脂肪卤代物的合成课件

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经典化学合成反应讲座(?)

化学合成部执行主任:马汝建铝括怒隘阻蜀虑姿翅是轨上危守厢氛恩喷假羹俱蛋砸惕宝膏辗哭眺夹氯炯脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成1

药明康德新药开发有限公司1.前言

醇羟基的卤置换反应是制备卤化物的重要方法，常用的卤化试剂有氢卤酸、含磷卤化物和含硫卤化物等，极大多数属于醇羟基被卤素负离子亲核取代的机理。以下按照不同结构的醇与不同类型的卤化物的反应进行讨论。电桂管卞滤醚砾赠瘸别页就国巢宽蹬巴驻腰移涣栈陪唯岂苑函根块燃起竭脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成21.前言醇羟基的卤置换反应是制备卤化物的重要方法，常用电2.醇和卤化氢或氢卤酸的反应在亲核取代反应中醇羟基的活性顺序为叔羟基〉仲羟基〉伯羟基，苄位和烯丙位的羟基也很活波，这是由于碳正离子稳定性差别的结果。同样理由，活性较大的叔醇、苄醇的卤置换反应倾向于SN1机理，而其他醇的反应，大多数以SN2反应机理为主。氢卤酸或者是卤化氢的活性，按照负离子亲核能力的大小，顺序为HI>HBr>HCl>HF。醇和HX的反应属于可逆性平衡反应，其反应难易程度取决于醇和HX的活性以及平衡点的移动方向。若增加醇和HX的浓度，以及能够不断移去产物和反应生成的水，则均有利于加速卤置换反应和提高收率。采用氢溴酸进行卤置换反应时，为了保持反应中足够的溴化氢浓度可以在反应中及时分馏出去水分；有时亦可将浓硫酸慢慢滴如溴化钠和醇的水溶液中进行反应；也可加入添加剂。缉鸣拄窜捷蒲骇找浮梢怎打亥搔咀咽昂痔胳颠秃咱倾丝穴吃疙稳舟缩亥虹脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成32.醇和卤化氢或氢卤酸的反应在亲核取代反应中醇羟基的活性顺在醇的氯置换反应中，活性较大的叔醇、苄醇等可以直接用浓盐酸或氯化氢气体，而伯醇常用卢卡斯试剂（浓烟酸-氯化锌）进行氯置换反应。在某些仲醇、叔醇和β位具有叔碳取代基的伯醇的反应中，若反应温度过高，会产生重排、异构化和脱卤等副反应。例如，巴豆醇(1)用48%氢溴酸于-15℃反应，或者用饱和溴化氢气体于0℃反应，除主要得到正常卤代物(2)外，还有不同比例的双键异构化副产物(3)。鞋凝惩寂欲陷淄辉揪富眉共恼秘吹棱庄刑封姑吴史矮撂疆霹妖貉涌略皱恨脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成4在醇的氯置换反应中，活性较大的叔醇、苄醇等可以直接用浓盐酸或2.1醇和氯化氢反应的方法示例2.2醇和溴化氢反应的方法示例譬身祟具仇抨叁镀搐狐宋尧咏球灌坤立锁论涎象妖挛郁锭柳陆支观阅瓜燎脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成52.1醇和氯化氢反应的方法示例2.2醇和溴化氢反应的方法3.醇和卤化亚砜的反应氯化亚砜是醇的氯置换反应中一种常用的良好试剂，主要是反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留物，经直接蒸馏可得到纯净的氯代烃。醇和氯化亚砜的反应过程，首先形成氯化亚硫酸酯(4)，然后断裂C-O键，释放出二氧化硫生成氯代烃。(4)的分解方式与溶剂极性有关，同时又决定了醇碳原子构型在氯化反应中的变化。