DB14-T 2548-2022制药企业质量控制 生物检定实验室管理规范

ICS03.120.1014CCSA1614山 西 省 地 方 标 准DB14/T2548—2022制药企业质量控制生物检定实验室管理规范20222022093020221230山西省市场监督管理局  发布DB14/T2548DB14/T2548—2022DB14/T2548DB14/T2548—2022目 次前言 II范围 3规范性引用文件 3术语和定义 3机构与人员 4设施与环境 5仪器与设备 7实验系统与实验材料 8标准物质 10质量标准与检验方法 11记录与数据管理 12取样与样品管理 131212质量控制与质量保证 14参考文献 16I前 言本文件按照GB/T1.1—2020《标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则》的规定起草。本文件由山西省药品监督管理局提出。本文件由山西省药品质量管理标准化技术委员会归口。（山西省标准计量技术研究院（山西省疫苗检查中心）、山西威奇达光明制药有限公司、山西省药品监督管理局。IIII制药企业质量控制生物检定实验室管理规范范围本文件适用于制药企业生物检定实验室的管理。规范性引用文件（包括所有的修改单适用于本文件。GB19489实验室生物安全通用要求《中华人民共和国药典》3术语和定义GB19489实验室生物安全通用要求《中华人民共和国药典》3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1药品生物检定3.2生物效价3.3质量控制（质量标准33.4期间核查为保持对设备、标准物质状态和性能的可信性，在两次检定或校准之间对其进行的核查。3.5能力验证依据预先制定的准则，采用实验室间比对的方式，评价参加者能力的活动。3.6实验室间比对3.7异常检验结果机构与人员机构药品生产企业设置的生物检定实验室应符合法律、法规及法定监督管理部门的要求，确保药品检验质量。生物检定实验室必须独立于生产部门，须保证其在质量体系中的地位与作用。企业组织机构图应明确生物检定实验室在企业中的地位，明确其与企业各部门之间的关系，确保生物检定实验室能有效履行职责。应具有保证生物检定实验室全体人员不受企业内部政策、资金和其他压力及利益冲突等各种可能对其工作质量产生负面影响或干扰的措施。应建立保证生物检定实验室工作质量所需的管理制度和工作程序。人员应配备与本企业生产品种相适应的管理人员和检验人员，确保人员的专业领域和数量与质量控制实验室职责相匹配。质量受权人应至少具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职称或执业药师资格)，具有4专业理论和实践经验，有能力确保已放行产品的生产、检验符合相关法规、药品注册和质量标准要求。质量控制实验室负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格）3检验人员应当具有医学、药学或生物学等相关专业教育背景大专以上学历，经过与所从事的检从事动物实验的人员应当具有相应的专业技术教育背景，经培训考核合格，获得相应岗位资质授权后方可上岗。从事病原微生物操作的人员应当具有相应的专业技术教育背景，经生物安全培训考核合格，获得相应岗位资质授权后方可上岗。使用特种设备（如高压灭菌器、生物安全柜等）的人员应经过专业培训并考核合格。应有针对性的对生物检定实验室所有人员进行培训，培训内容应与岗位要求相适应，包括但不限于相关法规、岗位职责、岗位操作规程、药品生物检定技术、药品标准、安全操作规程等。应定期评价检验人员的持续工作能力，只有能力满足要求的人员才能独立从事检验活动。应保留实验室人员的相关资格、能力确认、授权、教育、培训等记录。工作人员应熟悉生物安全相关知识，实验室必要时应有生物安全责任人和生物安全监督员。实验室应当确保其工作人员每年进行一次体检，并根据工作岗位的需要采取必要的防护措施，最大限度地降低工作人员的安全风险，同时避免对检验工作造成不利的影响。