遗传代谢病的诊治进展课件

遗传代谢病的诊治进展1遗传代谢病的诊治进展1NumberofEntriesinMendelianInheritanceinManOMIMStatisticsAllEntries:16367EstablishedGeneLocus:10413AutosomalEntries:15335EstablishedGeneLocus:9874X-LinkedEntries:913EstablishedGeneLocus:454Y-LinkedEntries:56EstablishedGeneLocus:48MitochondrialEntries:63EstablishedGeneLocus:37November8,20052NumberofEntriesinMendelian遗传性代谢病

InbornErrorsofMetabolism,IEM

InheritedMetabolicDisease,IMD

ArchibaldE.Garrod1908年Garrod–IEM概念单基因缺陷所致代谢通路阻断目前已发现500余种疾病80%属常染色体隐性遗传单病发生率低，群体患病率高基因突变与临床表型复杂多样表现非特异性，有赖遗传学或生化方法确诊及时诊断处理，挽救生命，减少伤残系谱分析，遗传咨询，优生优育3遗传性代谢病

InbornErrorsofMetaboIEM之主要类型终末产物缺乏

过氧化酶体病、溶酶体病中间和(或)旁路产物蓄积

苯丙酮尿症、甲基丙二酸尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、半乳糖血症组织能量供应不足

糖代谢障碍、先天性高乳酸血症、脂肪酸氧化缺陷、线粒体呼吸链功能障碍4IEM之主要类型终末产物缺乏4IEM之主要类型

氨基酸病，如苯丙酮尿症有机酸血（尿）症，如异戊酸血症脂肪酸氧化缺陷，如中链酰基辅酶A缺乏症过氧化酶体病，如Zellweger综合征糖代谢病，如半乳糖血症核酸代谢异常症，如腺嘌呤脱氨酶缺乏症溶酶体病，如粘多糖病金属代谢障碍，如Wilson病5IEM之主要类型氨基酸病，如苯丙酮尿症5新生儿筛查历史回顾1902年英国Garrod研究尿黑酸尿症1934年挪威Fölling称之为“苯丙酮尿性智力发育不全”1937年Penrose和Quastel将该病命名“苯丙酮尿症”1953年德国Bickel等用低苯丙氨酸奶方治疗PKU获成功1961年美国Guthrietest细菌生长抑制试验1970年开始先天性甲状腺功能减低症筛查1990年美国Millington将串联质谱技术应用于新生儿筛查RobertGuthrieOnetest,onedisorder----Onetest,manydisorders6新生儿筛查历史回顾1902年英国Garrod研究尿黑酸尿症R苯丙酮尿症(PKU)先天性甲状腺功能减低症(CH)葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症(G-6PD)先天性肾上腺皮质增生症(CAH)半乳糖血症(GAL)中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCAD)生物素酶缺乏症枫糖尿症(MSUD)镰状细胞病(SC)……新生儿听力筛查、宫内感染…新生儿筛查主要疾病7苯丙酮尿症(PKU)新生儿筛查主要疾病7中国新生儿筛查现状1980’s开始筛查PKU和CH1995年母婴保健法30个省市133个筛查实验室大城市新生儿筛查覆盖率达98%全国筛查率约20%(1%~99%)PKU和CH发病率分别为1:11105和1:2178部分地区筛查G-6PD、CAH8中国新生儿筛查现状1980’s开始筛查PKU和CH8遗传性代谢病???间歇发作的疾病急剧恶化…类似急性中毒而无毒物暴露或接触史…严重感染表现而各种培养阴性…

对所疑获得性疾病治疗无反应…

同胞或近亲曾出现相似状况…9遗传性代谢病???间歇发作的疾病急剧恶化…9遗传性代谢病???

新生儿病情急剧变化无法解释…任何类型尤反复发作性急性脑病…精神运动发育倒退…低酮性低血糖…反复发作的Reye综合征…各种“累积病”…10遗传性代谢病???新生儿病情急剧变化无法解释…10提示IEM的家族史

父母近亲婚配同胞不明原因病史（“脑病”、“败血症”、SIDS）家族性疾病（进行性神经病变、营养障碍）母亲多次自然流产史11提示IEM的家族史父母近亲婚配11IEM的新生儿期症状神经系统症状--新生儿期最先出现的常见症状

吸吮和喂养困难，呼吸异常、昏迷、肌张力改变、惊厥等消化系统症状

拒食、吐泻；黄疸伴生长迟缓；肝大伴低血糖和惊厥；肝功衰竭心功能衰竭

心脏病变和心律异常代谢紊乱

低血糖、高氨血症、代谢性酸中毒等12IEM的新生儿期症状神经系统症状--新生儿期最先出现的常见症出生时表现多于生后数小时发病早发抽搐、严重肌张力低下、腹水、胎儿水肿、胎儿畸形“围生期窒息”

先天性乳酸酸中毒

VitB6依赖性惊厥13出生时表现多于生后数小时发病13猝死生后2-3天发生常见于脂肪酸氧化障碍尤长链脂肪酸表现呼吸停止、心脏传导阻滞、心律失常尸检：可见肝脏和心脏脂肪滴

血酰基辅酶A、皮肤成纤维细胞培养、DNA分析14猝死生后2-3天发生14无症状期后的恶化胎儿代谢产物可以经胎盘通过母体清除多数在生后早期正常，但可在喂饲前发病常见初始症状似败血症，渐发展为代谢性脑病鉴别诊断：

神经血管异常内分泌疾病（如肾上腺功能不全）动脉导管未闭滥用药物停药反应15无症状期后的恶化胎儿代谢产物可以经胎盘通过母体清除15新生儿代谢病常见表现类型肝实质病变酸碱平衡紊乱心脏疾病神经病变低血糖半乳糖血症代谢性酸中毒脂肪酸氧化障碍高氨血症内分泌疾病a1抗胰蛋白酶缺乏有机酸血症呼吸链异常有机酸血症脂肪酸氧化障碍呼吸链异常先天乳酸酸中毒碳水化合物缺乏枫糖尿症果糖1,6-DP酶缺乏血色素沉着病果糖1,6-DP酶缺乏糖蛋白综合征脂肪酸氧化障碍糖原累积病I型脂肪酸氧化障碍解酮障碍先天高胰岛素血症先天乳酸酸中毒呼吸链异常酪氨酸血症I型呼吸性碱中毒部分糖原累积病过氧化物酶体病有机酸血症Niemann-PickC型高氨血症Pompe’s病非酮高甘氨酸血症遗传性果糖不耐受遗传性果糖不耐受辅助因子钼缺乏甲基化障碍16新生儿代谢病常见表现类型肝实质病变酸碱平衡紊乱心脏疾病神经病急性肝实质性病变黄疸、肝(脾)大、凝血异常，常伴肾小管病变常见病：半乳糖血症、a1-抗胰蛋白酶缺乏症酪氨酸血症I型、Niemann-Pick病C型遗传性果糖不耐受：给予果糖时过氧化物酶体病：同时伴有畸形和神经异常Crigler-Najjar综合征：高间接胆红素血症17急性肝实质性病变黄疸、肝(脾)大、凝血异常，常伴肾小管病变1酸碱平衡紊乱重症患儿中常见，多为混合型酸中毒持续性代谢性酸中毒，组织灌注正常

