遗传与肿瘤发生课件

第12章遗传与肿瘤发生1第12章遗传与肿瘤发生1肿瘤（Tumor）定义：泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。tumor：

泛指肿瘤（包括良性、恶性）肿物。

cancer：恶性肿瘤的总称。

2肿瘤（Tumor）定义：泛指由一群生长失去正常调控肿瘤会遗传吗？3肿瘤会遗传吗？3

种族

家族个体第一节肿瘤的遗传现象4种族第一节肿瘤的遗传现象4不同种族中肿瘤发病率的差异例如：鼻咽癌

中国人马来人印度人

13.3:3:0.4

移居到美国的华人比美国人高34倍。松果体瘤日本比其他民族高十余倍。5不同种族中肿瘤发病率的差异例如：5肿瘤的发生存在着家族聚集现象，此现象表现为癌家族和家族性癌。肿瘤的家族聚集现象6肿瘤的发生存在着家族聚集现象，此现象表现为癌家族和家族性癌。癌家族（cancerfamily）

一个家族的几代中有多个成员患相同或不同器官的肿瘤。特点：

①腺癌；②发病年龄较早；③按AD方式进行。7癌家族（cancerfamily）一个家族的几代中有多Lynch癌家族部分系谱图典型的癌家族——G家族：历经80余年（1895~1976）共5次调查，传7代共10个支系，842名后裔中有95名癌症患者，分别为结肠癌、子宫内膜癌、腺癌等。8Lynch癌家族部分系谱图典型的癌家族——G家族：历经80余家族性癌（familialcarcinoma）指一个家族中多个成员患同一类型的肿瘤。特点：①一般为较常见瘤；②家族聚集或易感性高；③患者一级亲属发病率高于一般人群3～4倍；④遗传方式不明了。9家族性癌（familialcarcinoma）指一个家族中家族性癌10家族性癌10

后代从父母那遗传的是肿瘤本身吗？

遗传的只是对肿瘤的易感性。肿瘤的遗传现象11后代从父母那遗传的是肿瘤本身吗？遗传的只是对肿瘤的易感性一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，常以孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性肿瘤。三种遗传性肿瘤：1、视网膜母细胞瘤2、肾母细胞瘤3、神经母细胞瘤遗传性肿瘤12一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，常以孟德尔式遗传方式传递

儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤发生率约1/21000～1/10000。临床表现：

早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。

1、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)13儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤1、视网膜母遗传性家系散发性家系视网膜母细胞瘤家系14遗传性家系视网膜母细胞瘤类型遗传型散发型发病时间早发晚发遗传方式AD非AD发病部位双侧单侧致病基因RB基因定位13q14视网膜母细胞瘤15视网膜母细胞瘤类型遗传型散发型发病时间早发晚发遗传方式AD非2、肾母细胞瘤（WT）

婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前，可分为遗传型和非遗传型。

162、肾母细胞瘤（WT）16类型遗传型散发型发病时间遗传方式发病部位致病基因WT基因定位11p13肾母细胞瘤17类型遗传型散发型发病时间遗传方式发病部位致病基因WT基因定位3、神经母细胞瘤（NB）一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约1/10000，有的NB还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。183、神经母细胞瘤（NB）一种儿童常见的恶性胚胎瘤，18类型遗传型散发型发病时间遗传方式发病部位神经母细胞瘤19类型遗传型散发型发病时间遗传方式发病部位神经母细胞瘤19遗传突变散发性肿瘤不是从父母继承而来环境致突变发病年龄宽遗传性肿瘤由父母双亲传给子女,出现在后代所有细胞中垂直传递发病较早致癌突变散发突变遗传性肿瘤的发病机制20遗传突变散发性肿瘤遗传性肿瘤致癌突变散发突变遗传性肿瘤的发病Knudson(1971)，连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖细胞突变+体细胞突变遗传性肿瘤体细胞两次突变散发性肿瘤

二次突变理论（twomutationtheory)21Knudson(1971)，连续两次基因突变使正常细胞转化二次突变理论22二次突变理论22二次突变理论malignanttransformation二次突变理论23二次突变理论malignant二次突变理论23肿瘤的遗传易感性

在大多数情况下，人类癌症不能用单基因遗传方式解释，复杂的多基因基础和环境因子共同作用，在决定肿瘤易患性上起重要作用，就是说上一代遗传给下一代的只是对肿瘤的易感性，即易感基因。24肿瘤的遗传易感性在大多数情况下，人类癌症不能用单基因遗传方式染色体水平基因水平肿瘤的遗传易感性

25染色体水平肿瘤的遗传易感性25染色体异常与肿瘤

♣大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。♣在一些染色体病患者中，某些肿瘤的发生率高于一般人群。26染色体异常与肿瘤♣大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。26