设施与环境实验室的设置应当能满足生物检定工作的需要，并确保设施的环境条件满足工作的需要。各种设开展涉及病原微生物实验活动应当设置相应防护级别的生物安全实验室或动物生物安全实验室。所有动物实验应在取得实验动物使用许可证的设施内进行。实验室应配备应急电源，保障实验动物生命需要。实验室的动物设施的选址、设计和建造应符合国家和地方环境保护和建设主管部门等的规定和要5——生物检定、微生物和放射性同位素实验室应当彼此分开；——不同种属实验动物能够得到有效的隔离；——同一种属不同研究或检验项目的实验动物应能够得到有效的隔离，防止不同的受试物、对照品之间可能产生的交叉干扰；——具备实验动物的检疫和患病实验动物的隔离、治疗设施；——当受试物或者对照品含有挥发性应提供单独的有效隔离的动物设施；——当受试物或实验材料为生物危害性物质，应根据操作不同危险度等级微生物所需的实验室设计特点、建筑构造、防护设施、仪器、操作以及操作程序来决定实验室的生物安全水平。其实验室设施应符合国家有关规定，须在相应专用设施内操作，应当采取充分的去污染措施，必要时应当进行灭菌和清洗。实验室总体布局应减少和避免潜在的污染和生物危害，即实验室布局设计宜遵循单方向工作流程原则，防止潜在的交叉污染；——不同的功能区域应有清楚的标识。实验室应正确使用与研究或检验活动生物安全等级相对应的生物危害标识；——采取相应的物理防范措施；——从事分子生物学检测活动的实验室的设施应当符合国家相应规定，并采取有效措施防止交叉污染；——动物设施和笼具应不影响动物健康、耐磨蚀和坚固，保证人员安全、环境安全、试验质量以及动物福利；——动物饲料、垫料存放间应相对独立设置，并进行温湿度控制和采取有效的防鼠、防虫等控制措施。实验室应具备标准物质、受试物（样品）的接收、保管、配制及配制后制剂保管的独立房间或者与受试样品相关的设施应当符合以下要求：——受试样品保管区域与实验系统所在的区域应当有效地隔离，以防止其对检验工作产生不利的影响；——受试样品保管区域应当有必要的安全措施，以确保受试样品及其制剂得到有效管理；——具备保存生物样本的设施；具有监测生物样本保存条件的设施，确保样本的完整性，并防止交叉污染；——应具备不同实验用品的储存设施，确保实验材料、试剂、标准物质等的储存符合相关要求；对于易燃、易爆、易制毒、剧毒等化学危险品和麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品等特殊管理药物及病原微生物管理应符合国家的有关规定；——具备能够满足实验室需要的动物设施，并能根据需要调控温度、湿度、空气洁净度、通风和照明等环境条件。生物安全实验室设施应设独立的通风空调系统，排出的空气不应循环使用；来自危险度为二级以上病原体操作的空气应当通过除菌过滤器排放，滤器的性能应当定期检查。6动物设施内的温度、湿度、噪声、照度、换气次数、空气洁净度、静压差和氨浓度等环境技术指标应符合国家标准《实验动物环境及设施》（GB14925）的要求，并定期进行监测，保留相应的记录。病原微生物和放射性同位素实验室，须符合国家相关法规要求，经行业主管部门批准或备案。实（（或者包含有计算机系统的设备应仪器与设备实验室应当配备与其生物检定工作相适应的仪器设备。仪器设备的种类、数量和技术参数应当满应建立和保持检验设备管理程序，确保设备的配置、使用和维护满足检验工作要求。应对影响检验检测结果的准确性或有效性或计量溯源性有要求的设备，包括用于测量环境条件等用于设备功能核查的参考标准应满足溯源要求，无法溯源到国家或国际测量标准时，应保留检验7所有需要检定、校准或有有效期的设备应使用标签、编码或以其他方式标识其检定、校准的状态或有效期。检验检测设备应由经过授权的人员操作并对其进行正常维护。应对主要检验检测设备及其软件建立档案。设备档案包含但不限于以下内容：——设备及其软件的名称；——设备制造商名称、型式标识、系列号或其他唯一性标识；——设备检定、校准或核查的结果、证书或记录；——设备的说明书；——设备的使用、维护、改装或维修记录。