缓释微球的研究现状

缓释微球的研究现状〔〕:

摘要：本文对近几年来缓释微球制剂的研究进展了介绍，包含生物相容性可降解材料的详细种类、微球制剂制备方法的原理介绍，以及对其质量控制指标也进展了概述。在将来其研究将会有更大的打破。

关键词：微球；生物相容性；工艺；缓释

本文引用格式：阎观琼.缓释微球的研究现状[J].世界最新医学信息文摘,2022,19(93):39,43.

0引言

微球，指药物与聚合物基质组成的微粒分散体系。主要依赖于载体材料在体内的降解速度来控制药物的释放速率【1】。聚合物微球的传统制备方法包括乳液-溶剂蒸发法、喷雾枯燥技术和相别离法等。微球制剂优点显著：可实现药物局部传递和靶向性，降低全身副作用；药物释放速率和时间等释放特性可由载体材料控制；微球技术在小分子、蛋白质和多肽等生物技术药物领域都可以应用。

目前，市售产品中已有多种采用微球技术开发的注射缓控释制剂，例如，由Johnson＆Johnson开发的用于注射的利培酮微球〔RisperdalConstaTM〕，用于治疗非典型精神病，通过肌肉注射，可实现长达两周的效果【2】。亮丙瑞林微球通过皮下或肌肉注射，可维持一个月有效血药浓度。2022年，我国第一个注射微球仿制药醋酸亮丙瑞林〔贝依〕也成功上市。此类长效缓释微球在体内可维持长达一个月甚至几个月的缓释效果。

1生物相容性可降解材料

制备缓释微球常用的辅料为生物相容性可降解材料。近几年随着对生物相容性可降解材料的研究开展，其应用范围也变的更加广泛，尤其是在药物行业的应用。生物相容性〔biopatibility)，它的明确定义是生物材料和生物体之间的互相作用结果以及生物体对这种结果的忍受程度【3】。目前常用的可降解高分子材料有两种。

1.1天然高分子材料

首先介绍的一个常用的天然高分子材料是壳聚糖。壳聚糖具有独特的粘附性可以包载药物，给药后在体内降解较快，因此其毒副作用较低，可被人体内相应的酶催化下代谢【4】。另一种常用于微球制备的天然高分子材料为明胶，就理化性质而言，它具有良好的成膜性，而且根据温度的不同其性质发生变化，具有一定的凝胶性。

1.2合成高分子材料

常用的合成材料，主要为已被美国FDA批准的可平安药用的聚酯类材料，包括聚乳酸〔PLA〕、聚乙醇酸〔PGA〕、聚乳酸羟基乙酸共聚物〔PLGA〕和聚己内酯〔PCL〕等。其中，PLA和PLGA以其良好的生物相容性和生物可降解性被广泛应用在缓控释注射给药系统，通常情况下，当其暴露于水性环境中时，酯键水解，分子量下降，交联度降低，当分子量降低到可溶于水时，材料逐渐被破坏形成可代谢的乳酸和alpha;-羟基乙酸【5】。

2常见的制备工艺

2.1乳化溶剂挥发法

乳化-溶剂挥发法是目前应用最成熟的微球制备技术。原理是利用机械搅拌力将互不相容的两相乳化制备乳液，通过搅拌加速内分散相中的溶剂从外水相中穿过，外外表固化，成球材料固化成微球。制备工艺主要分为以下局部：制备初乳、溶剂挥发微球固化、洗涤和搜集、微球的枯燥。该方法所得的制剂形态光滑圆整，且不需特殊设备即可拥有较高的成球率。但目前其如今多只应用于实验室研究，要想产业化消费有较多需要解决的问题，比方说消费中使用的有机溶剂面临回收问题，因此，乳化-溶剂挥发制备技术仍需做大量的研究。

2.2相别离法

相别离法的原理是通过在药物与高分子材料的混合物中参加反溶剂或者无机盐、改变温度等方法使聚合物的溶解度突然降低，此体系中的热力学和动力学系统从新分配直至到达平衡，包载药物的聚合物从溶液中析出，最终固化枯燥后形成微球。相别离法制备微球，其微球的微观构造的主要影响因素有以下三个：采用的溶剂体系、配液时的溶液浓度、相别离是控制的温度差等。

2.3喷雾枯燥法

喷雾枯燥法在目前有较多的应用市场，比方奶粉枯燥产业等。主要是利用雾化器将溶有聚合物及药物的有机溶液喷成雾状液滴，然后再通过瞬间高温，便可将有机溶剂迅速的到达沸点使其挥发，即能得到枯燥的微球。喷雾枯燥法利于实现工业放大消费，消费过程较为简化可一步成球，简便快捷，可通过参加亲水性基质材料控制释放，是具有开发前景的工艺。但喷雾枯燥面临的主要问题有微球圆整性、微球粘附喷雾枯燥器内壁等，需要进一步完善和工艺改良。

2.4膜乳化法

最后介绍的一种方法是膜乳化法。它的成球原理是：分散相在外力作用下，从膜孔处被挤压出含有膜孔的膜外表，与膜外面的连续相接触之后进一步形成新的乳滴。这个过程分为两个步骤：一是分散性在膜孔处被挤压，另一阶段是被挤压出膜孔后成液滴。影响最终微球质量的主要因素包含：乳化剂的类型及浓度、膜本身的性质〔类型、孔径、孔隙率等〕。

3微球质量的主要控制指标

3.1孔径及其分布

通常来说，微球制剂的粒径一般介于1~500m，而作用于肌肉注射剂的微球粒径是介于1~250m间。根据微球的粒径不同，释药速度不同。通常来说，粒径越小，释放药物的速度越快。针对于肌肉储库型微球注射制剂来说，通过高剂量给药，在注射部位形成药物储库，因生物降解型材料引发的炎症较小因此刺激性较小，再结合包裹药物的聚合物的独特释药机制，最终到达长效缓释的目的。通常使用显微镜或者粒度测定仪对微球的粒径进展检测。

3.2形态

形态也是微球需要控制的质量指标。微球一般来说都是呈现为微小球状实体。从微观角度看，微球也有很多肉眼观察不到的微观构造，通常来说，有的微球是骨架型构造。可通过扫描电镜对微球的微观构造进展详细观察。

3.3载药量与包封率

对于制剂来说，载药量是评价药物在制剂中所占的百分比。通常给药剂量的计算是以载药量为准。而包封率是不一样的含义，是指被包载入微球的药物重量占体系中药物总重量的百分比，通常用来评价实验的处方及工艺。影响载药量及包封率的因素有很多，就不一一罗列，主要的有比方制备方法、投药比、聚合物和有机溶剂种类等。

4总结

当今时代，越来越多的慢性疾病，例如精神类疾病、激素依赖性疾病等需要长周期的药物治疗，对于此类患者普通制剂通常半衰期较短，患者依从性较低，因此，可持续缓释的缓控释药物递送系统的研发具有较大的应用前景，且在研发成功之后又较为广阔的市场前景。缓释微球制剂是近年来的研发热点，相信在不久的将来，它在临床上的应用也将越来越广泛。

参考文献

【1】邢树礼.硝酸咪康唑壳聚糖缓释凝胶的制备及释放度研究[J].重庆医学,2022,48(1):117-119.

【2】LIJ,STAYSHICHRM,MEYERTY.ExploitingSequenceToControltheHydrolysisBehaviorofBiodegradablePLGACopolymers[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety,2022,133(18):6910-3.

【3】YEM,KIMS,PARKK.Issuesinlong-termproteindeliveryusingbiodegradablemicroparticles[J].Jou