环-氨-红-氯-杨宝峰-7th课件

第四十章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素第一节大环内酯类抗生素14原子环大环内酯16原子环大环内酯大环内酯环示意图AS:氨基糖NS:中性糖2007年大环内酯类药物

各品种抽样医院用药金额份额

第二代:半合成(新)大环内酯类

14元环克拉霉素

罗红霉素

地红霉素氟红霉素

15元环阿奇霉素

16元环罗他霉素、米欧卡霉素第三代*:半合成大环内酯类

酮内酯(Ketolide)：Telithromycin(泰利霉素)吉他/乙酰吉他霉素;交沙霉素第一代:天然大环内酯类

14元环红霉素

竹桃霉素

16元环螺旋/乙酰螺旋霉素;麦迪/乙酰麦迪霉素

大环内酯类抗生素分类【药理作用】抗菌作用速效抑菌药第一代

G+菌、G-球菌、厌氧球菌—强大

G-杆菌：部分(军团菌、嗜血/百日咳/弯曲杆菌)—良好

多数G-杆菌———无效

非典型细菌：支原体、衣原体、非典型分枝杆菌、 螺旋体、立克次体—良好

寄生虫：弓形虫—良好第二代

对G-

的抗菌作用增强【抗菌机制】抑制细菌蛋白质合成靶位：细菌核糖体的50S亚基大环内酯类抗菌机制【耐药性】不完全交叉耐药，单药耐药→多药耐药大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素类耐药(macrolides-lincomycins-streptograminsresistance,MLSR)耐药机制:

•靶位的结构改变

甲基化酶•产生灭活酶

水解酶、钝化酶•摄入减少及外排机制【常用药物】一、天然大环内酯类红霉素（erythromycin）•不耐酸•分布广泛(难透过BBB),组织浓度较高•肝脏代谢、胆汁排泄

•干扰细胞色素P450系统抗菌作用及临床应用1.G+菌（含耐药菌）、G-球菌、厌氧球菌

－－谱似青霉素G，活性<青霉素G2.G-杆菌：部分(军团菌、嗜血杆菌、百日咳鲍特菌、弯曲菌、)－－高度敏感3.支原体、衣原体、立克次体>青霉素G应用：1.耐青霉素菌；青霉素过敏患者2.军团菌病、百日咳、空肠弯曲菌肠炎和衣原体、支原体肺炎的首选。3.其他敏感菌所致疾病不良反应●局部反应口服致胃肠道反应，静滴可致血栓性静脉炎。●肝损害

红霉素酯化物可致:转氨酶↑、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等。●过敏反应药热、皮疹等(少见)

●伪膜性肠炎长期口服时偶见●耳鸣及暂时性耳聋血药浓度过高,尤其是肝硬化伴肾功能不全者静滴时可致其它天然大环内酯类(16元环)

特点:活性稍弱或相似,不易诱导耐药,对部分耐红霉素金葡菌有效,耐酸,胃肠道反应轻二、新大环内酯类

◆特点

①对胃酸稳定，口服生物利用度高,血药浓度高；组织渗透性好;

t1/2延长，用药次数少②抗菌作用增强,对G-菌和支原体、衣原体活性↑,具有良好的PAE③不良反应少而轻④对细胞色素P450系统影响小※阿奇霉素(azithromycin)——15元环●组织、细胞内药物浓度高于血药浓度●

t1/2最长(35~48小时)

●抗菌谱广;对G-菌(尤其是流感杆菌、淋球菌)强大以致有快速杀菌作用。对肺炎支原体作用最强●不良反应小●与红霉素交叉耐药酮内酯类抗生素※泰利霉素(telithromycin)——14元环●抗菌活性强尤其肺炎链球菌●用于敏感菌所致的呼吸道感染●耐大环内酯类的细菌感染●耐受性好HO林可霉素Cl克林霉素

林可霉素类的化学结构——【体内过程】◆口服吸收量:

克林霉素为90%,不受食物影响;林可霉素为20-35%,受食物影响◆分布广泛,大多数组织可达有效浓度(骨组织、胆汁高),可透胎盘，但不透正常BBB(脑膜炎时,克林霉素达40%血浓)◆均在肝代谢,经胆汁和粪便排泄,小部分经肾排【临床应用】1.各种厌氧菌或与需氧菌的混合感染2.用于对β-内酰胺类耐药或对青霉素过敏的金葡菌感染，特别是由金葡菌所致的急、慢性骨髓炎及关节感染【不良反应】

胃肠反应，伪膜性肠炎*，偶见皮疹、骨髓抑制、肝毒性等*伪膜性肠炎多由难辨梭菌引起，可用万古霉素与甲硝唑治疗第三节多肽类抗生素一、万古霉素类万古霉素(vancomycin)去甲万古霉素(norvancomycin)替考拉宁(teicoplanin)抗菌谱窄，对G+菌有强大的杀灭作用