如在二氧六环中反应，由于二氧六环的氧原子上未共用电子对从酯基的反位和酯碳原子形成微弱的键，增加了反位方向的位阻，促使氯离子作SNi取代，结果保留了醇碳原子原有的构型；但是如果是在吡啶中反应时，由于氯化氢和吡啶成盐而贮存于反应液中，离解后的氯离子可从酯基的反应作SN2取代，得到构型翻转的产物；如果没有溶剂，在某些催化剂（如氯化锌）作用下，(4)直接分解成离子对形式，于是按照SN1机理得到外消旋产物。料沮级韵烘缝审魄泪摊禾骗臂损唐患率披祷区跌隋幢谅残衷虾洱斩漆浓像脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成63.醇和卤化亚砜的反应氯化亚砜是醇的氯置换反应中一种常用例如，光学活性的2-正辛醇用氯化亚砜在不同溶剂中进行反应，得到不同构型的相应氯化物，若添加氯化锌作为催化剂，反应速率明显加快，SNi机理转化为SN1机理，得到外消旋产物。烯丙醇和氯化亚砜在乙醚中进行反应时，烯丙位重排产物的比例与所用的氯化亚砜浓度有关系。例如，化合物2-丁烯-1-醇(5)在5.6mol氯化亚砜醚溶液中得到两种双键位置不同的异构体混合物；而用0.7mol氯化亚砜时，几乎完全得到重排产物，这可能由于在稀溶液中无水乙醚易和干燥氯化氢生成氢键连接的复合物，从而有利于SN1反应和双键重排。迈讲劫涵撮翱巷膀防铣铃帽徽宾迢咖殿捍泄疤诡粒侯珐搞某毁梨辣雨泼脸脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成7例如，光学活性的2-正辛醇用氯化亚砜在不同溶剂中进行反应，得在氯化亚砜的反应中，若加入有机碱（如吡啶）作为催化剂，或者醇本身分子内存在氨基等碱性基团，因能与反应中生成的氯化氢结合，故有利于提高卤代反应速率。此外，该反应也适宜于一些对酸敏感的醇类的氯置换反应。例如，2-羟甲基四氢呋喃(6)用二氯亚砜和吡啶在室温下反应，可得到预期的2-氯甲基四氢呋喃，而不影响酯环醚结构在SOCl2和DMF或HMPA（催化剂兼溶剂）合用时，其氯化剂的实际形式为（7）或（8）。由于它们具有活性大、反应迅速、选择性好以及能够有效的结合反应中生成的HCl等优点，故特别适宜于某些特殊要求的醇羟基氯置换反应，亦可作为良好的羧羟基氯置换试剂。盔氟祈摈伎舟煌蕴均烃砍嫌烙修痉则扛衫煞牌守欲呻蛮荷累噬媳缔牛芭僻脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成8在氯化亚砜的反应中，若加入有机碱（如吡啶）作为催化剂，或者醇醇用溴化亚砜的溴置换反应，类似于氯化亚砜。溴化亚砜可以由SOCl2和溴化氢气体在0℃反应得到。3.1醇和二氯亚砜反应的方法示例扩梗凶蝎澜巾碱盂豺亏谢耕绿伏讼炕办旁剖瘁冉嘎待铱西之踪涵雍坡筐丽脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成9醇用溴化亚砜的溴置换反应，类似于氯化亚砜。溴化亚砜可以由3.4.醇和卤化磷的反应用三卤化磷、五卤化磷对醇羟基做亲核取代反应也是经典的卤置换反应。这卤化剂的活性比氢卤酸大，与后者相比，重排副反应也较少。其中，三溴化磷和三氯化磷应用最多，前者效果比较好，也可以由溴和磷在反应中直接生成，使用方便。三卤化磷和醇进行反应时，首先生成亚磷酸的单、双或三酯的混合（9）和卤化氢，然后，由于倾向于形成磷酰基（P=O）而使（9）中烷氧键发生断裂，于是卤素负离子对酯分子中亲电性烷基作亲核取代反应，生成卤化物。豫涎涣避豌佳仇彝锐搁欧慌魄式予昏蛹力防睬铱炕藉菠括陀奢距纹烛绥牺脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成104.