睾丸癌的治疗-夏奕课件

睾丸癌的化疗中山大学肿瘤防治中心内科夏奕概述睾丸癌占所有肿瘤2%15～34岁男性最常见的实体瘤近年来其发病率增加1倍总体上，90%以上患者可治愈，70%～80%晚期患者可治愈

致病危险因素家族史隐睾睾丸发育不全/发育障碍既往有睾丸肿瘤病史克氏综合症（Klinefelter'ssyndrome）分期是指导治疗的基础T——

睾丸和附睾、鞘膜、精索、阴囊；N——

最大径≤2.0cm、2.0～5.0cm、超过5.0cm；M——区域淋巴结*以外的淋巴结转移或肺转移

*主动脉旁、腔静脉旁、同侧腹股沟睾丸癌危险因素分类危险状况NonseminomaSeminoma比例（%）NS/S5y-OS（%）低危原发睾丸或腹膜后无肺外转移AFP<1000HCG<5000LDH<1.5×ULN无肺外转移AFP正常56/9092/86中危原发睾丸或腹膜后无肺外转移AFP1000-10000HCG5000-50000LDH1.5-10×ULN有肺外转移AFP正常28/1080/72高危原发纵隔，或存在肺外转移，或S3NO16/048/—JClinOncol,1997,15:594播散方式差异Seminoma：腹膜后淋巴结（左侧主要至主动脉旁，右侧主要至主动脉与腔静脉间）→纵隔淋巴结Nonseminoma：腹膜后淋巴结（左侧：主动脉旁→主动脉与腔静脉间，少见对侧播散；右侧：主动脉与腔静脉间→主动脉旁和腔静脉旁，常有对侧播散）IA、IB：观察：马蹄肾、有放疗史和内脏炎性病（IIA→I类）T1、T2选择性病例（IIb类）放疗：20-30Gy，膈下、腹主动脉旁±髂血管旁（IIA→

I类）化疗：单药Carboplatin1程，AUC=7(IIB→I类)IS：放疗25-30GyIIA、IIB：放疗：35-40Gy，膈下、腹主动脉旁+髂血管旁化疗：EP×4（forIIb）IIC、III：低危：EP×4或BEP×3化疗（I类）中危：BEP×4化疗（I类）IIB、IIC、III残留：标记物正常：优先考虑PET/CT，阴性随访，阳性考虑切除活检、补救化疗、放疗；无PET/CT，3cm以内者观察，3cm以上者观察、手术或放疗（IIb）。进展或标记物升高：补救化疗(TIPorVIP)。IIC、IIIA：4程EP或3程BEPIIIB：4程BEPIIIC：考虑临床试验（优先）、4程BEP或VIP。IIC-IIIC：化疗后CR且血清标记物正常：观察或加RPLND（IIb）PR且血清标记物正常：手术切除，术后为成熟畸胎瘤或坏死可观察；如有残留，推荐加2程化疗（EP、VeIP或TIP）无效：补救化疗脑转移：化疗+放疗±手术（如可能）

内容I期睾丸癌不同治疗方式的选择II期睾丸癌的治疗策略腹膜后残留病灶的处理转移性睾丸癌的治疗进展研究者病例数随访时间（月）复发率（%）VonderMasse2614820.0Thomas2094813.0Horwich1036218.0Warde1725015.7Ramakrishnan724818.0Miki418712.0Allhoff33489.0Germa453411.0合计99617.1I期Seminoma术后复发率15～20%10年复发风险为21%Apooledanalysis：4个中心的638例观察患者；中位随访7年（0.2-17y）；大多数（68.6%）复发在术后2年内复发相关因素：原发瘤>4cm及T2以上者JCO,2002,20:4448观察的优缺点优点：避免放疗引起的毒性80%的患者无复发，复发后几乎所有患者可达到治愈缺点：要求患者依从性好及足够的医疗资源患者的心理素质好缺乏最佳的监测标准I期Seminoma术后加辅助放疗研究者病例数随访（月）复发率（%）Fossa236543.8Bamberg483553.7Kirikuta86634.7Sultanam35400合计8403.7手术+放疗被看作标准治疗已60余年放疗的优缺点优点：技术成熟、复发率低（<5%）复发后以铂为基础化疗的治愈率仍可达100%缺点：80%以上患者单独通过手术可治愈，这些患者不需要放疗5%患者即使经过放疗仍复发增加继发性第二癌（RR=2.0）和不育后遗症