速效杀菌抑制细胞壁合成的胞浆膜阶段(与D.丙-D.丙尾部结合)po不吸收,宜iv;分布广,肾排泄用于严重G+菌(MRSA、MRSE和肠球菌)感染；

口服用于伪膜性肠炎和消化道感染近年耐药菌渐增多，如VRE（耐万古霉素肠球菌）不良反应较严重:耳毒性、肾毒性

二、多粘菌素类多粘菌素B,E(polymyxinB,E)(前者略强)抗菌谱窄,对某些G-杆菌(大肠、克雷伯、铜绿假单胞菌等)有强大抗菌作用（慢效杀菌剂）;阳离子型表面活性剂，破坏细菌胞浆膜；影响胞内核质和核糖体的功能主要用于铜绿假单胞菌感染;现多局部应用不良反应多:肾毒性、神经毒性等第四十一章氨基糖苷类抗生素

链霉菌:链霉素

新霉素卡那霉素

小单孢菌:庆大霉素

西索米星

半合成：

阿米卡星奈替米星天然来源

妥布霉素大观霉素巴龙霉素

小诺霉素阿司米星氨基糖苷类抗生素（aminoglycosides）本类抗生素均呈碱性，易溶于水，除链霉素外，性质稳定【抗菌作用】1、需氧G－杆菌作用强大（1）高敏者：大肠、肺炎、变形、肠杆菌（2）中敏者：流感杆菌、肺炎支原体（3）布氏、痢疾、伤寒杆菌等（4）绿脓杆菌、结核杆菌（个别品种有效）2、G－球菌作用差3、G＋菌作用弱（MRSA、MRSE作用强）4、各种厌氧菌耐药【抗菌机制】1、抑制细菌蛋白质合成（全过程）：作用靶位：30S亚基（1）起始阶段：抑制70S始动复合物形成（2）延伸阶段：选择性地与30S亚基靶蛋白 （P10）结合，mRNA错译（3）终止阶段：阻止肽链、核糖体释放2、增加细菌细胞膜通透性：离子吸附作用

繁殖期+静止期杀菌药氨基糖苷类抑制蛋白质合成杀菌特点杀菌速率和持续时间与浓度呈正相关仅对需氧菌有效，活性强PAE长具有初次接触效应(firstexposureeffect,FEE)碱性环境抗菌活性增强【耐药机制】⒈产生钝化酶

乙酰化酶腺苷化酶磷酸化酶有的酶只灭活少数品种,有的可灭活多个品种⒉膜通透性改变

外膜膜孔蛋白⒊靶位修饰

氨基酸替代影响抗生素与核糖体的结合【体内过程】

高极性化合物※口服难吸收→肌注※①细胞外液；②肾脏皮质、内耳淋巴液蓄积，且内耳淋巴液中浓度下降慢；③可透过胎盘屏障。※原形经肾排泄：肾小球滤过为主敏感需氧G—所致全身感染联合用药：β-内酰胺类+氨基糖甘类不能混合于同一容器消化道用药外用【临床应用】β-内酰胺类、氨基糖苷类联用机制【不良反应】⒈耳毒性

①前庭功能损害

眩晕、视力减退、眼震、共济失调等

新＞卡那＞链＞西索米星＞阿米卡星≥庆大≥妥布＞奈替米星

②耳蜗听神经损害

听力减退、耳聋

新＞卡那＞阿米卡星＞西索米星＞庆大＞妥布＞奈替米星＞链⒉肾毒性

新＞卡那＞庆大＞妥布＞阿米卡星＞奈替米星＞链⒊神经肌肉麻痹

抢救：钙剂或新斯的明⒋过敏反应

过敏性休克（链霉素仅次青霉素，但死亡率高）（症状、毒理、防治）药物相互作用1.β-内酰胺类药物协同2.肾毒性药物增加肾毒性3.耳毒性药物增加耳毒性4.骨胳肌松弛药、全身麻醉药肌麻痹避免氨基糖苷类根据抗菌作用的分代第一代：链霉素、新霉素、卡那霉素

——天然抗生素第二代：妥布霉素、庆大霉素、西索米星第三代：阿米卡星（丁胺卡那霉素）

奈替米星（乙基西索米星）常用药物链霉素（streptomycin）应用：①鼠疫及兔热病(土拉菌病)首选;

②感染性心内膜炎(草绿色链球菌,肠球菌)青+链

③结核病不良反应：①过敏性休克；②耳毒性与耐药性明显(多被庆大霉素等取代)；③神经肌麻痹；④肾毒性少见卡那霉素（kanamycin）

毒性和耐药性多见,仅作二线抗结核药；肠道准备。庆大霉素（gentamicin）临床应用治疗G-杆菌感染的主要药物，本类首选与青霉素或其他抗生素联用，治疗严重的葡萄球菌、链球菌或绿脓杆菌感染局部应用不良反应

肾毒性(较多见，但多可逆),耳毒性（前庭>耳蜗），偶过敏反应妥布霉素（tobramycin）

▲抗铜绿假单胞菌比庆大霉素强,且对其耐药者仍有效，用于铜绿假单胞菌感染

▲不良反应与庆大霉素相似但较轻阿米卡星(amikacin,丁胺卡那霉素)