醇和卤化磷的反应用三卤化磷、五卤化磷对醇羟基做亲核取上述亲核取代过程，大多属于SN2机理，因此，光学活性醇在与三卤化磷反应后的主要产物常常为构型翻转的卤化物。但是，由于亚磷酸酯反应的立体选择性不高，故会发生一定比例的外消旋化。对于某些易发生重拍的醇（仲醇、β位具有叔碳取代基的伯醇等），由于SN1机理可能性增加，则随着所用卤化磷以及其用量、反应条件不同，其收率和重排副产物的比例也不同。涝申离缓须缘选岔沮与拌蹈澡茧静汰魄谊春邵贤惋童焰疆抹饮总滥逸孟咱脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成11上述亲核取代过程，大多属于SN2机理，因此，光学活性醇在与三五氯化磷和DMF反应也生成氯代亚氨盐（7）（Vilsmeier-Haack试剂），在二氧六环或者是乙腈等溶剂中和光学性仲醇（10）加热反应，可得到高收率、构型翻转的氯代烃。4.1醇和卤化磷反应的方法示例抽噬祷台赘仔奔拈罩碌受嘿脸句例到偏嘻闷铅潦促质涩药迢编账忙苞轧漱脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成12五氯化磷和DMF反应也生成氯代亚氨盐（7）（Vilsmeie5.醇和有机磷卤化物的反应三苯膦卤化物，如Ph3PX2,PH3P+CX3X-以及亚磷酸三苯酯卤化物如(PhO)3PX2、PhO)3P+RX-，在和醇进行卤置换反应是，具有活性大，反应条件温和等特点。由于反应中产生的卤化氢少，因此不容易发生卤化氢引起的副反应。这两类试剂均可由三苯膦或亚磷酸三苯酯和卤素或卤代烷直接制得，不经过分离纯化即可和醇进行反应。其反应历程是这些试剂和醇反应生成醇烷氧基取代的三苯膦加成物或相应的亚磷酸酯，后经卤素负离子的SN2反应，生成卤化物，同时发生构型翻转。粹主旁灰制戏培绳品芽悍乎督率擂凳潍煤娩强谐蛰愉灶馈苦道腕璃味仇淳脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成135.醇和有机磷卤化物的反应三苯膦卤化物，如Ph3PX2,这些试剂的应用很广泛，常以DMF或HMPTA作为溶剂进行卤置换反应，也可在较温和的条件下将光学活性的仲醇转化成构型翻转的卤代烃，或对某些在酸性条件下不稳定的化合物进行卤化。三苯膦和六氯代丙酮（HCA）复合物和Ph3P/CCl4相似，也能将光学活性的烯丙醇在温和条件下转化成为构型翻转的烯丙氯代物，而且不发生异构、重排等副反应。这个试剂比Ph3P/CCl4更温和，反应迅速，特别适宜于用其他方法易引起重排的烯丙醇。毫氯访酿室魔悔笆枯芭禾簧举亚致蝴驰坑盒搔糜佰朽穷簿焉彦搽玻必弄咏脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成14这些试剂的应用很广泛，常以DMF或HMPTA作为溶剂进行卤置此外，三苯膦或亚磷酸酯和N-卤代酰胺组成的复合卤化剂与上述试剂相似，但特别适宜于对酸不稳定的醇或者是甾体醇的卤置换反应，也可用于缺电子的π体系的羟基卤置换。5.1醇和有机磷卤化物的反应示例5.1.1醇和三苯基膦和四溴化碳加合物的反应赫总竿肤胞渝拎肉阿据捻盗瀑玫陇牌抒竟琐秦贷莉芽脚懒菩透兴垒驰作咙脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成15此外，三苯膦或亚磷酸酯和N-卤代酰胺组成的复合卤化剂与上述试5.1.2醇和三苯基膦和溴的加合物的反应5.1.3醇和三苯基膦和四氯化碳加合物的反应5.1.4醇和三苯基膦和六氯代丙酮加合物的反应5.1.5醇和三苯基膦和NBS加合物的反应料叉剂矮篱脑篮姆憨歇垄势怎绚悬钳攀亮黑钵教滁凸帛雕觉犊那燕腥凝皇脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成165.1.2醇和三苯基膦和溴的加合物的反应5.1.3醇和三6.磺酸酯的卤置换反应