OliverRT,etal.ASCO2008.Abstract1.CarboplatinRadiotherapy卡铂vs

放疗：随访6.5年结果0255075100Relapse-FreeRate(%)YrsFromRandomizationRelapse-FreeRates:CarboplatinvsRadiotherapy0246810Relapse-FreeRateat5YrsRadiotherapy:96.0%Carboplatin:94.7%135795715334543381168551495407219499018387625291952287980069036585Carboplatin化疗的优缺点优点：有III期研究的证据比放疗急性毒性小复发率低（<5%）缺点：80%的患者属于过度治疗最佳化疗周期（1个或2个）不明确化疗后复发主要在腹膜后，这就需要影像学密切随访I期NSGCT观察复发率30%，90％以上复发在2年内studyNo.Relapses%mTTFmonthsRead1992373273Daugaard2003301295Freedman198725932NotreportedColls199924828NotreportedFrancis2000183286Gels1995154274Sharir1999170287Sogani1998105285Pooleddata179328-I期NSGCT复发危险因素JClinOncol,2003;21:4092因素病例数特征人群比例%存在微转移(OR)脉管侵犯（YesvsNo）1364365.2MIB-1染色阳性(Ki67)(>70%vs≤70)212554.7胚胎癌成分(>50%vs≤50%)1505852.9病理分期高(T2-4vsT1)1066222.71979～2002年23个研究，2587例患者，759例（29%）复发。RPLND(I期NSGCT)有19%～30%的I期患者分期不足，II期患者单独手术的治愈率达66%～81%。预后良好者的局部复发率<2%，预后不良者23%～37%研究者病例数II期比例%I期复发率%II期复发率%Donohue378301234Hermans292231022Nicolai32219NR27Stephenson29728619BEP×2（I期NSGCT

）预后不良者，化疗后复发率由RPLND的30%降低至5%以下StudyPatientsRiskfactorsmF-UmonthsNo.ofrelapsesAbratt1994202MRC310Cullen19961143MRC482Pont200374LVI702Ondrus199818LVI360Bohlen199958LVIEC932Chevreau200440LVIEC336Pooleddata324--3.7%注：MRC:血管侵犯、淋巴管侵犯、缺乏卵黄囊成分、存在胚胎癌成分小结（I期生殖细胞瘤）治愈率均在98%以上。Seminoma的观察、放疗、化疗等3种处理方式均为I类证据，取决于当地医疗资源、病人心理状况、对不同毒性的接受。Nonseminoma采用观察、RPLND、化疗等3种方式，取决于T分期和高危因素多少，T1可观察，>T2考虑RPLND，有高危因素者2程BEP疗效良好。IIa/b期NSGCT：化疗/

RPLND252例CSIIa/b期NSGCT，136例RPLND，116例化疗+RPLND化疗比例增加，生存改善1989-1993：化疗22%，RFS84%1999-2002：化疗68%，RFS98%JClinOncol，2007;25:5597化疗与RPLND（USA）回顾分析1180例睾丸癌：化疗：75%患者化疗后达CR而避免了手术,但25%化疗后有残留需RPLND。RPLND：术后复发率IIa5%，IIb35%。即65%的IIb患者通过单独手术可治愈。标记物升高者往往为双侧转移，手术治愈率仅50%～75%。EurJCancer,1995;31:1599化疗后标记物升高RPLND情况JCO,2005;23:6149小结（II期生殖细胞瘤）Seminoma取决于腹膜后LN大小，5cm以下放疗，超过5cm（N3）需化疗。Nonseminoma取决于血清标记物，正常者可考虑RPLND，根据残留情况决定再化疗；血清标记物高，或LN>2cm者可先化疗，后考虑RPLND