肿瘤的染色体理论（Boveri假说）♣

肿瘤的染色体理论认为：肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变使其成为有缺陷细胞，缺陷细胞再发生恶性转化成为肿瘤细胞。27肿瘤的染色体理论（Boveri假说）♣肿瘤的染色体理肿瘤细胞的染色体畸变28肿瘤细胞的染色体畸变28（一）染色体的数目畸变

超二倍体亚二倍体亚三倍体亚四倍体1.非整倍体2.异倍体实体瘤：多在三倍体左右胸、腹水中转移的癌细胞：可见到六、八倍体29（一）染色体的数目畸变超二倍体1.非整倍体2.异倍体实（二）染色体结构畸变

结构畸变：

染色体裂隙、断裂、缺失、各种易位、环状染色体、双微体、内复制和双着丝粒染色体等。30（二）染色体结构畸变结构畸变：30标记染色体标记染色体（markerchromosome）：如果某一肿瘤的大部分细胞中都具有某种特定类型的畸变染色体，这种畸变染色体则成为标记染色体。31标记染色体标记染色体（markerchromosome）：特异性标记染色体

(markerchromosome)特异性标记染色体：是指某一类型的肿瘤所特有的标记染色体，经常出现在某一类肿瘤细胞，对该肿瘤具有代表性，如：（1）慢性粒细胞性白血病（CML）的Ph染色体（2）Burkitt淋巴瘤的14q＋染色体32特异性标记染色体

(markerchromosome)特（1）Ph染色体1960年，Nowell和Hungerford在CML患者的外周血细胞中发现一条比22号染色体还小的近端着丝粒染色体，最初认为是22号染色体的长臂缺失所致。33（1）Ph染色体1960年，Nowell和Hunget(9;22)(q34;q11)Ph染色体

♣1973年Rowley用显带技术证明Ph染色体是9号和22号的易位染色体，即t(9；22)(q34；q11)，导致9q+和22q-。♣约95％的慢性粒细胞性白血病细胞携有Ph染色体，所以Ph染色体是CML的特异性标记染色体。34t(9;22)(q34;q11)Ph染色体♣197Ph染色体135Ph染色体135慢粒白血病发病原因Ph染色体：

9q34上原癌基因abl+22q11上bcr基因融合基因酪氨酸激酶活性36慢粒白血病发病原因Ph染色体：363737♣

Ph染色体的发现不仅为Boveri的假说提供了主要的实验证据，而且首次证明了一种染色体畸变与一种肿瘤之间特定关系，故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。Ph染色体发现的意义38♣Ph染色体的发现不仅为Boveri的假说提供了主要的实验（2）14q＋染色体t(8;14)(q24;q32)

见于75％的Burkitt淋巴瘤。39（2）14q＋染色体t(8;14)(q24;q32)（2）14q＋染色体t(8;14)(q24;q32)形成图解40（2）14q＋染色体t(8;14)(q24;q32)肿瘤中其他特异性标记染色体41肿瘤中其他特异性标记染色体41染色体不稳定性综合征与肿瘤

由于DNA修复系统缺陷导致染色体不稳定，以体细胞染色体断裂或重排为主要表现的疾病或综合征称为染色体不稳定综合征。患者具有不同程度的易患恶性肿瘤的倾向。42染色体不稳定性综合征与肿瘤由于DNA修复系统缺陷导致染色体1.临床特征：Bloom综合征（Bloom’ssyndrome,BS）

♣

身材短小、慢性感染，有免疫功能缺陷；♣

面部暴露于日光的部位毛细血管扩张，出现蝴蝶状红斑皮疹；♣多在30岁以前伴发白血病和其他恶性肿瘤。431.临床特征：Bloom综合征（Bloom’ssyndr

♣

Bloom综合征患者具有显著的染色体或基因组不稳定性的遗传学特征。

主要表现在：姐妹染色单体交换率增高微核率增高染色体结构畸变增加

2.细胞遗传学改变44♣Bloom综合征患者具有显著的染色体或基因组不稳定性指姐妹染色单体同源部位发生的片段互换。可用差别显色显示。

♣

正常细胞的SCE率＜10，Bloom综合征患者介于50-100，高于正常人的10倍。(1)姐妹染色单体交换率增高45指姐妹染色单体同源部位发生的片段互换。可用差别显色显示。♣♣

微核是位于细胞质中的边缘清晰的浓染小体，内含DNA，是无着丝粒的染色体断片丢失在胞质中形成的结构。(2)微核（micronuclear）率增加46♣微核是位于细胞质中的边缘清晰的浓染小体，内含DNA，是无(3)染色体结构畸变增加♣

体外培养的Bloom综合征细胞株染色体易发生断裂并形成结构畸变，4％-27％的培养细胞中可以看到染色体断裂和重排，如四射体。47(3)染色体结构畸变增加♣体外培养的Bloom综合征细胞染色体断裂与重排