①抗菌谱本类最宽,对G-杆菌和金葡菌活性较强②对多种钝化酶稳定

③与β-内酰胺类有协同作用

④不良反应耳蜗神经损害>前庭功能损害奈替米星(netilmicin，乙基西索米星)

①G＋球菌作用强于其他氨基苷类抗生素②对大多数钝化酶稳定③对耐其他氨基苷类的G-杆菌及耐青霉素类的金葡菌有效。④耳、肾毒性为氨基苷类中最低第四十二章四环素类及氯霉素类抗生素

广谱快速抑菌药第一节四环素基本类别天然品:

四环素土霉素(氧四环素,少用)金霉素(外用)地美环素(去甲金～)

半合成品:多西环素(脱氧土霉素,强力霉素）

米诺环素（二甲胺四环素）

美他环素(甲烯土霉素)抗菌作用抗菌谱：广谱G+菌、G_菌、部分厌氧菌立克次体、支原体、衣原体、螺旋体、放线菌原虫无效：铜绿假单胞菌、病毒与真菌

抗菌活性:快速抑菌米诺环素＞多西环素＞美他环素＞地美环素＞四环素＞土霉素。抗菌机制亲水孔及能量依赖性转运系统①抑制蛋白质合成靶位：30s亚基A位阻止“进位”②改变细胞膜通透性：

胞内核苷酸及其他重要成分外漏,从而抑制DNA复制。四环素类的抗菌机制耐药性渐进性天然品之间完全交叉耐药天然品与半合成品之间不完全交叉耐药。耐药机制：①核糖体保护作用②药物泵出③通透性改变:外膜孔蛋白减少④产生灭活酶四环素tetracycline

抗菌特点1.快速抑菌；2.G+菌作用强于G－菌；3.G+菌作用不及青霉素和头孢菌素；4.G－菌作用不及氨基苷类及氯霉素类体内过程吸收

影响：食物；多价阳离子；胃液酸度吸收限度：服药量0.5g分布

较广泛，可沉积于骨、牙，可进入胎儿循环、乳汁，但不易渗入CSF主要以原形经肾脏排泄临床应用1.立克次体病(斑疹伤寒和恙虫病)；支原体肺炎；衣原体所致鹦鹉热、性病性淋巴肉芽肿；回归热等2.敏感菌所致呼吸道、胆道、尿路及皮肤软组织等感染，如霍乱、布鲁氏菌病及耐青霉素或青霉素过敏者等不良反应1.胃肠道反应与食物同服可减轻2.二重感染

消化道念珠菌感染（如鹅口疮或肠炎）和伪膜性肠炎较多见3.对骨、牙齿生长的影响4.肝肾损害5.过敏反应：药疹、药热、荨麻疹、光敏反应多西环素doxycycline长效半合成四环素类，本类药物首选抗菌作用：抗菌谱相同但抗菌活性比四环素强体内过程：口服吸收好，胆汁排泄，肠肝循环，半衰期长，肾排泄少临床应用：呼吸道、泌尿道、胆道感染，

前列腺炎等，肾功不良患者可用不良反应：胃肠道反应较多见，皮疹及二重感染少见，静注可出现舌头麻木及口内特殊气味米诺环素minocycline高效，长效：抗菌活性为四环素类最强脂溶性高：分布广泛，CSF浓度高于其他四环素类，长期滞留于脂肪组织，粪、尿排泄量本类最低应用：尿路、胃肠道、呼吸道、眼耳鼻喉部感染等，疟疾不良反应：与其他四环素类相似，但可致可逆性前庭反应，服药期间不宜高空作业、驾驶和机器操作四环素类各药的特点

四环素土霉素多西环素米诺环素P.O.吸收77%，受阳离子及胃影响58%93%，受食物影响小98%蛋白结合20~30%20~40%80~95%76~83%分布较广不易透过BBB可分布至CSF，脂肪组织肝肠循环有消除肾(尿药浓度高)肠道排泄T1/2（h）8.59.618(10-22)13(10-20)应用支原体肺炎,立克次体感染首选肠道阿米巴病呼吸道尿道胆道感染泌尿道呼吸道软组织等其他不良反应轻,药酶诱导剂,T1/2小前庭反应第二节氯霉素类抗生素广谱抗生素代表药物：氯霉素、甲砜霉素

CH3O2S甲砜霉素抗菌作用☆抗菌谱：广谱，同四环素相似G－,G＋，立克次体、支原体、衣原体、厌氧菌等☆抗菌活性：①一般为抑菌药，但对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌为杀菌药；②G－＞G＋③G＋作用：氯霉素<四环素类<青霉素、头孢菌素☆抗菌机制：速效抑菌药，作用靶位50S亚基，阻止肽链延伸☆耐药性：①钝化酶：细菌产生乙酰转移酶使氯霉素灭活②通透性：外