有机酸血症先天性乳酸酸中毒轻度呼吸性碱中毒(未用辅助通气)：

高氨血症18酸碱平衡紊乱重症患儿中常见，多为混合型酸中毒18代谢性酸中毒伴阴离子间隙增高乳酸正常乳酸增高有机酸异常有机酸正常有机酸血症有机酸异常丙酮酸正常或降低乳酸/丙酮酸增高丙酮酸增高乳酸/丙酮酸正常二羧酸尿症脂肪酸氧化缺陷甲基丙二酸血症丙酸血症多种羧化酶缺陷低血糖症血糖正常呼吸链缺陷丙酮酸羧化酶缺陷糖原累积病I型果糖1,6-二磷酸酶缺陷PEP羧激酶缺陷丙酮酸脱氢酶缺陷丙酮酸羧化酶缺陷19代谢性酸中毒伴阴离子间隙增高乳酸正常乳酸增高有机酸异常有机酸心脏病变新生儿心肌病、心律失常

长链脂肪酸氧化障碍、呼吸链缺陷(Senger/Barth)心包积液、心肌病

碳水化合物缺乏糖蛋白综合征心脏扩大

高胰岛素血症性低血糖其他心肌病变

Pompe病，新生儿期少见

20心脏病变新生儿心肌病、心律失常20神经病变有机酸血症、尿素循环障碍、枫糖尿症、脂肪酸氧化障碍、先天性乳酸酸中毒等病情变化出现时间早晚不一早期脑病症状：喂养困难、嗜睡、呕吐、肌张力异常、激惹晚期脑病症状：嗜睡、呃逆、肌阵挛、呼吸暂停、惊厥、严重肌张力减退、昏迷

21神经病变有机酸血症、尿素循环障碍、枫糖尿症、21低血糖足月儿有严重、持续、反复或不能解释的低血糖伴有低血糖的代谢病：

高胰岛素血症有机酸血症糖异生障碍（糖原累积病I型、果糖1,6-二磷酸酶缺乏）脂肪酸氧化缺陷皮质、垂体激素缺乏22低血糖足月儿有严重、持续、反复或不能解释的低血糖22高氨血症遗传性疾病获得性疾病尿素循环障碍任何严重疾病有机酸血症窒息脂肪酸氧化障碍完全胃肠外营养丙酮酸羧化酶缺乏单纯疱疹高鸟氨酸血症新生儿一过性高氨血症其他代谢病23高氨血症遗传性疾病获得性疾病尿素循环障碍任何严重疾病有机酸血新生儿高氨血症出生24小时内出现出生24小时后出现早产儿足月儿THAN遗传性代谢病(有机酸血症或丙酮酸羧化酶缺陷)酸中毒无酸中毒有机酸血症尿素循环障碍血氨基酸无瓜氨酸瓜氨酸中度增高有精氨琥珀酸瓜氨酸显著增高无精氨琥珀酸尿乳清酸测定精氨琥珀酸尿症瓜氨酸血症低下增高氨甲酰磷酸合成酶缺陷(CPS)鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷(OTC)BurtonB.K.Pediatrics199824新生儿高氨血症出生24小时内出现出生24小时后出现早产儿足月特殊气味和畸形气味：

枫糖尿症尿中带有甜味

戊二酸血症汗脚味

苯丙酮尿症鼠尿味畸形：

Zellweger综合征及新生儿肾上腺脑白质营养不良：内眦赘皮褶、囟门增大、猴样皱折、多囊肾

戊二酸血症II型：

前额高、眼距宽、耳位低、腹壁缺损、肾脏增大、尿道下裂、摇篮脚

Smith-Lemli-Opitz综合征：面部畸形、腭裂、先天性心脏病、尿道下裂、多指趾畸形、并指趾畸形

25特殊气味和畸形气味：25IEM反复发作之急性症状

约1/3病例有无症状期，或迟至青春期/成人期发病感染发热、摄食大量蛋白质食物等可为发病诱因两次发作间期可完全正常表现为周期性代谢性酸中毒、共济失调、昏迷等

以呕吐、嗜睡、肌张力低下、或惊厥为前驱症状，伴不同原发病所致的低血糖、高氨血症和酸中毒反复酸中毒可引起严重中枢神经系统损伤或死亡26IEM反复发作之急性症状约1/3病例有无症状期，或迟至青代谢危象（失代偿）诱因–“Triggers”触发因素疾病禁食、感染、发热、接种、手术蛋白质、能量和碳水化合物代谢障碍摄入高蛋白和/或蛋白分解代谢氨基酸病、有机酸尿症、尿素循环障碍迅速吸收过多碳水化合物高胰岛素血症、线粒体病果糖、蔗糖果糖不耐受乳糖、乳制品半乳糖血症高脂饮食脂肪酸氧化缺陷、脂蛋白酶缺乏等药物卟啉病、G6PD、脂肪酸氧化缺陷27代谢危象（失代偿）诱因–“Triggers”触发因素疾病IEM之慢性、渐进性症状

消化系统症状长期食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐和腹泻神经系统症状进行性精神运动发育迟缓、惊厥、感觉障碍；共济失调、语言障碍、孤独症、智能落后等肌肉症状肌力和肌张力低下、进行性肌病28IEM之慢性、渐进性症状消化系统症状28IEM之其它临床表现

神经系统症状

先天性脑畸形、脊髓症状群、外周神经病和肌病非特异性症状

生长迟缓、慢性肝/肾/心肌病、免疫缺陷等无症状或仅有轻微、一过性临床症状29IEM之其它临床表现神经系统症状29“小分子病”与“细胞器病”…特征小分子病细胞器病发病突然，急性逐渐病程反复，间歇进行性体检非特异性特征性病理非特异性特征性治疗反应显著差30“小分子病”与“细胞器病”…特征小分子病细胞器病发病突然小分子病…