48染色体断裂与重排48姐妹染色单体交换律增高、微核率增高、染色体结构畸变增加的根本原因是染色体的断裂。Bloom综合征的发病机理49姐妹染色单体交换律增高、微核率增高、染色体结构畸变增♣

Bloom综合征是一种AR遗传病；♣

致病基因BLM定位在15q26.1；♣

BLM基因突变→RecQDNA解链酶活性降低或缺乏，细胞表现为有丝分裂过程中的染色体重排增加，染色体错误分离率升高，对DNA诱变剂敏感等。3.分子遗传学基础50♣Bloom综合征是一种AR遗传病；3.分子遗传学基础第二节基因突变与肿瘤癌基因1肿瘤抑制基因

2肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因351第二节基因突变与肿瘤癌基因1肿瘤抑制基因2肿瘤转移基因（一）癌基因（oncogene）癌基因：是指正常人体和动物细胞内以及致瘤病毒体内所固有的能导致细胞恶性转化的核酸片段，它们一旦异常活化便能促使人或动物的正常细胞发生癌变。52（一）癌基因（oncogene）癌基因：是指正常人体和动物癌基因

癌基因(oncogene)：能引起细胞恶性转化的基因。

细胞癌基因(原癌基因)病毒癌基因病毒所携带的、能使靶细胞发生恶性转化的基因，称为病毒癌基因。正常细胞内存在病毒癌基因的同源序列，这类基因被称为细胞癌基因。正常细胞内未被激活的癌基因称为原癌基因(proto-oncogene)53癌基因癌基因(oncogene)：能引起细胞恶性转化的基细胞癌基因的特点（1）广泛存在于生物界。（2）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产物蛋白质来体现；（3）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需的。（4）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细胞转化基因。54细胞癌基因的特点（1）广泛存在于生物界。54生长因子生长因子受体信号转导因子:SRC（酪氨酸激酶）、RAS（G蛋白）核内转录因子:MYC(调节基因表达的核蛋白)程序性细胞死亡调节因子:BCL-2在正常细胞中是低表达细胞癌基因的分类55生长因子在正常细胞中是低表达细胞癌基因的分类55细胞癌基因的激活机制细胞癌基因DNA细胞分裂正常控制正常增殖正常生长遗传物质变化细胞分裂失控过度增殖肿瘤病毒诱导与启动子的插入56细胞癌基因的激活机制细胞癌基因DNA细胞分裂正常控制正常1、基因突变♣

各种类型基因突变如碱基替换、缺失或插入，都能导致原癌基因表达异常，引起细胞癌变。

点突变对细胞癌变有始动作用571、基因突变♣各种类型基因突变如碱基替换、缺失或插入，都能2、病毒诱导与启动子插入原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子，如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（longterminalrepeat

sequence,LTR），也可被激活。LTRψGAGPOLENVv-srcLTR调节和启动转录产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶长末端重复序列正常病毒基因癌基因鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图582、病毒诱导与启动子插入原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动3、基因扩增♣

基因组内原癌基因自身扩增导致过度表达；由于相应基因产物增加，使细胞恶性转化。多见于癌肿的发展阶段，而少见于始动阶段593、基因扩增♣基因组内原癌基因自身扩增导致过度表达；由于相

由于癌基因扩增发生在某一特定染色体区域，因此在肿瘤细胞内可见到同源染色区或双微体。由于癌基因扩增使染色体的某一染色区域产生重复DNA片段，缺少正常深、浅染色区，也称特殊的复制染色体区带。同源染色区60由于癌基因扩增发生在某一特定染色体区域，因此在肿瘤细♣

扩增的重复DNA片段从染色体断裂下来，因无着丝粒随机释放至胞浆，呈环状，经染色后成一对连在一起的双点状结构。双微体61♣扩增的重复DNA片段从染色体断裂下来，因无着丝粒随机释♣

染色体重排主要是染色体易位和插入，常导致原癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调节元件附近，或形成融合基因，使原来无活性或低表达的基因激活变为高表达，细胞发生恶性转化。Ph染色体t(9q34；22q11)4.染色体重排62♣染色体重排主要是染色体易位和插入，常导致原癌基因易位至一融合基因BCR-ABLq3495’3’5’3’22q11.2ABLder9Ph’ABL9q3422q11.222q11.29q34Der(22)DNARNAProteinBCRBCR63融合基因BCR-ABLq3495’5’22q11.2ABLd基因突变病毒诱导与启动子插入基因扩增染色体重排异常蛋白过量表达细胞癌基因的激活机制64基因突变病毒诱导与启动子插入基因扩增染色体重排异常蛋白过量表（二）抑癌基因

(tumorsuppressorgene)

又称肿瘤抑制基因，是一类存在于正常细胞中，与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，是保护性基因，在正常情况下可抑制细胞的增殖。等位基因同时失活才显现致癌作用。65（二）抑癌基因

(tumorsuppressor♣

抑癌基因的概念是60年代在肿瘤细胞与正常细胞杂交研究的基础上提出的：正常细胞的染色体可以逆转肿瘤细胞表型②①正常细胞肿瘤细胞杂种细胞无肿瘤细胞表型融合抑癌基因66♣抑癌基因的概念是60年代在肿瘤细胞与正常细胞杂交研究的基♣1986年首次发现了RB基因，目前已经发现了十几种肿瘤抑制基因。♣肿瘤抑制基因的缺失或失活也导致肿瘤发生。

抑癌基因67♣1986年首次发现了RB基因，目前已经发现了十几种肿瘤抑G0G1期RB蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNAPRB蛋白prb110的作用机制1.

