脱羧反应更容行。

（五）α-氢的卤代反应

（六）二元酸的受热反应

羧酸失去羧基放出CO2的反应称为脱羧反应。

饱和一元酸较稳定，一般不发生脱羧反应。但很多实验说明羧酸的α-位上有吸电子基存在时，易发生脱羧反应，如三氯乙酸。对于二元酸而言，两个羧基间的距离不同，产物也不同。

1.乙二酸和丙二酸

乙二酸和丙二酸加热时，易脱羧生成少一个碳的一元羧酸。如：

2.丁二酸和戊二酸

丁二酸和戊二酸与脱水剂共热时，则易脱水生成环状酸酐。如：

3.己二酸和庚二酸

己二酸和庚二酸与氢氧化钡共热时，既失水又脱羧，生成环酮：

注意：二元酸的受热反应的一般规律——五员环、六员环容易形成。

（七）常见的羧酸（自学）

第二节羧酸衍生物（120分钟）

一、羧酸衍生物的结构和命名

酰卤的命名：

在酰基的名称后面加上卤素的名称。

例如：乙酰氯、苯甲酰溴等。

酸酐的命名：

以酐为母体，前面加上酸的名称。

例如：乙酸酐、乙丙酸酐、2-甲基丁二酸酐、邻苯二甲酸酐等。

酯的命名：

根据水解生成的羧酸和醇命名，叫某酸某酯，多元醇酯叫某醇某酸酯。

例如：乙酸乙酯、丙三醇三乙酸酯（甘油三乙酸酯）、γ-甲基-δ戊内酯、乙二酸氢乙酯、乙二酸甲乙酯等。

酰胺的命名：

根据分子中的酰基来命名，称某酰胺。

例如：苯甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、邻苯二甲酰亚胺等

羧酸衍生物的英文命名（补充内容）

练习题：命名或写化合物的结构（苯甲酸苄酯、N-甲基-N-苯基乙酰胺）

二、羧酸衍生物的物理性质

1.简要介绍酰卤、酸酐和酯的稳定性、状态。酰卤易水解。酯有香味用于调配食品和化妆品香精。

2.羧酸衍生物与相应羧酸沸点比较。卤、酸酐和酯的沸点比相对分子质量相近的羧酸低（分子间不能形成氢键），酰胺分子间能形成强氢键，沸点比相应羧酸高。

三、羧酸衍生物的化学性质（重点）

（一）亲核取代反应（难点）

从结构上看，羧酸衍生物分子中都有酰基，而且酰基都连着一个能被其他原

子取代的负性基团，结构相似，因而具有相似的化学性质。

其反应通式为：R—CO—G+HNuR—CO—Nu+HG

羧酸衍生物的亲核取代反应一般分两步进行。首先是亲核试剂在羰基碳上加成，形成四面体中间体，然后再消除一个负离子，总的结果是取代。这种亲核取代反应可以在碱或酸催化下进行，反应机理稍有不同的。