。腹膜后残留病灶的处理

——RPLND化疗后RPLND作用——诊断1982～2004年，23个研究，2674例化疗后标记物正常，RPLND结果：坏死/纤维化：50%畸胎瘤：35%GCT残留：15%UrolClinNAm,2007;34:199化疗后RPLND作用——治疗JCO,1993;11:1294580例GCTRPLND有GCT残留一线417例二线163例43例（10%）90例（55%）完全切除死亡率：40%不完全切除死亡率：88%1975～1991术后再化疗2程可显著降低复发化疗后RPLND适应症原发瘤组织学（适合于NSGCT）标记物正常（升高者40%～81%有GCT残留）残留淋巴结大小？肿块在化疗期间的变化Seminoma与NSGCT残留灶差异Seminoma残留灶往往因初始肿块较大，化疗后与周围组织粘连，切除困难不存在畸胎瘤成分3cm以上者，30%有GCT残留；3cm以下者，多为坏死/纤维化根据残瘤大小衡量是否RPLND不可靠问题：异常残留的影像学标准？化疗后影像学CR是否需RPLND?影像学Cutoff问题：>2cm，假阴性率35%<1.5cm，假阴性率21%0-1cm，假阴性率29%影像学CR问题：30%畸胎瘤，3%残留GCT肿块在化疗期间的变化化疗后肿块缩小90%以上(JUrol,1987,137:1176)：原发瘤无畸胎瘤成分：无残留原发瘤有畸胎瘤成分：78%有残留化疗期间持续缩小提示有GCT残留

化疗后是否行RPLND，主要基于：病灶局限于腹膜后的NSGCT血清标记物正常转移性GCT的处理随机试验结果：预后良好型GCTAuthorRegimensPatientsCR%ConclusionEinhorn1989BEP×4vsBEP×396/8897/98NDToner2001BEP×4vsBEP×383/8387/88NDDeWit2001BEP×4vsBEP×3406/40675/73NDDeWit1997BEP×4vsEP×4200/19595/87BEPsuperiorLoehrer1995BEP×3vsEP×386/8594/88BEPsuperiorBajorin1993EP×4vsEC×4134/13190/88EPsuperiorHorwich1997BEP×4vsBEC×4300/29894/87BEPsuperiorBEP×3毒性较低，BLM省略不安全，CBP疗效不及DDPExpertRevAnticancerTher,2008,8:771BEP×3是预后良好GCT的标准治疗Carboplatin可否代替DDPauthorsNo.RegimentsResultsHorwich1997598BEPvsCEP1y-FFS:91%vs77%**

3y-OS:97%vs90%**Bokemeyer199654BEPvsCEPCR%:81%vs76%Relapserate:13%vs32%Bajorin1993270EPvsECCR%:13%vs24%1y-FFS:93%vs78%**OSnodifferenceHorwich2000130EPvsC4.5y-PFS:81%vs71%Clemm2000107VIPvsCRelapserate:4%vs21%**52m-OS:95%vs87%结论：CBP的疗效不如DDP，单药CBP不能作为常规治疗用药新的治疗改善高危患者预后JCO,1997,15:594;EurJCancer,2006,42:820GoodPrognosis92%94%0204060100805y–OS80%48%71%83%IntermediatePoorPrognosis1990年前1990年后20-30%患者不能通过标准方案治愈随机试验结果：预后不良型GCTAuthorRegimensCyclesPatientsCR%ConclusionNichols1991BEPBEP2004478767368ND，BEP200moretoxicMotzer1991BEPVIP441411456063ND,VIPmoretoxicDeWit1997BEPBEP/PVB441181167672ND,BEP/PVBmoretoxicBower1997BEP/EPBOP/VIP-B4+23+31851865754ND,BOP/VIP-BmoretoxicFossa2005BEPBEP+HD

CED42+21111085556ND,BBEP+HDCEDmoretoxic结论：增加剂量、采用新药、延长疗程、高剂量化疗等方法徒增毒性ND，refertoOSnotdifference补救治疗20%转移性GCT一线治疗不能取得CR或复发标准VeIP补救化疗的CR率在36%～50%改善预后的方法：新药？HDCT？T-BEPVp-16100mg/㎡ivd1～5DDP20mg/㎡ivd1～5BLM30iuivd2，8，15TAXOL175mg/㎡ivd1

每3周重复13例，CR100%，18个月后全部NEDIntJCancer.1999;83(6):831TIP方案MSKCC：46例预后良好的复发GCTTIP×4，Taxol剂量：3例175，3例215，其余40例250mg/m270%（32例）达CR69月时，有29例保持DFS2y-PFS：65%