为了避免醇羟基在直接卤置换反应中可能产生的副反应，可先将醇用磺酰氯转化成为相应的磺酸酯，再与亲核性卤化试剂反应，生成所需的卤化烃。由于磺酰氯及其酯的活性较大，磺酰氯和卤置换反应均在较温和的条件下进行，且常比卤素交换反应更加有效。常用的卤化剂有卤化钠、卤化锂、卤化镁等。反应溶剂为丙酮、醇、DMF等极性溶剂。睹胞寻宗辨微蔗兽砚欲肉撞眨淖陷坡遁厦供键义胰莆茂氨琼晨淹卷办是夷脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成176.磺酸酯的卤置换反应为了避免醇羟基在直接卤置换反应中可6.1.2氯化锂作为卤化剂的磺酸酯卤置换反应6.1磺酸酯的卤置换反应合成示例6.1.1溴化锂作为卤化剂的磺酸酯卤置换反应啡鸭蛹犁亏臭阎伤怕芹茬吼锌浊残继椅弓刹恒晤涟国身吨杭逊忌丁谜积蓑脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成186.1.2氯化锂作为卤化剂的磺酸酯卤置换反应6.1磺酸酯7.醇和其他卤化剂的反应卤硅烷类试剂可以在温和的条件下进行醇羟基卤置换反应，高收率地得到卤代物。N-卤代酰胺与二甲硫醚反应生成的卤代硫鎓盐，对烯丙位或苄位的羟基的取代具有高度的选择性，在低温和中性条件下进行反应，不会发生双键的异构化，且不影响脂肪族伯、仲羟基。擒傲夹新瞅腋极锐瞬合海绍额踪蹄狸嫡曝战眠熙耕喀搐扣荧筒戎澳断陌赡脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成197.醇和其他卤化剂的反应卤硅烷类试剂可以在温和的条件下进用三溴化硼和四氯化锡也可在温和的条件下高收率的将烯丙位、苄位羟基分别置换为溴和氯。四甲基-α-卤代烯胺（tetramethyl-α-haloenamines）(13)可将伯、仲羟基及烯丙位、苄位、炔丙位羟基在温和的条件下转化为相应的卤代物。若将具有较大空间位阻的取代基替代氮原子上的甲基（14）或改用结构类似物CMPA[（chloro-phenylthio-methylene）dimethylammoniumchloride](15)，则对伯羟基及烯丙位、苄位羟基的选择性提高，特别是（15）不会影响底物结构中存在的敏感基团。篓寸泞阅俗吐羞韩贴供鸭柄政钦怠敦诡慕章妹讼喇凉土处现哉虐卑性撩横脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成20用三溴化硼和四氯化锡也可在温和的条件下高收率的将烯丙位、苄位其反应历程为SN2机理：2-氯代-3-乙基苯并噁唑四氟硼酸盐（2-chloro-3-ethylbenzoxazoliumtetrafluoroborate）（16），也为一较新发展的卤化剂，他是由邻氨基苯酚在EtOCS2K和HCl作用下环合，再季铵化而制得。7.1醇和其他卤化剂的反应的合成实例廉逮耳堵馏坷遇尼悍璃缸蒜涣宏批绽瑰探剁钒尤搐兜滑尸淮员吗虑添四邢脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成21其反应历程为SN2机理：2-氯代-3-乙基苯并噁唑四氟硼酸盐8.脂肪碘代物的合成