氨基酸病有机酸病糖代谢障碍核酸代谢障碍嘌呤代谢障碍金属代谢障碍31小分子病…氨基酸病31实验室检查…血氨基酸分析尿有机酸分析血酰基肉碱血气和电解质血糖酮体血氨乳酸/丙酮酸尿酸32实验室检查…32细胞器病…

溶酶体贮积病贮积细胞,±器官肿大过氧化酶体病生长障碍，发育迟缓，惊厥，多器官病变线粒体病乳酸酸中毒，肌病，中枢神经系统病变合成缺陷

CDG综合征，SLO，Menkes，Sjogren-Larssen等33细胞器病…溶酶体贮积病33实验室检查…血乳酸尿粘多糖筛查尿寡糖筛查贮积细胞：外周血涂片、骨髓血浆长链脂肪酸影像学检查组织活检（肌肉、神经等）血氨基酸分析尿有机酸分析酶学检查突变分析34实验室检查…血乳酸34ZellwegerdiseasePtosisofMELASMPSIHMLDGaucherdiseaseRRFinMELASMPSIH(Hurler)CholineCreatineMRSLeighdiseaseGaucher35ZellwegerdiseasePtosisofMEL临床疑诊‘分类’诊断确定诊断长期治疗“对症治疗”36临床疑诊‘分类’诊断确定诊断长期治疗“对症治疗”36

血、尿常规生化检查

氨基酸定性、定量分析

有机酸、酰基肉碱、酰基甘氨酸分析

长链脂肪酸分析

嘌呤、嘧啶分析

碳水化合物、糖醇分析

寡糖、粘多糖分析

酶学分析

DNA分析 IEM的生化诊断37血、尿常规生化检查IEM的生化诊断37一般生化检查

尿液常规检查及筛查

色泽及气味、常规及还原物质试验、尿液筛查试验等

血气分析及血液常规生化检测

血常规、血气及电解质、糖和酮体、血氨、乳酸及丙酮酸、其他38一般生化检查尿液常规检查及筛查38

氨基酸分析

尿液筛查试验和氨基酸层析分析单相纸层析或双相薄层层析(TLC)

尿氨基酸高压电泳/层析（HVE/LC）氨基酸定量分析氨基酸自动分析仪（AAA）高效液相色谱仪(HPLC)

串联质谱仪(TandemMS)39氨基酸分析尿液筛查试验和氨基酸层析分析39有机酸及酰基肉碱谱分析

气相色谱法（GC）气相色谱-质谱联用仪（GC/MS）串联质谱仪（TandemMS)40有机酸及酰基肉碱谱分析气相色谱法（GC）40异戊酸血症

IsovalericAciduria急性/慢性；新生儿惊厥、代酸、AG、高乳酸、汗脚味//嗜睡、呕吐、血象改变41异戊酸血症

IsovalericAciduria急性/慢性TandemMS分析血滴纸片酰基肉碱谱(MCAD)42TandemMS分析血滴纸片酰基肉碱谱(MCAD)42TandemMS胆酸分析诊断过氧化酶体病Johnson,etal.JLipidRes2001;42:9.ControlZellwegersyndrome43TandemMS胆酸分析诊断过氧化酶体病Johnson,SIDS和SUDS的“代谢性尸检”

(TheMetabolicAutopsy)

DisorderMCADDeficiencyVLCADDeficiencyGlutaricAcidemiaTypeIICPTII/TranslocaseDeficienciesCarnitineDeficiency/CarnitineUptakeLCHADDeficiency/TFPDeficiencySCHADDeficiencyGlutaricAcidemiaTypeIIsovalericAcidemiaOtherOrganicAcidDisordersMSUDTotalTotalCasesFound23986441343166/7058Chace,etal.ClinChem2001;47:1166.44SIDS和SUDS的“代谢性尸检”氨基酸分析指征

家族中确诊或高度怀疑为遗传代谢病患者或有类似不明原因死亡同胞新生儿期喂养困难、呕吐、肌张力低下、惊厥或昏迷、呼吸困难、特殊面容或异常气味婴儿期/儿童期生长发育迟缓或倒退、共济失调、运动障碍、小头畸形肾小管功能障碍、晶体脱位、骨骼改变、毛发异常等；青少年/成人期智力低下、共济失调、神经精神症状其他不明原因代谢异常45氨基酸分析指征家族中确诊或高度怀疑为遗传代谢病患者或有类似有机酸分析指征

不明原因的代谢异常，如代谢性酸中毒、高氨血症、高乳酸血症、低血糖等不明原因的肝病不能解释的神经系统或神经肌肉疾病癫痫样脑病多系统反复发作或进行性损害神经影像学或神经生理学检查异常全身毒性症状，如反复呕吐、生长障碍等46有机酸分析指征不明原因的代谢异常，如代谢性酸中毒、高氨血症IEM之治疗原则