RB基因68G0G1期RB蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA6969RB基因功能失活机制①突变:如大片段缺失，占视网膜母细胞瘤的30％，此外还有剪接错误、点突变及启动子区域小的缺失。②癌基因产物的结合:如SV40病毒大T抗原可以与prb110结合，从而促进细胞的增殖。70RB基因功能失活机制①突变:如大片段缺失，占视网膜母细胞瘤的2.

p53基因♣

P53基因是涉及恶性肿瘤最多的一个基因，基因产物p53蛋白是一种肿瘤抑制物，四聚体结构，在50%左右的恶性肿瘤中存在变异。♣

P53基因定位于17p13.1，长20kb，含有11个外显子，编码393氨基酸组成的蛋白质，分子量为53kD。712.p53基因♣P53基因是涉及恶性肿瘤最多的一个基♣野生型p53蛋白是一种核磷蛋白，作为转录因子激活一系列下游靶基因(如P21、BAX、等)的转录，阻止细胞从G1→S期、诱导细胞凋亡，保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。72♣野生型p53蛋白是一种核磷蛋白，作为转录因子激活一系列下P53基因功能失活机制

①P53基因突变:导致p53蛋白功能丧失。

②MDM2癌基因的负调节:mdm2蛋白可与p53蛋白结合，抑制p53蛋白的功能并催化p53蛋白的降解。

③p53蛋白与癌蛋白之间的相互作用:如SV40大T抗原可以和p53蛋白结合，抑制其功能活性并促进其降解。

73P53基因功能失活机制①P53基因突变:导致p53蛋白功

原癌基因：获得功能突变

抑癌基因：失去功能突变74原癌基因：获得功能突变74（三）肿瘤转移基因与转移抑制基因

肿瘤转移基因：也称为肿瘤转移促进基因。肿瘤转移抑制基因：也称为抗肿瘤转移基因。75（三）肿瘤转移基因与转移抑制基因肿瘤转移基因：也称为肿瘤转第三节肿瘤发生的遗传学说单克隆起源假说1二次突变学说2多步骤损伤学说376第三节肿瘤发生的遗传学说单克隆起源假说1二次突变学说2多一、肿瘤的单克隆起源假说单个体细胞基因突变致癌因子转化前癌细胞发展为肿瘤细胞促癌因素77一、肿瘤的单克隆起源假说单个体细胞基因突变致癌因子转化前癌细肿瘤(细胞群)单克隆肿瘤细胞的克隆演进克隆1克隆3克隆2异质性多克隆增殖优势增殖劣势增殖劣势干系旁系旁系众数发展不均衡78肿瘤(细胞群)肿瘤细胞的克隆演进克隆1克隆3克隆2异质性多克肿瘤细胞的多克隆性:由于内外环境因素的影响，使同一肿瘤各细胞核型不完全相同,出现多克隆的异质性。同一肿瘤的细胞染色体常有相同特点，表明它们是同一突变细胞的克隆。干系(stemline)旁系(sideline)众数(modalnumber)：干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数。肿瘤细胞的单克隆性:

79肿瘤细胞的多克隆性:由于内外环境因素的影响，使同一肿瘤各细胞①女性细胞失活X染色体可以通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)活性依赖的细胞染色验证。②通过这种染色技术检测到，在一些女性恶性肿瘤的患者中，正常组织是有活性和失活的G6PD细胞的嵌合体。而肿瘤组织中的所有癌细胞都是失活X染色体的纯合体，表明他们是单一细胞起源。肿瘤的单克隆起源假说的证据：女性X连锁基因的分析80①女性细胞失活X染色体可以通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6P二、Knudson的二次突变假说1971年AlfredKnudson在分析同一类癌症的遗传性和非遗传性肿瘤之间的关系时，提出二次突变假说(two-hittheory)。81二、Knudson的二次突变假说1971年Alfred二次突变假说的观点