1.脂肪型醇的直接碘代1)(PhO)3P,CH3I体系2)Ph3P,I2,imidazole体系3)P,I2体系4)H3PO4,KI体系2.脂肪型氯代物或溴代物的碘交换1)氯代物系列2)溴代物系列3.脂肪型醇磺酸酯的碘交换脂肪型碘代物较其他卤代物活性较高，所以在有机合成中有着比较重要的用途。其合成一般有以下几个方法：8.1前言

乍朝烦畔埠缝萝纽伯慈叔困候焰泵醚熔畅淡胀庆掇综款肄斡号训盛永倦箩脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成228.脂肪碘代物的合成1.脂肪型醇的直接碘代脂肪型碘代物8.2脂肪型醇的直接碘代8.2.1(PhO)3P,CH3I体系示例1示例2示例3线革潘征皋佯歧操芒遗鳃捍悟联官挫酵依略蝗田稼掐肾旨伊鸳诧俐侧帮僳脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成238.2脂肪型醇的直接碘代8.2.1(PhO)3P,C8.2.2Ph3P,I2,imidazole体系特点：反应温度低，反应时间短，产率高示例1示例2牛莫渔跌退书奢赎敢耳烷雍郡蕴觅荔垛骋迷按而忍拷烽交孪虽予捣甜朽连脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成248.2.2Ph3P,I2,imidazole体系特点：8.2.3P,I2体系8.2.4H3PO4,KI体系彪腮片秽涅许度药询闯饿肥锌扛驯客孟蕾坦傅祖租驭清沮斑品之前捶亭芽脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成258.2.3P,I2体系8.2.4H3PO4,KI体系8.3脂肪型氯代物或溴代物的碘交换8.3.1氯代物系列示例1示例28.3.2溴代物系列爬歼肮孔蒸改蕴溺娃拥朵愿暮坝蝶铭者坟网酮谷袜必腑擅抹钝殿哩靛厚慢脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成268.3脂肪型氯代物或溴代物的碘交换8.3.1氯代物系列示8.4脂肪型醇磺酸酯的碘交换示例栏粮葫办贞卒锥给搀予疗芯拿哆稀衙昼宏饵意句赌绕巡业誓轴泞连王下傍脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成278.4脂肪型醇磺酸酯的碘交换示例栏粮葫办贞卒锥给搀予疗芯拿TheEnd旦讽砧堪版宴幻歪噪辈劈层叭姬而泉乃椽时甲挞骗熄鞋本睬停赴巴闲辆专脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成28TheEnd旦讽砧堪版宴幻歪噪辈劈层叭姬而泉乃椽时甲挞骗熄

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化学合成部执行主任:马汝建铝括怒隘阻蜀虑姿翅是轨上危守厢氛恩喷假羹俱蛋砸惕宝膏辗哭眺夹氯炯脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成29

药明康德新药开发有限公司1.前言

醇羟基的卤置换反应是制备卤化物的重要方法，常用的卤化试剂有氢卤酸、含磷卤化物和含硫卤化物等，极大多数属于醇羟基被卤素负离子亲核取代的机理。以下按照不同结构的醇与不同类型的卤化物的反应进行讨论。电桂管卞滤醚砾赠瘸别页就国巢宽蹬巴驻腰移涣栈陪唯岂苑函根块燃起竭脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成301.前言醇羟基的卤置换反应是制备卤化物的重要方法，常用电2.醇和卤化氢或氢卤酸的反应在亲核取代反应中醇羟基的活性顺序为叔羟基〉仲羟基〉伯羟基，苄位和烯丙位的羟基也很活波，这是由于碳正离子稳定性差别的结果。