控制代谢产物蓄积

限制饮食摄入：PKU，MSUD，半乳糖血症控制内源性毒性底物产生：NTBC治疗酪氨酸血症加速毒性产物清除：透析，肉碱治疗替代终末代谢产物

反应产物替代：甲状腺素，精氨酸基因产物替代：阿糖苷酶(alglucerase)治疗Gaucher47IEM之治疗原则控制代谢产物蓄积47IEM之治疗原则

辅助因子替代治疗

B族维生素：B1，B2，B6，B12

生物素，叶酸，辅助Q等基因转移治疗

器官移植：肝移植，骨髓移植单基因转移治疗：ADA和Gaucher

正确及时对症处理

惊厥、低血糖、水电解质紊乱、酸中毒、高血氨等48IEM之治疗原则辅助因子替代治疗48采用饮食治疗的某些遗传性代谢病疾病缺陷临床特征饮食治疗氨基酸代谢障碍

苯丙酮尿症苯丙氨酸羟化酶进行性智能落后限苯丙氨酸

枫糖尿症支链-酮酸脱羧酶急性脑病/代酸/智能落后限亮氨酸/异亮氨酸/缬氨酸

高胱氨酸尿症胱硫醚-合成酶体高/晶体脱位/血栓/智障限甲硫氨酸,补充维生素B6/甜菜碱

酪氨酸血症I型延胡素酰乙酰乙酸酶急性肝衰竭/肝硬化限苯丙氨酸，酪氨酸

赖氨酸蛋白不耐二元氨基酸转运缺陷高氨性脑病限蛋白，补充瓜氨酸

尿素循环酶缺陷尿素生物合成任何酶缺陷高氨性脑病/智能落后限蛋白，补充苯甲酸、精氨酸等有机酸代谢障碍

甲基丙二酸血症甲基丙二酰辅酶A变位酶代谢性酸中毒/高氨血症限亮氨酸/缬氨酸/甲硫氨酸,补肉碱

丙酸血症丙酰辅酶A羧化酶代谢性酸中毒/高氨血症限亮氨酸/缬氨酸/甲硫氨酸,补肉碱

异戊酸血症异戊酰辅酶A脱氢酶代谢性酸中毒/高氨血症限蛋白，补充肉碱/甘氨酸

戊二酸尿症I型戊二酰辅酶A脱氢酶代谢酸中毒/肌张力异常/惊厥限色氨酸/赖氨酸糖代谢障碍

半乳糖血症半乳糖1-磷酸尿苷转移酶肝功能异常/溶血贫血/白内障限半乳糖/乳糖

遗传性果糖不耐果糖1-磷酸醛缩酶低血糖/乳酸酸中毒限果糖/蔗糖

糖原累积病I型葡萄糖6-磷酸酶低血糖/乳酸中毒/高甘油三酯限果糖/半乳糖,频饲葡糖/葡糖聚体

肠双糖酶缺乏任何双糖消化酶缺陷慢性腹泻，生长发育不良避免相应的双糖先天性糖基化障碍

先天糖基化障碍Ib(CDGIb)磷酸甘露糖异构酶失蛋白肠病/凝血病/低血糖/肝功能异常/反复呕吐、腹泻补充D-甘露糖49采用饮食治疗的某些遗传性代谢病疾病缺陷临床特征饮食治维生素及辅助因子治疗有效的遗传性代谢病辅助因子功能辅助因子反应性疾病硫胺素（维生素B1）转乙酸基反应（转醛醇酶、转酮酶）丙酮酸脱氢酶缺乏所致乳酸酸中毒；巨幼红贫血等核黄素（维生素B2）氧化和还原反应部分多种酰基辅酶A缺乏（戊二酸尿症Ⅱ型）吡哆醇（维生素B6）转氨反应、脱羧反应、氨基酸转移CBS缺乏性同型半胱氨酸尿症；惊厥；胱硫醚尿症等钴胺素（维生素B12）甲基转移反应甲基丙二酸血症；同型半胱氨酸尿症并MMA叶酸一碳单位代谢，尤核酸合成部分同型半胱氨酸尿症抗坏血酸（维生素C）胶原合成脯氨酸、赖氨酸羟化，尿黑酸形成部分线粒体电子转运链障碍生物素CO2化学转运（如丙酮酸羧化酶）生物素酶缺乏；全羧化酶合成酶缺乏维生素K凝血系统蛋白谷氨酸盐残基羧化部分线粒体电子转运链障碍胆骨化醇（维生素D）钙吸收与骨矿化维生素D依赖性佝偻病泛酸脂肪酸和有机酸代谢时酰基载体(辅酶A成分)代谢性酸中毒；肌张力异常；惊厥烟酰胺氧化和还原反应Hartnup病辅酶Q10线粒体电子转运部分线粒体电子转运链障碍硫辛酸氧化、还原和酰基转移反应（丙酮酸脱氢酶）部分丙酮酸脱氢酶缺乏症50维生素及辅助因子治疗有效的遗传性代谢病辅助因子功能辅助肾上腺脑白质营养不良治疗前治疗后ChoCrNAAChoCrNAALorenzo油治疗前后磁共振波谱变化

限制VLCFA饮食摄入

Lorenzo油治疗(甘油三油酸和甘油三芥酸4:1混合)

降低血浆VLCFA水平，不能预防或逆转神经病变骨髓移植适于早期、轻型患者，可望改善神经症状类固醇替代治疗肾上腺功能不全51肾上腺脑白质营养不良治疗前治疗后ChoCrNAAChoCrN酶替代疗法1990年开始研究酶替代疗法

90年代对Gaucher病采用酶替代疗法，静脉输入葡糖脑苷脂酶后，患者病情明显改善酶替代疗法适应症

Gaucher病、溶酶体贮积病、糖原累积病、Fabry病等

rh-alphaGalA治疗Fabry病已经通过3期临床验证

DesnickRJ.Enzymereplacementandbeyond.JInheritMetabDis.2001Apr;24(2):251-65

52酶替代疗法1990年开始研究酶替代疗法52

酶替代治疗后肝组织学变化及临床改善情况53

酶替代治疗后肝组织学变化及临床改善情况53器官移植

肝移植

酪氨酸血症Ⅰ型（肝肾型）糖原累积病有机酸尿症尿素循环障碍尼曼-匹克病

α1-抗胰蛋白酶缺乏等

54器官移植肝移植54骨髓移植的效果骨髓移植的效果取决于疾病类型及疾病发病时间一般移植后内脏器官症状改善较为明显神经系统症状改善有较大差异神经系统症状得到改善：

Hurler综合征

Maroteaux-Lamy综合征（粘多糖Ⅳ病）Gaucher病

异染性脑白质营养不良GM1-神经节苷脂贮积症等55骨髓移植的效果骨髓移植的效果取决于疾病类型及疾病发病时间55脐血干细胞移植1980年造血干细胞移植（HSCT）首次成功地应用于治疗Hurler综合征用于治疗粘多糖病(MPS)、脂质沉积病、色素代谢病、氨基酸代谢病、ALD等移植时机：

疾病早期，CNS未受累或轻度异常者效果好疾病进展期，全身各系统尤CNS严重受损者效果差56脐血干细胞移植1980年造血干细胞移植（HSCT）首次成功地基因治疗遗传代谢病的临床试验严重的联合免疫缺陷

慢性肉芽肿囊性纤维化家族性高胆固醇血症Fanconi贫血Gaucher病血友病

BHunter综合征Hurler综合征OTC缺乏白细胞粘附缺陷嘌呤核酸磷酸化酶缺陷57基因治疗遗传代谢病的临床试验严重的联合免疫缺陷单基因病的基因治疗已获成功世界首例基因治疗成功用于X-linkedSCID

Cavazzana-CalvoM,etal.GeneTherapyofhumanseverecombinedimmunodeficiency(SCID)-X1disease.

Science2000Apr28;288(5166):669-72.应用AAV载体基因治疗血友病IX

KayMA,etal.EvidenceforgenetransferandexpressionofbloodcoagulationfactorIXinpatientswithSeverehemopheliaBtreatedwithanAAVvector.