肿瘤的产生是由于体细胞先后产生了二次突变后的恶性转化结果。恶性细胞细胞

突变I

突变细胞突变Ⅱ恶性肿瘤增殖优势82二次突变假说的观点肿瘤的产生是由于体细胞先后产生了二①遗传性肿瘤(如RB)，第一次突变发生于生殖细胞，并且传递给每一个体细胞，使其成为潜在的前癌细胞。第二次突变随机发生在体细胞中。二次突变的结果形成肿瘤，且具有家族性、多发性、双侧性和早发性的特点。对遗传性与非遗传性肿瘤的解释83对遗传性与非遗传性肿瘤的解释83②非遗传性视网膜母细胞瘤是同一个体细胞发生两次独立的突变，而双侧视网膜细胞同时发生二次突变的可能性较小。因此具有迟发，散发、单发和单侧性等特点。

84②非遗传性视网膜母细胞瘤是同一个体细胞发生两次独立的突变，而三、多步骤损伤学说

(multisteplesiontheory)⒈多步骤遗传损伤学说的提出

源自于美国麻省理工学院的Land等(1983)实验：RAS鼠成纤维细胞过量增殖(未癌变)转染共同转染RASMYC转化癌细胞鼠成纤维细胞85三、多步骤损伤学说

(multisteplesionth多步骤损伤学说的观点

①细胞的癌变至少需要两种致癌基因的联合作用，每个基因改变只完成癌变的其中一个步骤，另一些基因的变异最终完成癌变过程。

②由于各种原癌基因的量变和质变，造成细胞分裂与分化失控，通过多阶段演变而转化为肿瘤细胞。86多步骤损伤学说的观点①细胞的癌变至少需要两种致癌基因的肿瘤的多步骤发生87肿瘤的多步骤发生87对肿瘤发生的遗传机制的理解

♣

细胞癌变需多个肿瘤相关基因协同作用，经过多阶段演变，其中不同阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活与失活。

♣

肿瘤相关基因的激活与失活在时间上有先后顺序，在空间位置上有一定配合，共同作用的结果形成肿瘤细胞表型。88对肿瘤发生的遗传机制的理解♣细胞癌变需多个肿瘤相关基♣在恶性肿瘤起始阶段肿瘤相关基因的激活方式主要为逆转录病毒的插入和点突变。♣

在恶性肿瘤演进阶段肿瘤相关基因的激活方式主要为染色体重排、基因重组和基因扩增等。对肿瘤发生的遗传机制的理解89♣在恶性肿瘤起始阶段肿瘤相关基因的激活方式主要为逆转录病毒

本章节重点肿瘤发生的遗传现象;遗传性肿瘤的特点，常见遗传性肿瘤；肿瘤的遗传易感性因素；

癌基因与抑癌基因二次突变假说90本章节重点肿瘤发生的遗传现第12章遗传与肿瘤发生91第12章遗传与肿瘤发生1肿瘤（Tumor）定义：泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。tumor：

泛指肿瘤（包括良性、恶性）肿物。

cancer：恶性肿瘤的总称。

92肿瘤（Tumor）定义：泛指由一群生长失去正常调控肿瘤会遗传吗？93肿瘤会遗传吗？3

种族

家族个体第一节肿瘤的遗传现象94种族第一节肿瘤的遗传现象4不同种族中肿瘤发病率的差异例如：鼻咽癌

中国人马来人印度人

13.3:3:0.4

移居到美国的华人比美国人高34倍。松果体瘤日本比其他民族高十余倍。95不同种族中肿瘤发病率的差异例如：5肿瘤的发生存在着家族聚集现象，此现象表现为癌家族和家族性癌。肿瘤的家族聚集现象96肿瘤的发生存在着家族聚集现象，此现象表现为癌家族和家族性癌。癌家族（cancerfamily）

一个家族的几代中有多个成员患相同或不同器官的肿瘤。特点：

①腺癌；②发病年龄较早；③按AD方式进行。97癌家族（cancerfamily）一个家族的几代中有多Lynch癌家族部分系谱图典型的癌家族——G家族：历经80余年（1895~1976）共5次调查，传7代共10个支系，842名后裔中有95名癌症患者，分别为结肠癌、子宫内膜癌、腺癌等。98Lynch癌家族部分系谱图典型的癌家族——G家族：历经80余家族性癌（familialcarcinoma）指一个家族中多个成员患同一类型的肿瘤。特点：①一般为较常见瘤；②家族聚集或易感性高；③患者一级亲属发病率高于一般人群3～4倍；④遗传方式不明了。99家族性癌（familialcarcinoma）指一个家族中家族性癌100家族性癌10

后代从父母那遗传的是肿瘤本身吗？

遗传的只是对肿瘤的易感性。肿瘤的遗传现象101后代从父母那遗传的是肿瘤本身吗？遗传的只是对肿瘤的易感性一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，常以孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性肿瘤。三种遗传性肿瘤：1、视网膜母细胞瘤2、肾母细胞瘤3、神经母细胞瘤遗传性肿瘤102一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，常以孟德尔式遗传方式传递

儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤发生率约1/21000～1/10000。临床表现：

早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。

1、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)103儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤1、视网膜母遗传性家系散发性家系视网膜母细胞瘤家系104遗传性家系视网膜母细胞瘤类型遗传型散发型发病时间早发晚发遗传方式AD非AD发病部位双侧单侧致病基因RB基因定位13q14视网膜母细胞瘤105视网膜母细胞瘤类型遗传型散发型发病时间早发晚发遗传方式AD非2、肾母细胞瘤（WT）

婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前，可分为遗传型和非遗传型。

1062、肾母细胞瘤（WT）16类型遗传型散发型发病时间遗传方式发病部位致病基因WT基因定位11p13肾母细胞瘤107类型遗传型散发型发病时间遗传方式发病部位致病基因WT基因定位3、神经母细胞瘤（NB）一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约1/10000，有的NB还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。1083、神经母细胞瘤（NB）一种儿童常见的恶性胚胎瘤，18类型遗传型散发型发病时间遗传方式发病部位神经母细胞瘤109类型遗传型散发型发病时间遗传方式发病部位神经母细胞瘤19遗传突变散发性肿瘤不是从父母继承而来环境致突变发病年龄宽遗传性肿瘤由父母双亲传给子女,出现在后代所有细胞中垂直传递发病较早致癌突变散发突变遗传性肿瘤的发病机制110遗传突变散发性肿瘤遗传性肿瘤致癌突变散发突变遗传性肿瘤的发病Knudson(1971)，连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖细胞突变+体细胞突变遗传性肿瘤体细胞两次突变散发性肿瘤

二次突变理论（twomutationtheory)111Knudson(1971)，连续两次基因突变使正常细胞转化二次突变理论112二次突变理论22二次突变理论malignanttransformation二次突变理论113二次突变理论malignant二次突变理论23肿瘤的遗传易感性

在大多数情况下，人类癌症不能用单基因遗传方式解释，复杂的多基因基础和环境因子共同作用，在决定肿瘤易患性上起重要作用，就是说上一代遗传给下一代的只是对肿瘤的易感性，即易感基因。114肿瘤的遗传易感性在大多数情况下，人类癌症不能用单基因遗传方式染色体水平基因水平肿瘤的遗传易感性

115染色体水平肿瘤的遗传易感性25染色体异常与肿瘤

♣大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。♣在一些染色体病患者中，某些肿瘤的发生率高于一般人群。116染色体异常与肿瘤♣大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。26

肿瘤的染色体理论（Boveri假说）♣

肿瘤的染色体理论认为：肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变使其成为有缺陷细胞，缺陷细胞再发生恶性转化成为肿瘤细胞。117肿瘤的染色体理论（Boveri假说）♣肿瘤的染色体理肿瘤细胞的染色体畸变118肿瘤细胞的染色体畸变28（一）染色体的数目畸变

超二倍体亚二倍体亚三倍体亚四倍体1.非整倍体2.异倍体实体瘤：多在三倍体左右胸、腹水中转移的癌细胞：可见到六、八倍体119（一）染色体的数目畸变超二倍体1.非整倍体2.异倍体实（二）染色体结构畸变

结构畸变：

染色体裂隙、断裂、缺失、各种易位、环状染色体、双微体、内复制和双着丝粒染色体等。120（二）染色体结构畸变结构畸变：30标记染色体标记染色体（markerchromosome）：如果某一肿瘤的大部分细胞中都具有某种特定类型的畸变染色体，这种畸变染色体则成为标记染色体。121标记染色体标记染色体（markerchromosome）：特异性标记染色体

(markerchromosome)特异性标记染色体：是指某一类型的肿瘤所特有的标记染色体，经常出现在某一类肿瘤细胞，对该肿瘤具有代表性，如：（1）慢性粒细胞性白血病（CML）的Ph染色体（2）Burkitt淋巴瘤的14q＋染色体122特异性标记染色体

(markerchromosome)特（1）Ph染色体1960年，Nowell和Hungerford在CML患者的外周血细胞中发现一条比22号染色体还小的近端着丝粒染色体，最初认为是22号染色体的长臂缺失所致。123（1）Ph染色体1960年，Nowell和Hunget(9;22)(q34;q11)Ph染色体

♣1973年Rowley用显带技术证明Ph染色体是9号和22号的易位染色体，即t(9；22)(q34；q11)，导致9q+和22q-。♣约95％的慢性粒细胞性白血病细胞携有Ph染色体，所以Ph染色体是CML的特异性标记染色体。124t(9;22)(q34;q11)Ph染色体♣197Ph染色体1125Ph染色体135慢粒白血病发病原因Ph染色体：

9q34上原癌基因abl+22q11上bcr基因融合基因酪氨酸激酶活性126慢粒白血病发病原因Ph染色体：3612737♣

Ph染色体的发现不仅为Boveri的假说提供了主要的实验证据，而且首次证明了一种染色体畸变与一种肿瘤之间特定关系，故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。Ph染色体发现的意义128♣Ph染色体的发现不仅为Boveri的假说提供了主要的实验（2）14q＋染色体t(8;14)(q24;q32)