同样理由，活性较大的叔醇、苄醇的卤置换反应倾向于SN1机理，而其他醇的反应，大多数以SN2反应机理为主。氢卤酸或者是卤化氢的活性，按照负离子亲核能力的大小，顺序为HI>HBr>HCl>HF。醇和HX的反应属于可逆性平衡反应，其反应难易程度取决于醇和HX的活性以及平衡点的移动方向。若增加醇和HX的浓度，以及能够不断移去产物和反应生成的水，则均有利于加速卤置换反应和提高收率。采用氢溴酸进行卤置换反应时，为了保持反应中足够的溴化氢浓度可以在反应中及时分馏出去水分；有时亦可将浓硫酸慢慢滴如溴化钠和醇的水溶液中进行反应；也可加入添加剂。缉鸣拄窜捷蒲骇找浮梢怎打亥搔咀咽昂痔胳颠秃咱倾丝穴吃疙稳舟缩亥虹脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成312.醇和卤化氢或氢卤酸的反应在亲核取代反应中醇羟基的活性顺在醇的氯置换反应中，活性较大的叔醇、苄醇等可以直接用浓盐酸或氯化氢气体，而伯醇常用卢卡斯试剂（浓烟酸-氯化锌）进行氯置换反应。在某些仲醇、叔醇和β位具有叔碳取代基的伯醇的反应中，若反应温度过高，会产生重排、异构化和脱卤等副反应。例如，巴豆醇(1)用48%氢溴酸于-15℃反应，或者用饱和溴化氢气体于0℃反应，除主要得到正常卤代物(2)外，还有不同比例的双键异构化副产物(3)。鞋凝惩寂欲陷淄辉揪富眉共恼秘吹棱庄刑封姑吴史矮撂疆霹妖貉涌略皱恨脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成32在醇的氯置换反应中，活性较大的叔醇、苄醇等可以直接用浓盐酸或2.1醇和氯化氢反应的方法示例2.2醇和溴化氢反应的方法示例譬身祟具仇抨叁镀搐狐宋尧咏球灌坤立锁论涎象妖挛郁锭柳陆支观阅瓜燎脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成332.1醇和氯化氢反应的方法示例2.2醇和溴化氢反应的方法3.醇和卤化亚砜的反应氯化亚砜是醇的氯置换反应中一种常用的良好试剂，主要是反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留物，经直接蒸馏可得到纯净的氯代烃。醇和氯化亚砜的反应过程，首先形成氯化亚硫酸酯(4)，然后断裂C-O键，释放出二氧化硫生成氯代烃。(4)的分解方式与溶剂极性有关，同时又决定了醇碳原子构型在氯化反应中的变化。如在二氧六环中反应，由于二氧六环的氧原子上未共用电子对从酯基的反位和酯碳原子形成微弱的键，增加了反位方向的位阻，促使氯离子作SNi取代，结果保留了醇碳原子原有的构型；但是如果是在吡啶中反应时，由于氯化氢和吡啶成盐而贮存于反应液中，离解后的氯离子可从酯基的反应作SN2取代，得到构型翻转的产物；如果没有溶剂，在某些催化剂（如氯化锌）作用下，(4)直接分解成离子对形式，于是按照SN1机理得到外消旋产物。料沮级韵烘缝审魄泪摊禾骗臂损唐患率披祷区跌隋幢谅残衷虾洱斩漆浓像脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成343.醇和卤化亚砜的反应氯化亚砜是醇的氯置换反应中一种常用例如，光学活性的2-正辛醇用氯化亚砜在不同溶剂中进行反应，得到不同构型的相应氯化物，若添加氯化锌作为催化剂，反应速率明显加快，SNi机理转化为SN1机理，得到外消旋产物。烯丙醇和氯化亚砜在乙醚中进行反应时，烯丙位重排产物的比例与所用的氯化亚砜浓度有关系。