NatureGenetics24:257-261,2000.58单基因病的基因治疗已获成功世界首例基因治疗成功用于X-li遗传代谢病的急性期处理采取恰当的诊断措施，及时留取治疗前标本针对所怀疑的疾病开始治疗—“treatonsuspicious”停止摄入蛋白质和某些碳水化合物(果糖/半乳糖)静脉维持应用葡萄糖和脂肪乳提供足够的热量和液体，防止进一步的分解代谢纠正急性代谢紊乱，如脱水/代酸/低血糖/电解质紊乱59遗传代谢病的急性期处理采取恰当的诊断措施，及时留取治疗前标本遗传代谢病的急性期处理对症支持治疗

保持呼吸道通畅、止惊、缓解疼痛或肌强直、防感染清除毒性代谢产物

如氨、有机酸等。进行各种透析或药物清除毒性产物

注意避免发作诱因

如感染、空腹、创伤、特殊饮食或药物、预防接种等

60遗传代谢病的急性期处理对症支持治疗60

同济医院儿科遗传代谢内分泌病研究室

同济医学院遗传代谢性疾病诊断中心

遗传性代谢病高危筛查诊断协作网络61同济医院儿科遗传代谢内分泌病研究室同济医学院遗传代谢性疾6262LC/MS/MS,TandemMS液相色谱-串联质谱仪BeckmanCoulterCEQTM8800遗传分析系统63LC/MS/MS,TandemMSBeckmanCo主要检测项目及方法

一般生化检测:血/尿常规、血生化、血气、血糖、血氨、乳酸/丙酮酸、铜蓝蛋白、脑脊液常规及尿筛查等

病理和影象学检查：组织活检、骨骼X线片、头颅CT、

MRI/MRS、EEG、超声心动图、裂隙灯等

血、尿氨基酸分析：氨基酸分析仪、高效液相色谱

尿有机酸分析：GC、GC-MS

尿乳清酸分析：GC-MS

血长链/极长链脂肪酸分析：GC、GC-MS

血酰基肉碱/氨基酸分析：TandemMS

细胞遗传学分析：细胞遗传学自动分析系统(含FISH)

分子遗传学分析：全自动基因分析系统64主要检测项目及方法一般生化检测:血/尿常规、血生化、血气ThankYou!xpluo@65ThankYou!xpluo@.c遗传代谢病的诊治进展66遗传代谢病的诊治进展1NumberofEntriesinMendelianInheritanceinManOMIMStatisticsAllEntries:16367EstablishedGeneLocus:10413AutosomalEntries:15335EstablishedGeneLocus:9874X-LinkedEntries:913EstablishedGeneLocus:454Y-LinkedEntries:56EstablishedGeneLocus:48MitochondrialEntries:63EstablishedGeneLocus:37November8,200567NumberofEntriesinMendelian遗传性代谢病

InbornErrorsofMetabolism,IEM

InheritedMetabolicDisease,IMD

ArchibaldE.Garrod1908年Garrod–IEM概念单基因缺陷所致代谢通路阻断目前已发现500余种疾病80%属常染色体隐性遗传单病发生率低，群体患病率高基因突变与临床表型复杂多样表现非特异性，有赖遗传学或生化方法确诊及时诊断处理，挽救生命，减少伤残系谱分析，遗传咨询，优生优育68遗传性代谢病

InbornErrorsofMetaboIEM之主要类型终末产物缺乏

过氧化酶体病、溶酶体病中间和(或)旁路产物蓄积

苯丙酮尿症、甲基丙二酸尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、半乳糖血症组织能量供应不足

糖代谢障碍、先天性高乳酸血症、脂肪酸氧化缺陷、线粒体呼吸链功能障碍69IEM之主要类型终末产物缺乏4IEM之主要类型

氨基酸病，如苯丙酮尿症有机酸血（尿）症，如异戊酸血症脂肪酸氧化缺陷，如中链酰基辅酶A缺乏症过氧化酶体病，如Zellweger综合征糖代谢病，如半乳糖血症核酸代谢异常症，如腺嘌呤脱氨酶缺乏症溶酶体病，如粘多糖病金属代谢障碍，如Wilson病70IEM之主要类型氨基酸病，如苯丙酮尿症5新生儿筛查历史回顾1902年英国Garrod研究尿黑酸尿症1934年挪威Fölling称之为“苯丙酮尿性智力发育不全”1937年Penrose和Quastel将该病命名“苯丙酮尿症”1953年德国Bickel等用低苯丙氨酸奶方治疗PKU获成功1961年美国Guthrietest细菌生长抑制试验1970年开始先天性甲状腺功能减低症筛查1990年美国Millington将串联质谱技术应用于新生儿筛查RobertGuthrieOnetest,onedisorder----Onetest,manydisorders71新生儿筛查历史回顾1902年英国Garrod研究尿黑酸尿症R苯丙酮尿症(PKU)先天性甲状腺功能减低症(CH)葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症(G-6PD)先天性肾上腺皮质增生症(CAH)半乳糖血症(GAL)中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCAD)生物素酶缺乏症枫糖尿症(MSUD)镰状细胞病(SC)……新生儿听力筛查、宫内感染…新生儿筛查主要疾病72苯丙酮尿症(PKU)新生儿筛查主要疾病7中国新生儿筛查现状1980’s开始筛查PKU和CH1995年母婴保健法30个省市133个筛查实验室大城市新生儿筛查覆盖率达98%全国筛查率约20%(1%~99%)PKU和CH发病率分别为1:11105和1:2178部分地区筛查G-6PD、CAH73中国新生儿筛查现状1980’s开始筛查PKU和CH8遗传性代谢病???间歇发作的疾病急剧恶化…类似急性中毒而无毒物暴露或接触史…严重感染表现而各种培养阴性…

对所疑获得性疾病治疗无反应…

同胞或近亲曾出现相似状况…74遗传性代谢病???间歇发作的疾病急剧恶化…9遗传性代谢病???