（1）碱催化的反应历程

（2）酸催化的反应历程

亲核试剂：OH－、ROH、NH3、NH2R等

亲核取代活性顺序：酰卤>酸酐>酯>酰胺

分析：亲核取代反应的活性与离去基团的碱性有关。碱性越弱越易离去。显然。G越易离去，亲核取代反应越容易进行。

离去基团的碱性顺序是：

（可从共轭酸的酸性强弱反推）

离去基团的离去顺序是：

酰化剂：能够提供酰基的化合物。

酰化反应：有机分子中活泼氢被酰基取代的反应，通常指醇（酚）或氨（胺及）中的氢原子被酰基取代的反应。又称酰基转移反应。

应用：保护氨基和酚羟基；降低药物的水溶性或毒性；药物的致活基团。

思考题：

（1）排出下列羧酸衍生物的水解活性顺序

A、苯乙酸甲酯B、苯乙酰溴C、苯乙酰胺D、苯乙酸酐

（2）排出下列化合物的氨解活性顺序

A、对氯苯甲酰氯B、对甲基苯甲酰氯C、苯甲酰氯D、对硝基苯甲酰氯（提示：从羰基碳的正电性考虑，正电性越大，越有利于亲核取代）

1.水解反应

产物：酰卤、酸酐、酯和酰胺均可以水解生成羧酸。

活性：酰卤最容易水解；酸酐活性较酰卤差些，在热水中反应较快；酯较稳定，需要碱或酸催化才能进行反应；酰胺比酯更稳定，需浓度较大的强碱并长时间加热才能反应。

注意：酯和酰胺的水解有实际意义，而酰卤、酸酐的水解应避免。

2.醇解反应

羧酸衍生物与醇反应生成酯，称为羧酸衍生物的醇解。

酰卤与醇很快反应成酯，利用这个反应来制备某些醇或酚不与羧酸直接生成的酯。举例说明（如乙酸苯酯的制备）。

酸酐可以与所有的醇或酚反应，生成酯和羧。

酯的醇解反应生成新的酯和醇，所以酯的醇解又称为酯交换反应。有机合成中常利用酯交换反应从低级醇制备高级醇。

3.氨解反应

酰卤、酸酐、酯、酰胺均能与氨或胺作用并氨解成酰胺。由于氨有碱性，其亲核性比水强，故氨解反应比水解容易些。

酰卤或酸酐在较低温度下反应，可氨解成酰胺；酯的氨解比水解容易进行，一般只需加热就能生成酰胺；酰胺的氨解是一个可逆反应，必须用过量且亲核性更强的胺。

练习题：完成反应式（邻苯二甲酸酐的乙醇和苯胺反应）

（二）还原反应

酰卤、酸酐、酯、酰胺都比羧酸容易还原。酰氯可用活性降低了的钯催化剂(Pd/BaSO4),选择性地还原成醛。如：

酯易还原，用金属钠和醇作还原剂，即可顺利地将酯还原成对应的醇，而且不影响碳碳双键或三键。

（三）酰胺的特性

1.酸碱性

酰胺一般是中性化合物，但在一定的条件下可表现出弱酸性和弱碱性。若当

NH3分子中的两个氢原子被酰基取代后，所形成的酰亚胺类化合物就具有明显的酸性，能与氢氧化钠或氢氧化钾水溶液作用成盐。如：

2.与亚硝酸的反应

3.Hofmann降解反应

(四)Claisen酯缩合反应（难点）

具有α-氢的酯，在醇钠作用下可与另一分子酯发生类似于醇醛缩合的反应，结果一分子酯的α-氢被另一分子酯的酰基取代，生成β-酮酸酯，称为酯缩合反应或克莱森缩合反应（Claisencondensation）。

例如：两分子乙酸乙酯在乙醇钠作用下，脱去一分子乙醇，生成乙酰乙酸乙酯（β丁酮酸乙酯）：

当采用不同的具有α-H的酯进行缩合时，可能有四种产物，在合成上无意义。

但若用含α氢的酯与无α氢且羰基比较活泼的酯（如苯甲酸酯、甲酸酯、草酸酯和碳酸酯等）进行酯缩合时，可得到单一产物，称为交叉Claisen酯缩合反应。例如：与甲酸酯缩合，可生成α甲酰化物；与碳酸酯缩合，可得到取代的丙二酸酯；与草酸酯缩合，可合成α酮酸等。