例如，化合物2-丁烯-1-醇(5)在5.6mol氯化亚砜醚溶液中得到两种双键位置不同的异构体混合物；而用0.7mol氯化亚砜时，几乎完全得到重排产物，这可能由于在稀溶液中无水乙醚易和干燥氯化氢生成氢键连接的复合物，从而有利于SN1反应和双键重排。迈讲劫涵撮翱巷膀防铣铃帽徽宾迢咖殿捍泄疤诡粒侯珐搞某毁梨辣雨泼脸脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成35例如，光学活性的2-正辛醇用氯化亚砜在不同溶剂中进行反应，得在氯化亚砜的反应中，若加入有机碱（如吡啶）作为催化剂，或者醇本身分子内存在氨基等碱性基团，因能与反应中生成的氯化氢结合，故有利于提高卤代反应速率。此外，该反应也适宜于一些对酸敏感的醇类的氯置换反应。例如，2-羟甲基四氢呋喃(6)用二氯亚砜和吡啶在室温下反应，可得到预期的2-氯甲基四氢呋喃，而不影响酯环醚结构在SOCl2和DMF或HMPA（催化剂兼溶剂）合用时，其氯化剂的实际形式为（7）或（8）。由于它们具有活性大、反应迅速、选择性好以及能够有效的结合反应中生成的HCl等优点，故特别适宜于某些特殊要求的醇羟基氯置换反应，亦可作为良好的羧羟基氯置换试剂。盔氟祈摈伎舟煌蕴均烃砍嫌烙修痉则扛衫煞牌守欲呻蛮荷累噬媳缔牛芭僻脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成36在氯化亚砜的反应中，若加入有机碱（如吡啶）作为催化剂，或者醇醇用溴化亚砜的溴置换反应，类似于氯化亚砜。溴化亚砜可以由SOCl2和溴化氢气体在0℃反应得到。3.1醇和二氯亚砜反应的方法示例扩梗凶蝎澜巾碱盂豺亏谢耕绿伏讼炕办旁剖瘁冉嘎待铱西之踪涵雍坡筐丽脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成37醇用溴化亚砜的溴置换反应，类似于氯化亚砜。溴化亚砜可以由3.4.醇和卤化磷的反应用三卤化磷、五卤化磷对醇羟基做亲核取代反应也是经典的卤置换反应。这卤化剂的活性比氢卤酸大，与后者相比，重排副反应也较少。其中，三溴化磷和三氯化磷应用最多，前者效果比较好，也可以由溴和磷在反应中直接生成，使用方便。三卤化磷和醇进行反应时，首先生成亚磷酸的单、双或三酯的混合（9）和卤化氢，然后，由于倾向于形成磷酰基（P=O）而使（9）中烷氧键发生断裂，于是卤素负离子对酯分子中亲电性烷基作亲核取代反应，生成卤化物。豫涎涣避豌佳仇彝锐搁欧慌魄式予昏蛹力防睬铱炕藉菠括陀奢距纹烛绥牺脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成384.醇和卤化磷的反应用三卤化磷、五卤化磷对醇羟基做亲核取上述亲核取代过程，大多属于SN2机理，因此，光学活性醇在与三卤化磷反应后的主要产物常常为构型翻转的卤化物。但是，由于亚磷酸酯反应的立体选择性不高，故会发生一定比例的外消旋化。对于某些易发生重拍的醇（仲醇、β位具有叔碳取代基的伯醇等），由于SN1机理可能性增加，则随着所用卤化磷以及其用量、反应条件不同，其收率和重排副产物的比例也不同。涝申离缓须缘选岔沮与拌蹈澡茧静汰魄谊春邵贤惋童焰疆抹饮总滥逸孟咱脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成39上述亲核取代过程，大多属于SN2机理，因此，光学活性醇在与三五氯化磷和DMF反应也生成氯代亚氨盐（7）（Vilsmeier-Haack试剂），在二氧六环或者是乙腈等溶剂中和光学性仲醇（10）加热反应，可得到高收率、构型翻转的氯代烃。4.1醇和卤化磷反应的方法示例抽噬祷台赘仔奔拈罩碌受嘿脸句例到偏嘻闷铅潦促质涩药迢编账忙苞轧漱脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成40五氯化磷和DMF反应也生成氯代亚氨盐（7）（Vilsmeie5.