新生儿病情急剧变化无法解释…任何类型尤反复发作性急性脑病…精神运动发育倒退…低酮性低血糖…反复发作的Reye综合征…各种“累积病”…75遗传性代谢病???新生儿病情急剧变化无法解释…10提示IEM的家族史

父母近亲婚配同胞不明原因病史（“脑病”、“败血症”、SIDS）家族性疾病（进行性神经病变、营养障碍）母亲多次自然流产史76提示IEM的家族史父母近亲婚配11IEM的新生儿期症状神经系统症状--新生儿期最先出现的常见症状

吸吮和喂养困难，呼吸异常、昏迷、肌张力改变、惊厥等消化系统症状

拒食、吐泻；黄疸伴生长迟缓；肝大伴低血糖和惊厥；肝功衰竭心功能衰竭

心脏病变和心律异常代谢紊乱

低血糖、高氨血症、代谢性酸中毒等77IEM的新生儿期症状神经系统症状--新生儿期最先出现的常见症出生时表现多于生后数小时发病早发抽搐、严重肌张力低下、腹水、胎儿水肿、胎儿畸形“围生期窒息”

先天性乳酸酸中毒

VitB6依赖性惊厥78出生时表现多于生后数小时发病13猝死生后2-3天发生常见于脂肪酸氧化障碍尤长链脂肪酸表现呼吸停止、心脏传导阻滞、心律失常尸检：可见肝脏和心脏脂肪滴

血酰基辅酶A、皮肤成纤维细胞培养、DNA分析79猝死生后2-3天发生14无症状期后的恶化胎儿代谢产物可以经胎盘通过母体清除多数在生后早期正常，但可在喂饲前发病常见初始症状似败血症，渐发展为代谢性脑病鉴别诊断：

神经血管异常内分泌疾病（如肾上腺功能不全）动脉导管未闭滥用药物停药反应80无症状期后的恶化胎儿代谢产物可以经胎盘通过母体清除15新生儿代谢病常见表现类型肝实质病变酸碱平衡紊乱心脏疾病神经病变低血糖半乳糖血症代谢性酸中毒脂肪酸氧化障碍高氨血症内分泌疾病a1抗胰蛋白酶缺乏有机酸血症呼吸链异常有机酸血症脂肪酸氧化障碍呼吸链异常先天乳酸酸中毒碳水化合物缺乏枫糖尿症果糖1,6-DP酶缺乏血色素沉着病果糖1,6-DP酶缺乏糖蛋白综合征脂肪酸氧化障碍糖原累积病I型脂肪酸氧化障碍解酮障碍先天高胰岛素血症先天乳酸酸中毒呼吸链异常酪氨酸血症I型呼吸性碱中毒部分糖原累积病过氧化物酶体病有机酸血症Niemann-PickC型高氨血症Pompe’s病非酮高甘氨酸血症遗传性果糖不耐受遗传性果糖不耐受辅助因子钼缺乏甲基化障碍81新生儿代谢病常见表现类型肝实质病变酸碱平衡紊乱心脏疾病神经病急性肝实质性病变黄疸、肝(脾)大、凝血异常，常伴肾小管病变常见病：半乳糖血症、a1-抗胰蛋白酶缺乏症酪氨酸血症I型、Niemann-Pick病C型遗传性果糖不耐受：给予果糖时过氧化物酶体病：同时伴有畸形和神经异常Crigler-Najjar综合征：高间接胆红素血症82急性肝实质性病变黄疸、肝(脾)大、凝血异常，常伴肾小管病变1酸碱平衡紊乱重症患儿中常见，多为混合型酸中毒持续性代谢性酸中毒，组织灌注正常

有机酸血症先天性乳酸酸中毒轻度呼吸性碱中毒(未用辅助通气)：

高氨血症83酸碱平衡紊乱重症患儿中常见，多为混合型酸中毒18代谢性酸中毒伴阴离子间隙增高乳酸正常乳酸增高有机酸异常有机酸正常有机酸血症有机酸异常丙酮酸正常或降低乳酸/丙酮酸增高丙酮酸增高乳酸/丙酮酸正常二羧酸尿症脂肪酸氧化缺陷甲基丙二酸血症丙酸血症多种羧化酶缺陷低血糖症血糖正常呼吸链缺陷丙酮酸羧化酶缺陷糖原累积病I型果糖1,6-二磷酸酶缺陷PEP羧激酶缺陷丙酮酸脱氢酶缺陷丙酮酸羧化酶缺陷84代谢性酸中毒伴阴离子间隙增高乳酸正常乳酸增高有机酸异常有机酸心脏病变新生儿心肌病、心律失常

长链脂肪酸氧化障碍、呼吸链缺陷(Senger/Barth)心包积液、心肌病

碳水化合物缺乏糖蛋白综合征心脏扩大

高胰岛素血症性低血糖其他心肌病变

Pompe病，新生儿期少见

85心脏病变新生儿心肌病、心律失常20神经病变有机酸血症、尿素循环障碍、枫糖尿症、脂肪酸氧化障碍、先天性乳酸酸中毒等病情变化出现时间早晚不一早期脑病症状：喂养困难、嗜睡、呕吐、肌张力异常、激惹晚期脑病症状：嗜睡、呃逆、肌阵挛、呼吸暂停、惊厥、严重肌张力减退、昏迷

86神经病变有机酸血症、尿素循环障碍、枫糖尿症、21低血糖足月儿有严重、持续、反复或不能解释的低血糖伴有低血糖的代谢病：

高胰岛素血症有机酸血症糖异生障碍（糖原累积病I型、果糖1,6-二磷酸酶缺乏）脂肪酸氧化缺陷皮质、垂体激素缺乏87低血糖足月儿有严重、持续、反复或不能解释的低血糖22高氨血症遗传性疾病获得性疾病尿素循环障碍任何严重疾病有机酸血症窒息脂肪酸氧化障碍完全胃肠外营养丙酮酸羧化酶缺乏单纯疱疹高鸟氨酸血症新生儿一过性高氨血症其他代谢病88高氨血症遗传性疾病获得性疾病尿素循环障碍任何严重疾病有机酸血新生儿高氨血症出生24小时内出现出生24小时后出现早产儿足月儿THAN遗传性代谢病(有机酸血症或丙酮酸羧化酶缺陷)酸中毒无酸中毒有机酸血症尿素循环障碍血氨基酸无瓜氨酸瓜氨酸中度增高有精氨琥珀酸瓜氨酸显著增高无精氨琥珀酸尿乳清酸测定精氨琥珀酸尿症瓜氨酸血症低下增高氨甲酰磷酸合成酶缺陷(CPS)鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷(OTC)BurtonB.K.Pediatrics199889新生儿高氨血症出生24小时内出现出生24小时后出现早产儿足月特殊气味和畸形气味：