JCO,2005,23:6549

TIP方案MRC：43例复发GCTTaxol=175mg/m2，CR19%，PR42%预后良好：

CR27%，PR73%预后不良：CR6%，PR41%结论：对预后良好者，TIP175有效安全BrJCancer,2005,93:178高强度化疗方案：CBOP/BEP以Carboplatin、BLM、VCR、DDP诱导化疗，继之用BEP方案化疗54例预后不良者3年存活91.5%（95%CI78.6-96.8）

JCO.2003;21(5):871

高强度化疗方案：POMB/ACEDDP,VCR,MTX,BLM/Actinomycin,CTX,VP1612例原发纵隔、精原细胞瘤化疗后手术切除，5年存活率73%EurJCancer.1997;33(6):838;AnnOncol.1997;8(5):477

大剂量化疗/移植

Austria1996：回顾分析4个癌症中心310例复发性NSGCT，有以下情况者疗效不佳：1、移植前PD状态2、纵隔原发非精原性生殖细胞瘤3、常规含铂化疗完全无效4、HCG>1000µ/LJCO,1996,7:932首次复发时大剂量化疗/移植Bhatia等65例（JCO2001）

中位随访39个月时，有57%患者保持无病状态Motzer等37例DDP耐药者（JCO1994）

57%CR，30个月的DFS41％

Rick等80例DDP耐药者（JCO2001）

3年OS30%

35例复发精原细胞瘤，均为三线患者。HDCE（CBP700mg/m2，etoposide750mg/m2，均连续3天）治疗相关死亡率为11%，74%患者在中位随访4年时继续保持无病状态。结论：HDCE化疗具有较高的治愈率，即使是三线，但三线以上补救时治疗相关死亡率较高，建议早期补救治疗。2007ASCO#5054补救化疗的预后因素一线化疗取得CRPFS在2年以上原发于生殖腺复发时AFP、HCG和LDH正常

HDCT三线治疗可使15%～25%难治性GCT获得长期CRHDCT治疗相关死亡率10%～20%早期应用HDCT可提高有效率、降低死亡率HDCT后最终有15%左右为难治性Paclitaxel单药入选患者均对铂耐药，部分患者接受过HDCT。有效率在25%左右。作者病例数HD比例（%）方案有效率（%）Motzer,19943116250mg/m2civ24h,q3w26Bokemeyer,19962450225mg/m2iv3h,q3w25Gemcitabine单药对铂耐药，一半以上患者接受过HDCT。总有效率在20%以下。MST6个月。作者病例数HD比例（%）方案有效率（%）Einhorn,199920551200mg/m2,d1,d8,d15,q3w15Bokemeyer,199931711000mg/m2,d1,d8,d15,q3w19Oxaliplatin单药32例顺铂耐药患者，25例(78%)接受过干细胞移植HDCT；Oxaliplatin60mg/2,d1d8d15（或130mg/2,d1d8）,q4w；2组各16例有效率13%（4例PR，无CR），130mg/m2组有效率19%。JCO,2002,20:2031Irinotecan单药15例，13例(86%)接受过干细胞移植HDCT；Irinotecan350mg/m2,d1,q3w；无有效病例。BrJCancer,2002,87:729Paclitaxel+Gemcitabine

（ECOG9897Trial）30例，11例（36%）接受过HDCT治疗；Pac110mg/m2,Gem1000mg/m2,d1d8d15,q4w;有效率21%，3例CR，2例CR患者DFS在15月以上。JCO,2002,20:1859Gemcitabine+Oxaliplatin35例，31例(89%)为HDCT后复发者；Gem1000mg/m2d1d8,Oxaliplatin130mg/m2d1,q3w;总有效率46%（3例CR，13例PR）；有效者MST13个月。JCO,2004,22:108GOP方案

（gemcitabine+oxaliplatin+paclitaxel

）

41例患者中，78%患者为一线治疗后复发（39%）或二线大剂量化疗后复发（39%）。GOP方案每3周重复。总有效率在52%（CR5%、PR47%），中位持续有效时间8个月，20%患者取得了延长生存的疗效。15%患者出现3/4级白细胞降低，49%的血小板降低。2007ASCO#5084