若设备脱离了实验室的直接控制，应确保该设备返回后，在使用前对其功能和检定、校准状态进行核查。设备出现故障或者异常时，应采取相应措施，如停止使用、隔离或加贴停用标签、标记，直至修复并通过检定、校准或核查表明能正常工作为止，应核查这些缺陷或偏离对以前检验检测结果的影响。涉及病原微生物实验活动的实验室设备还应当满足相应生物安全规范要求，并定期进行检测，确保安全有效运行。实验系统与实验材料实验动物的管理应当符合下列要求：——实验动物的使用应当关注动物福利，遵循“减少、替代和优化”的原则；——详细记录实验动物的来源、到达日期、数量、健康情况、质量合格证号等信息；新进入设施的实验动物应当进行隔离和检疫，以适应环境并确认其健康状况满足要求；——试验过程中实验动物如出现患病等异常情况，应当根据科学的判断及时采取必要的措施予以处置，如对动物进行诊断、隔离、治疗或实施安乐死，以防止对其他试验造成不利的影响；——每只实验动物自接收时起均应当给予个体识别标识，如耳标、刺青、埋植芯片等，以避免实验动物的不同个体在管理和(或)使用时发生混淆；——记录实验动物的饲养情况，包括饮水、摄食、笼具等饲养措施的实施情况；——实验动物所处的环境及相关用具应当定期清洁、消毒以保持卫生。动物饲养室内使用的清洁剂、消毒剂及杀虫剂等不得影响试验结果，并应当详细记录其名称、浓度、使用方法及使用的时间等；——应不定期采用哨兵动物，监控动物饲养条件对动物质量是否有不良影响，至少进行实验动物微生物学和寄生虫学相关指标检测；——进行药品生物检定的相关试验，除另有规定外，采用清洁级或清洁级以上的动物。使用实验动物来源的器官，除实验动物的管理应符合要求外，还应对器官制备、技术指标确认和使用等进行详细规定和记录。（毒（体积8试验用工作菌（毒）株的传代次数应符合方法的要求，必要时应对工作菌（毒）株的特征和纯度等进行确认。试验所用细胞应为合法来源，接收时必须记录其来源、数量（体积）、质量属性、接收日期等；（如细胞活（使用人源细胞，还应注意观察污染、病毒性细胞病变或转化情况下的异常，所有人源原代细胞培养物应规范地冷冻保存并筛选支原体。使用人源细胞应进行伦理审查。试验中使用的动物、细菌、病毒、细胞或其他微生物，必须符合国家标准《实验室生物安全通用要求》(GB194892008)和国务院《病原微生物实验室生物安全管理条例》的相关规定；建议实验室每（病毒动物饮用水和实验室用水应有专人管理，依据相应的技术文件验收、维护等工作并详细记录。实实验动物用饲料应符合试验的需求。饲料接收时应记录其来源、批号、有效期、许可证号、保存实验动物用垫料应对动物无害并具备良好吸水性能，垫料接收时应记录其来源、批号、有效期、配备检验检测所需试剂，并保证其质量满足使用要求：——应制定和实施试剂的购买（或者制备、标定）、运输、存储、验收、使用和安全处置的控制程序，并设专人管理，以确保其质量可靠，防止污染、损坏或降解。各环节均应进行记录并保存；——试剂应进行适当的标识。试剂的标签应清晰的标明其内容物、制造商、浓度、开瓶日期、失效日期（核查日期）和贮存条件。实验室自制的试液应标明其名称、浓度、贮存条件、配制人、配制日期和失效日期（核查日期）；——对于检验中使用的标准试剂或试剂盒，应采用合适的方式对其进行适用性验收，以确认其符合检验方法的要求；——对试验用血清，实验室应编制相应的标准操作规程以保证血清的质量要求，并保留相关记录。动物血清的质量控制，须包括文档说明来源和病毒安全性；——实验室应制定培养基质量控制程序，该程序包括培养基的性能测试，实验室内部的配制规范等，以监控基础材料的质量，确保不同时期的培养基性能的一致性和符合检测的要求；9——毒麻药品、剧毒性、易制毒类试剂，应按照国家相关规定购买，并索取质量分析证书以及有毒物质的安全数据等资料；存放管理实行计数管理，建立保管、领取、使用、退回、销毁管理制度，使用保险柜专柜储存并严格执行双人双锁管理制度；——使用的清洗剂、消毒剂、杀虫剂应符合相关要求，不得影响试验结果，详细记录其名称、浓度、使用方法和使用的时间等。