枫糖尿症尿中带有甜味

戊二酸血症汗脚味

苯丙酮尿症鼠尿味畸形：

Zellweger综合征及新生儿肾上腺脑白质营养不良：内眦赘皮褶、囟门增大、猴样皱折、多囊肾

戊二酸血症II型：

前额高、眼距宽、耳位低、腹壁缺损、肾脏增大、尿道下裂、摇篮脚

Smith-Lemli-Opitz综合征：面部畸形、腭裂、先天性心脏病、尿道下裂、多指趾畸形、并指趾畸形

90特殊气味和畸形气味：25IEM反复发作之急性症状

约1/3病例有无症状期，或迟至青春期/成人期发病感染发热、摄食大量蛋白质食物等可为发病诱因两次发作间期可完全正常表现为周期性代谢性酸中毒、共济失调、昏迷等

以呕吐、嗜睡、肌张力低下、或惊厥为前驱症状，伴不同原发病所致的低血糖、高氨血症和酸中毒反复酸中毒可引起严重中枢神经系统损伤或死亡91IEM反复发作之急性症状约1/3病例有无症状期，或迟至青代谢危象（失代偿）诱因–“Triggers”触发因素疾病禁食、感染、发热、接种、手术蛋白质、能量和碳水化合物代谢障碍摄入高蛋白和/或蛋白分解代谢氨基酸病、有机酸尿症、尿素循环障碍迅速吸收过多碳水化合物高胰岛素血症、线粒体病果糖、蔗糖果糖不耐受乳糖、乳制品半乳糖血症高脂饮食脂肪酸氧化缺陷、脂蛋白酶缺乏等药物卟啉病、G6PD、脂肪酸氧化缺陷92代谢危象（失代偿）诱因–“Triggers”触发因素疾病IEM之慢性、渐进性症状

消化系统症状长期食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐和腹泻神经系统症状进行性精神运动发育迟缓、惊厥、感觉障碍；共济失调、语言障碍、孤独症、智能落后等肌肉症状肌力和肌张力低下、进行性肌病93IEM之慢性、渐进性症状消化系统症状28IEM之其它临床表现

神经系统症状

先天性脑畸形、脊髓症状群、外周神经病和肌病非特异性症状

生长迟缓、慢性肝/肾/心肌病、免疫缺陷等无症状或仅有轻微、一过性临床症状94IEM之其它临床表现神经系统症状29“小分子病”与“细胞器病”…特征小分子病细胞器病发病突然，急性逐渐病程反复，间歇进行性体检非特异性特征性病理非特异性特征性治疗反应显著差95“小分子病”与“细胞器病”…特征小分子病细胞器病发病突然小分子病…

氨基酸病有机酸病糖代谢障碍核酸代谢障碍嘌呤代谢障碍金属代谢障碍96小分子病…氨基酸病31实验室检查…血氨基酸分析尿有机酸分析血酰基肉碱血气和电解质血糖酮体血氨乳酸/丙酮酸尿酸97实验室检查…32细胞器病…

溶酶体贮积病贮积细胞,±器官肿大过氧化酶体病生长障碍，发育迟缓，惊厥，多器官病变线粒体病乳酸酸中毒，肌病，中枢神经系统病变合成缺陷

CDG综合征，SLO，Menkes，Sjogren-Larssen等98细胞器病…溶酶体贮积病33实验室检查…血乳酸尿粘多糖筛查尿寡糖筛查贮积细胞：外周血涂片、骨髓血浆长链脂肪酸影像学检查组织活检（肌肉、神经等）血氨基酸分析尿有机酸分析酶学检查突变分析99实验室检查…血乳酸34ZellwegerdiseasePtosisofMELASMPSIHMLDGaucherdiseaseRRFinMELASMPSIH(Hurler)CholineCreatineMRSLeighdiseaseGaucher100ZellwegerdiseasePtosisofMEL临床疑诊‘分类’诊断确定诊断长期治疗“对症治疗”101临床疑诊‘分类’诊断确定诊断长期治疗“对症治疗”36

血、尿常规生化检查

氨基酸定性、定量分析

有机酸、酰基肉碱、酰基甘氨酸分析

长链脂肪酸分析

嘌呤、嘧啶分析

碳水化合物、糖醇分析

寡糖、粘多糖分析

酶学分析

DNA分析 IEM的生化诊断102血、尿常规生化检查IEM的生化诊断37一般生化检查

尿液常规检查及筛查

色泽及气味、常规及还原物质试验、尿液筛查试验等

血气分析及血液常规生化检测

血常规、血气及电解质、糖和酮体、血氨、乳酸及丙酮酸、其他103一般生化检查尿液常规检查及筛查38

氨基酸分析

尿液筛查试验和氨基酸层析分析单相纸层析或双相薄层层析(TLC)

尿氨基酸高压电泳/层析（HVE/LC）氨基酸定量分析氨基酸自动分析仪（AAA）高效液相色谱仪(HPLC)

串联质谱仪(TandemMS)104氨基酸分析尿液筛查试验和氨基酸层析分析39有机酸及酰基肉碱谱分析

气相色谱法（GC）气相色谱-质谱联用仪（GC/MS）串联质谱仪（TandemMS)105有机酸及酰基肉碱谱分析气相色谱法（GC）40异戊酸血症

IsovalericAciduria急性/慢性；新生儿惊厥、代酸、AG、高乳酸、汗脚味//嗜睡、呕吐、血象改变106异戊酸血症

IsovalericAciduria急性/慢性TandemMS分析血滴纸片酰基肉碱谱(MCAD)107TandemMS分析血滴纸片酰基肉碱谱(MCAD)42TandemMS胆酸分析诊断过氧化酶体病Johnson,etal.JLipidRes2001;42:9.ControlZellwegersyndrome108TandemMS胆酸分析诊断过氧化酶体病Johnson,SIDS和SUDS的“代谢性尸检”

(TheMetabolicAutopsy)

DisorderMCADDeficiencyVLCADDeficiencyGlutaricAcidemiaTypeIICPTII/TranslocaseDeficienciesCarnitineDeficiency/CarnitineUptakeLCHADDeficiency/TFPDeficiencySCHADDeficiencyGlutaricAcidemiaTypeIIsovalericAcidemiaOtherOrganicAcidDisordersMSUDTotalTotalCasesFound23986441343166/7058Chace,etal.ClinChem2001;47:1166.109SIDS和SUDS的“代谢性尸检”氨基酸分析指征