见于75％的Burkitt淋巴瘤。129（2）14q＋染色体t(8;14)(q24;q32)（2）14q＋染色体t(8;14)(q24;q32)形成图解130（2）14q＋染色体t(8;14)(q24;q32)肿瘤中其他特异性标记染色体131肿瘤中其他特异性标记染色体41染色体不稳定性综合征与肿瘤

由于DNA修复系统缺陷导致染色体不稳定，以体细胞染色体断裂或重排为主要表现的疾病或综合征称为染色体不稳定综合征。患者具有不同程度的易患恶性肿瘤的倾向。132染色体不稳定性综合征与肿瘤由于DNA修复系统缺陷导致染色体1.临床特征：Bloom综合征（Bloom’ssyndrome,BS）

♣

身材短小、慢性感染，有免疫功能缺陷；♣

面部暴露于日光的部位毛细血管扩张，出现蝴蝶状红斑皮疹；♣多在30岁以前伴发白血病和其他恶性肿瘤。1331.临床特征：Bloom综合征（Bloom’ssyndr

♣

Bloom综合征患者具有显著的染色体或基因组不稳定性的遗传学特征。

主要表现在：姐妹染色单体交换率增高微核率增高染色体结构畸变增加

2.细胞遗传学改变134♣Bloom综合征患者具有显著的染色体或基因组不稳定性指姐妹染色单体同源部位发生的片段互换。可用差别显色显示。

♣

正常细胞的SCE率＜10，Bloom综合征患者介于50-100，高于正常人的10倍。(1)姐妹染色单体交换率增高135指姐妹染色单体同源部位发生的片段互换。可用差别显色显示。♣♣

微核是位于细胞质中的边缘清晰的浓染小体，内含DNA，是无着丝粒的染色体断片丢失在胞质中形成的结构。(2)微核（micronuclear）率增加136♣微核是位于细胞质中的边缘清晰的浓染小体，内含DNA，是无(3)染色体结构畸变增加♣

体外培养的Bloom综合征细胞株染色体易发生断裂并形成结构畸变，4％-27％的培养细胞中可以看到染色体断裂和重排，如四射体。137(3)染色体结构畸变增加♣体外培养的Bloom综合征细胞染色体断裂与重排

138染色体断裂与重排48姐妹染色单体交换律增高、微核率增高、染色体结构畸变增加的根本原因是染色体的断裂。Bloom综合征的发病机理139姐妹染色单体交换律增高、微核率增高、染色体结构畸变增♣

Bloom综合征是一种AR遗传病；♣

致病基因BLM定位在15q26.1；♣

BLM基因突变→RecQDNA解链酶活性降低或缺乏，细胞表现为有丝分裂过程中的染色体重排增加，染色体错误分离率升高，对DNA诱变剂敏感等。3.分子遗传学基础140♣Bloom综合征是一种AR遗传病；3.分子遗传学基础第二节基因突变与肿瘤癌基因1肿瘤抑制基因

2肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因3141第二节基因突变与肿瘤癌基因1肿瘤抑制基因2肿瘤转移基因（一）癌基因（oncogene）癌基因：是指正常人体和动物细胞内以及致瘤病毒体内所固有的能导致细胞恶性转化的核酸片段，它们一旦异常活化便能促使人或动物的正常细胞发生癌变。142（一）癌基因（oncogene）癌基因：是指正常人体和动物癌基因

癌基因(oncogene)：能引起细胞恶性转化的基因。

细胞癌基因(原癌基因)病毒癌基因病毒所携带的、能使靶细胞发生恶性转化的基因，称为病毒癌基因。正常细胞内存在病毒癌基因的同源序列，这类基因被称为细胞癌基因。正常细胞内未被激活的癌基因称为原癌基因(proto-oncogene)143癌基因癌基因(oncogene)：能引起细胞恶性转化的基细胞癌基因的特点（1）广泛存在于生物界。（2）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产物蛋白质来体现；（3）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需的。（4）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细胞转化基因。144细胞癌基因的特点（1）广泛存在于生物界。54生长因子生长因子受体信号转导因子:SRC（酪氨酸激酶）、RAS（G蛋白）核内转录因子:MYC(调节基因表达的核蛋白)程序性细胞死亡调节因子:BCL-2在正常细胞中是低表达细胞癌基因的分类145生长因子在正常细胞中是低表达细胞癌基因的分类55细胞癌基因的激活机制细胞癌基因DNA细胞分裂正常控制正常增殖正常生长遗传物质变化细胞分裂失控过度增殖肿瘤病毒诱导与启动子的插入146细胞癌基因的激活机制细胞癌基因DNA细胞分裂正常控制正常1、基因突变♣