实验室使用消毒剂应定期交替更换品种。实验室耗材应指定专人采购，入库前核对名称，数量、规格、有效期等，验收签字后方可入库，耗材的应分类存放，取用方便，确保安全、保证质量的原则。具体管理应满足以下要求：——耗材的质量控制：消耗品（如一次性无菌注射器，冷冻小瓶，培养皿，培养载玻片，试管，细胞刮刀等）应明确来源、质量可控，必要时在使用前进行适用性验证；——耗材使用不得危害人身安全和影响设备性能，使用人员应掌握耗材使用的相关技术要求、安全制度以及适用性。特殊耗材领用、销毁应进行严格记录；DNA——动物用笼具应符合实验动物的饲养需求，分类存放。笼具使用前和使用后应进行清洗，屏障级动物房使用笼具使用前应进行消毒处理。动物用笼具应有状态标识；——屏障级动物实验室或有洁净度需求的细胞（细菌）实验室等，所使用耗材（包括饲料和垫料）应按规定流程进行进出管理，做好状态标识，避免产生交叉污染。标准物质应建立和保持标准物质管理程序并对标准物质进行期间核查。标准物质期间核查可结合检验检测国家药品标准规定使用的药品生物检定标准物质（包括生物标准品、生物参考品、检验用菌毒种和细胞株（或收集（或检定药品生物检定检验用菌毒种和细胞株，应当明确历史、生物学特征、代次，建立详细档案，保证使用标准物质时，应当记录标准物质的相关信息，包括名称、批号、活性或含量标示量、生产单位等。应优先使用国家药品标准物质或有证标准物质。当使用自制工作标准品或对照品时，应当建立工10对照品和标准品登记应包含但不限于以下信息：——标准品或标准物质的识别码；——标准品或标准物质的精确描述；——来源；——接收日期；——批号或其他识别码；——标准品或标准物质的预期的用途（如纯度、生物活性、生物效价等）；——实验室的储存地点，特殊的储存条件；——其他进一步的信息（例如：外观检查的结果）；——有效日期和再验日期；——《中华人民共和国药典》对照品应有表示其批次的有效性的证书，并包含标准物质用途、标示量、状态（有效性）的证明材料；——如果是由制造商制备和提供的二级对照品，应进行确认。应该指定专人负责标准物质和标准品管理。如企业自己建立标准品或对照品，则应对自制标准物质制定相关文件，包括制备、标定、稳定性考察等内容。应保存包括安全资料在内的所有的标准品信息文件。质量标准与检验方法应根据现行有效版本的国家标准、地方标准、注册标准，制定企业标准及检验方法。当使用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法、企业自行建立的检验方法或首次使用法定检验方法检验时，应当对检验方法进行确认。当法定检验方法发生变更涉及到技术能力发生变化，应重新对方法进行确认。11必要时或当方法有要求时，应当在检验前进行系统适用性试验，以确认方法的有效性。如果按序检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验记录与数据管理检验记录包含但不限于以下内容：——产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；——依据的质量标准和检验操作规程；——检验所用的仪器或设备的型号和编号；——检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；——检验所用动物、工作菌株的相关信息；——检验过程，包括供试品的制备、对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；——检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；——检验日期；——检验、复核人员的签名和日期；——备注信息，如对检验标准和判断方法的详细说明、在检测过程中出现的需要批准或报告的偏离情况、在何时将部分样品送至其它部门进行特殊检验以及收到结果的日期等信息。12（化应为每一批被测物料或产品出具检验报告，检验报告包含但不限于以下信息：——检验报告标题；——检验报告编号和每一页上的标识；——样品登记