家族中确诊或高度怀疑为遗传代谢病患者或有类似不明原因死亡同胞新生儿期喂养困难、呕吐、肌张力低下、惊厥或昏迷、呼吸困难、特殊面容或异常气味婴儿期/儿童期生长发育迟缓或倒退、共济失调、运动障碍、小头畸形肾小管功能障碍、晶体脱位、骨骼改变、毛发异常等；青少年/成人期智力低下、共济失调、神经精神症状其他不明原因代谢异常110氨基酸分析指征家族中确诊或高度怀疑为遗传代谢病患者或有类似有机酸分析指征

不明原因的代谢异常，如代谢性酸中毒、高氨血症、高乳酸血症、低血糖等不明原因的肝病不能解释的神经系统或神经肌肉疾病癫痫样脑病多系统反复发作或进行性损害神经影像学或神经生理学检查异常全身毒性症状，如反复呕吐、生长障碍等111有机酸分析指征不明原因的代谢异常，如代谢性酸中毒、高氨血症IEM之治疗原则

控制代谢产物蓄积

限制饮食摄入：PKU，MSUD，半乳糖血症控制内源性毒性底物产生：NTBC治疗酪氨酸血症加速毒性产物清除：透析，肉碱治疗替代终末代谢产物

反应产物替代：甲状腺素，精氨酸基因产物替代：阿糖苷酶(alglucerase)治疗Gaucher112IEM之治疗原则控制代谢产物蓄积47IEM之治疗原则

辅助因子替代治疗

B族维生素：B1，B2，B6，B12

生物素，叶酸，辅助Q等基因转移治疗

器官移植：肝移植，骨髓移植单基因转移治疗：ADA和Gaucher

正确及时对症处理

惊厥、低血糖、水电解质紊乱、酸中毒、高血氨等113IEM之治疗原则辅助因子替代治疗48采用饮食治疗的某些遗传性代谢病疾病缺陷临床特征饮食治疗氨基酸代谢障碍

苯丙酮尿症苯丙氨酸羟化酶进行性智能落后限苯丙氨酸

枫糖尿症支链-酮酸脱羧酶急性脑病/代酸/智能落后限亮氨酸/异亮氨酸/缬氨酸

高胱氨酸尿症胱硫醚-合成酶体高/晶体脱位/血栓/智障限甲硫氨酸,补充维生素B6/甜菜碱

酪氨酸血症I型延胡素酰乙酰乙酸酶急性肝衰竭/肝硬化限苯丙氨酸，酪氨酸

赖氨酸蛋白不耐二元氨基酸转运缺陷高氨性脑病限蛋白，补充瓜氨酸

尿素循环酶缺陷尿素生物合成任何酶缺陷高氨性脑病/智能落后限蛋白，补充苯甲酸、精氨酸等有机酸代谢障碍

甲基丙二酸血症甲基丙二酰辅酶A变位酶代谢性酸中毒/高氨血症限亮氨酸/缬氨酸/甲硫氨酸,补肉碱

丙酸血症丙酰辅酶A羧化酶代谢性酸中毒/高氨血症限亮氨酸/缬氨酸/甲硫氨酸,补肉碱

异戊酸血症异戊酰辅酶A脱氢酶代谢性酸中毒/高氨血症限蛋白，补充肉碱/甘氨酸

戊二酸尿症I型戊二酰辅酶A脱氢酶代谢酸中毒/肌张力异常/惊厥限色氨酸/赖氨酸糖代谢障碍

半乳糖血症半乳糖1-磷酸尿苷转移酶肝功能异常/溶血贫血/白内障限半乳糖/乳糖

遗传性果糖不耐果糖1-磷酸醛缩酶低血糖/乳酸酸中毒限果糖/蔗糖

糖原累积病I型葡萄糖6-磷酸酶低血糖/乳酸中毒/高甘油三酯限果糖/半乳糖,频饲葡糖/葡糖聚体

肠双糖酶缺乏任何双糖消化酶缺陷慢性腹泻，生长发育不良避免相应的双糖先天性糖基化障碍

先天糖基化障碍Ib(CDGIb)磷酸甘露糖异构酶失蛋白肠病/凝血病/低血糖/肝功能异常/反复呕吐、腹泻补充D-甘露糖114采用饮食治疗的某些遗传性代谢病疾病缺陷临床特征饮食治维生素及辅助因子治疗有效的遗传性代谢病辅助因子功能辅助因子反应性疾病硫胺素（维生素B1）转乙酸基反应（转醛醇酶、转酮酶）丙酮酸脱氢酶缺乏所致乳酸酸中毒；巨幼红贫血等核黄素（维生素B2）氧化和还原反应部分多种酰基辅酶A缺乏（戊二酸尿症Ⅱ型）吡哆醇（维生素B6）转氨反应、脱羧反应、氨基酸转移CBS缺乏性同型半胱氨酸尿症；惊厥；胱硫醚尿症等钴胺素（维生素B12）甲基转移反应甲基丙二酸血症；同型半胱氨酸尿症并MMA叶酸一碳单位代谢，尤核酸合成部分同型半胱氨酸尿症抗坏血酸（维生素C）胶原合成脯氨酸、赖氨酸羟化，尿黑酸形成部分线粒体电子转运链障碍生物素CO2化学转运（如丙酮酸羧化酶）生物素酶缺乏；全羧化酶合成酶缺乏维生素K凝血系统蛋白谷氨酸盐残基羧化部分线粒体电子转运链障碍胆骨化醇（维生素D）钙吸收与骨矿化维生素D依赖性佝偻病泛酸脂肪酸和有机酸代谢时酰基载体(辅酶A成分)代谢性酸中毒；肌张力异常；惊厥烟酰胺氧化和还原反应Hartnup病辅酶Q10线粒体电子转运部分线粒体电子转运链障碍硫辛酸氧化、还原和酰基转移反应（丙酮酸脱氢酶）部分丙酮酸脱氢酶缺乏症115维生素及辅助因子治疗有效的遗传性代谢病辅助因子功能辅助肾上腺脑白质营养不良治疗前治疗后ChoCrNAAChoCrNAALorenzo油治疗前后磁共振波谱变化

限制VLCFA饮食摄入

Lorenzo油治疗(甘油三油酸和甘油三芥酸4:1混合)

降低血浆VLCFA水平，不能预防或逆转神经病变骨髓移植适于早期、轻型患者，可望改善神经症状类固醇替代治疗肾上腺功能不全116肾上腺脑白质营养不良治疗前治疗后ChoCrNAAChoCrN酶替代疗法1990年开始研究酶替代疗法

90年代对Gaucher病采用酶替代疗法，静脉输入葡糖脑苷脂酶后，患者病情明显