各种类型基因突变如碱基替换、缺失或插入，都能导致原癌基因表达异常，引起细胞癌变。

点突变对细胞癌变有始动作用1471、基因突变♣各种类型基因突变如碱基替换、缺失或插入，都能2、病毒诱导与启动子插入原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子，如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（longterminalrepeat

sequence,LTR），也可被激活。LTRψGAGPOLENVv-srcLTR调节和启动转录产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶长末端重复序列正常病毒基因癌基因鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图1482、病毒诱导与启动子插入原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动3、基因扩增♣

基因组内原癌基因自身扩增导致过度表达；由于相应基因产物增加，使细胞恶性转化。多见于癌肿的发展阶段，而少见于始动阶段1493、基因扩增♣基因组内原癌基因自身扩增导致过度表达；由于相

由于癌基因扩增发生在某一特定染色体区域，因此在肿瘤细胞内可见到同源染色区或双微体。由于癌基因扩增使染色体的某一染色区域产生重复DNA片段，缺少正常深、浅染色区，也称特殊的复制染色体区带。同源染色区150由于癌基因扩增发生在某一特定染色体区域，因此在肿瘤细♣

扩增的重复DNA片段从染色体断裂下来，因无着丝粒随机释放至胞浆，呈环状，经染色后成一对连在一起的双点状结构。双微体151♣扩增的重复DNA片段从染色体断裂下来，因无着丝粒随机释♣

染色体重排主要是染色体易位和插入，常导致原癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调节元件附近，或形成融合基因，使原来无活性或低表达的基因激活变为高表达，细胞发生恶性转化。Ph染色体t(9q34；22q11)4.染色体重排152♣染色体重排主要是染色体易位和插入，常导致原癌基因易位至一融合基因BCR-ABLq3495’3’5’3’22q11.2ABLder9Ph’ABL9q3422q11.222q11.29q34Der(22)DNARNAProteinBCRBCR153融合基因BCR-ABLq3495’5’22q11.2ABLd基因突变病毒诱导与启动子插入基因扩增染色体重排异常蛋白过量表达细胞癌基因的激活机制154基因突变病毒诱导与启动子插入基因扩增染色体重排异常蛋白过量表（二）抑癌基因

(tumorsuppressorgene)

又称肿瘤抑制基因，是一类存在于正常细胞中，与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，是保护性基因，在正常情况下可抑制细胞的增殖。等位基因同时失活才显现致癌作用。155（二）抑癌基因

(tumorsuppressor♣

抑癌基因的概念是60年代在肿瘤细胞与正常细胞杂交研究的基础上提出的：正常细胞的染色体可以逆转肿瘤细胞表型②①正常细胞肿瘤细胞杂种细胞无肿瘤细胞表型融合抑癌基因156♣抑癌基因的概念是60年代在肿瘤细胞与正常细胞杂交研究的基♣1986年首次发现了RB基因，目前已经发现了十几种肿瘤抑制基因。♣肿瘤抑制基因的缺失或失活也导致肿瘤发生。

抑癌基因157♣1986年首次发现了RB基因，目前已经发现了十几种肿瘤抑G0G1期RB蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNAPRB蛋白prb110的作用机制1.

RB基因158G0G1期RB蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA15969RB基因功能失活机制①突变:如大片段缺失，占视网膜母细胞瘤的30％，此外还有剪接错误、点突变及启动子区域小的缺失。②癌基因产物的结合:如SV40病毒大T抗原可以与prb110结合，从而促进细胞的增殖。160RB基因功能失活机制①突变:如大片段缺失，占视网膜母细胞瘤的2.

p53基因♣

P53基因是涉及恶性肿瘤最多的一个基因，基因产物p53蛋白是一种肿瘤抑制物，四聚体结构，在50%左右的恶性肿瘤中存在变异。♣

P53基因定位于17p13.1，长20kb，含有11个外显子，编码393氨基酸组成的蛋白质，分子量为53kD。1612.p53基因♣P53基因是涉及恶性肿瘤最多的一个基♣野生型p53蛋白是一种核磷蛋白，作为转录因子激活一系列下游靶基因(如P21、BAX、等)的转录，阻止细胞从G1→S期、诱导细胞凋亡，保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。162♣野生型p53蛋白是一种核磷蛋白，作为转录因子激活一系列下P53基因功能失活机制

①P53基因突变:导致p53蛋白功能丧失。

②MDM2癌基因的负调节:mdm2蛋白可与p53蛋白结合，抑制p53蛋白的功能并催化p53蛋白的降解。

③p53蛋白与癌蛋白之间的相互作用:如SV40大T抗原可以和p53蛋白结合，抑制其功能活性并促进其降解。

163P53基因功能失活机制①P53基因突变:导致p53蛋白功

原癌基因：获得功能突变

抑癌基因：失去功能突变164原癌基因：获得功能突变74（三）肿