酯缩合反应在有机合成和药物合成方面具有很重要的价值。

酯缩合反应也是生物体内一个重要的生化反应。例如丙酮酸与草酰乙酸经酶催化缩合成柠檬酸。

练习题：完成反应式（甲酸乙酯与乙酸乙酯在乙醇钠条件下的反应）

四、乙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯在有机合成中的应用（重点）

乙酰乙酸乙酯

1.“三乙”的双重反应性能

乙酰乙酸乙酯既能与氢氰酸、亚硫酸氢钠反应，也能与羰基试剂——2，4-二硝基苯肼反应——显示了甲基酮的性质；它还具有以下特性：

（1）与金属钠反应放出H2——有活泼H

（2）可使溴水褪色——有不饱和键

（3）可以与三氯化铁显紫色——说明它是一种烯醇。

因此，乙酰乙酸乙酯是以酮式与烯醇式两种形式存在，它们之间存在下列动态平衡：

互变异构现象：两种或两种以上的异构体能相互转变，并以一定比例呈动态平衡存在的现象。

解释“三乙”的实验现象：往乙酰乙酸乙酯溶液中加入少量FeCl3溶液，显紫红色，快速加入溴水，紫红色褪去，但不久后又恢复紫红色，为什么？（可演示实验）

2.酮式-烯醇式互变异构现象（重点、难点）

从理论上讲，凡具有α-H的醛、酮都可能有这种互变异构现象。

提问：醛、酮，如丙酮，不能与三氯化铁显色，为什么呢？

在醛、酮中也有这种互变异构现象存在，只是烯醇式很不稳定，平衡主要偏向酮式，烯醇式含量太少，用一般的化学方法检查不出来。

为什么乙酰乙酸乙酯能以一定比例存在烯醇式结构，并能与三氯化铁显色呢？

分析对比丙酮与乙酰乙酸乙酯两对互变异构体的结构，可以得出各种化合物烯醇式存在的比例大小主要取决于分子结构。要有明显的烯醇式存在，分子必须具备如下条件：

（1）分子中亚甲基上的H同时受到两个吸电子基团的影响，使之酸性增强。

（2）形成烯醇式产生的双键应与羰基形成π-π共轭，使共轭体系有所扩大和加强，内能有所降低。共轭体系越延伸，体系越稳定。

（3）烯醇式结构中可形成分子内氢键，构成稳定性更大的环状螯合物。

另外烯醇式含量的多少还与溶剂、温度和浓度有关。

为什么活泼H不转向酯基中的羰基呢？

因为：酮基对亚甲基的影响比酯基大的缘故。

思考题：将下列化合物按烯醇式含量由多至少排列

（1）乙酸乙酰乙酯（2）乙酰丙酮（3）苯甲酰丙酮

（4）丙二酸二乙酯（5）苯甲酰乙酰苯酮式—烯醇式互变结构

从理论上分析，凡具有基本结构的化合物都可能发生。不同结构的有机化合物，烯醇-酮型所占比例不同，见表8-3

1．酮式分解和酸式分解

2.在合成上的应用

常用乙酰乙酸乙酯的酮式分解合成甲基酮，而取代乙酸的合成常用丙二酸酯

法，举例说明。

五、碳酸衍生物

碳酸分子中的羟基被其他基团取代后的生成物，称为碳酸衍生物。

碳酰氯

碳酰氯同样可发生水解、醇解和氨解等反应。

碳酰胺(尿素)

尿素具有酰胺的一般性质，但因两个氨基同时连在同一羰基上，故具有其特殊的性质。重点介绍缩二脲的生成及缩二脲反应，巴比妥酸（barbituricacid）类药物结构。

（三）胍

介绍胍(guanidine)的结构、胍衍生物的药理作用。

第三节取代羧酸（SubstitutedCarboxylicAcids110分钟）

根据取代原子或原子团的不同，取代羧酸可分为卤代羧酸、羟基酸、羰基酸（醛酸和酮酸）以及氨基酸。本节主要讨论卤代酸、羟基酸和酮酸。

一、卤代酸

羧酸分子烃基中的氢原子被卤素原子取代后生成的化合物称为卤代酸，如：

3-氯丁酸或β氯丁酸α-溴月桂酸

3-chlorobutyricacidα-bromolauricacid

(一)卤代酸的性质

1.酸性及诱导效应的相对强度

卤代酸的酸性一般要强于相应的羧酸。卤代酸分子中连接的卤原子愈多卤原子与羧基的相对位置越近，酸性越强。一些卤代酸的PKa值列于表8-4中。这种现象是由于卤原子具有较强的吸电子效应所引起的。又因为诱导效应具有矢量加合性，诱导效应随着距离的增长而迅速减弱。

2.水解反应

卤代酸可以由羧酸分子中引入卤素制得（自学）。

二、羟基酸

羟基连在脂肪烃基上的羟基酸称为醇酸，羟基连在芳环上的羟基酸称为酚酸。

（一）羟基酸的命名

醇酸的系统命名是以羧酸为母体，羟基为取代基，并用阿拉伯数字或希腊字母等标明羟基的位置。一些醇酸常用俗名。

酚酸的命名是以芳酸为母体，并根据羟基在芳环上的位置给出相应的名称。举例说明。

注意医学上重要的羟基酸的俗名：乳酸、酒石酸、柠檬酸、丙酮酸、草酰乙酸、水杨酸。

（二）羟基酸的性质

1.物理性质（自学）

2.化学性质

羟基酸属于多官能团化合物，它们即有醇、酚和羧酸的通性，而且还具有分子中不同官能团相互影响的一些特殊性质。

（1）酸性

醇酸中，羟基是吸电子基，所以会增强羧基的酸性。但这种诱导效应随距离的增大而迅速减弱（但比卤代酸弱）。

酚酸的酸性则受诱导效应、共轭效应和邻位效应的影响，其酸性与相对位置有关。

为什么邻羟基苯甲酸酸性较强，而对羟基苯甲酸则较弱呢？

分析：利用电子效应、邻位效应和分子内氢键的形成进行分析，引导学生理解。一般来说，不论是钝化基团还是活化基团（氨基除外）在邻位时，都能使苯甲酸的酸性增强。这种特殊影响叫邻位效应。

（2）脱水反应

醇酸对热不稳定，加热时易发生脱水反应，脱水产物与羟基和羧基的相对位置有关。

α-醇酸脱水----交酯（形成六员环）。交酯与其他酯一样，与酸或碱共热时，易分解成原来的醇酸。如丙交酯的形成。

β-醇酸脱水----α,β-不饱和酸（形成共轭体系）

γ-醇酸和δ-醇酸脱水----内酯（形成五元或六元环）

内酯也具有一般酯的性质，也可以发生水解、氨解、醇解等反应。（详见下章）。

强调：醇酸的脱水规律——形成共轭体系或五元或六元环状结构。

（3）分解反应

α-羟基酸与稀硫酸共热，羧基和α-碳原子之间的键断裂，生成一分子醛（或酮）和一分子甲酸。

（4）氧化反应

比较：醇分子中的羟基和醇酸分子中的羟基的氧化性能的不同。

α-醇酸分子中的羟基因受羧基的-I的影响，比醇中的羟基容易氧化。例如，稀硝酸一般不能氧化醇，但却能氧化醇酸生成醛酸、酮酸或二元酸。

Tollens试剂不与醇反应，却能将α-