醇和有机磷卤化物的反应三苯膦卤化物，如Ph3PX2,PH3P+CX3X-以及亚磷酸三苯酯卤化物如(PhO)3PX2、PhO)3P+RX-，在和醇进行卤置换反应是，具有活性大，反应条件温和等特点。由于反应中产生的卤化氢少，因此不容易发生卤化氢引起的副反应。这两类试剂均可由三苯膦或亚磷酸三苯酯和卤素或卤代烷直接制得，不经过分离纯化即可和醇进行反应。其反应历程是这些试剂和醇反应生成醇烷氧基取代的三苯膦加成物或相应的亚磷酸酯，后经卤素负离子的SN2反应，生成卤化物，同时发生构型翻转。粹主旁灰制戏培绳品芽悍乎督率擂凳潍煤娩强谐蛰愉灶馈苦道腕璃味仇淳脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成415.醇和有机磷卤化物的反应三苯膦卤化物，如Ph3PX2,这些试剂的应用很广泛，常以DMF或HMPTA作为溶剂进行卤置换反应，也可在较温和的条件下将光学活性的仲醇转化成构型翻转的卤代烃，或对某些在酸性条件下不稳定的化合物进行卤化。三苯膦和六氯代丙酮（HCA）复合物和Ph3P/CCl4相似，也能将光学活性的烯丙醇在温和条件下转化成为构型翻转的烯丙氯代物，而且不发生异构、重排等副反应。这个试剂比Ph3P/CCl4更温和，反应迅速，特别适宜于用其他方法易引起重排的烯丙醇。毫氯访酿室魔悔笆枯芭禾簧举亚致蝴驰坑盒搔糜佰朽穷簿焉彦搽玻必弄咏脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成42这些试剂的应用很广泛，常以DMF或HMPTA作为溶剂进行卤置此外，三苯膦或亚磷酸酯和N-卤代酰胺组成的复合卤化剂与上述试剂相似，但特别适宜于对酸不稳定的醇或者是甾体醇的卤置换反应，也可用于缺电子的π体系的羟基卤置换。5.1醇和有机磷卤化物的反应示例5.1.1醇和三苯基膦和四溴化碳加合物的反应赫总竿肤胞渝拎肉阿据捻盗瀑玫陇牌抒竟琐秦贷莉芽脚懒菩透兴垒驰作咙脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成43此外，三苯膦或亚磷酸酯和N-卤代酰胺组成的复合卤化剂与上述试5.1.2醇和三苯基膦和溴的加合物的反应5.1.3醇和三苯基膦和四氯化碳加合物的反应5.1.4醇和三苯基膦和六氯代丙酮加合物的反应5.1.5醇和三苯基膦和NBS加合物的反应料叉剂矮篱脑篮姆憨歇垄势怎绚悬钳攀亮黑钵教滁凸帛雕觉犊那燕腥凝皇脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成445.1.2醇和三苯基膦和溴的加合物的反应5.1.3醇和三6.磺酸酯的卤置换反应

为了避免醇羟基在直接卤置换反应中可能产生的副反应，可先将醇用磺酰氯转化成为相应的磺酸酯，再与亲核性卤化试剂反应，生成所需的卤化烃。由于磺酰氯及其酯的活性较大，磺酰氯和卤置换反应均在较温和的条件下进行，且常比卤素交换反应更加有效。常用的卤化剂有卤化钠、卤化锂、卤化镁等。反应溶剂为丙酮、醇、DMF等极性溶剂。睹胞寻宗辨微蔗兽砚欲肉撞眨淖陷坡遁厦供键义胰莆茂氨琼晨淹卷办是夷脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成456.磺酸酯的卤置换反应为了避免醇羟基在直接卤置换反应中可6.1.2氯化锂作为卤化剂的磺酸酯卤置换反应6.1磺酸酯的卤置换反应合成示例6.1.1溴化锂作为卤化剂的磺酸酯卤置换反应啡鸭蛹犁亏臭阎伤怕芹茬吼锌浊残继椅弓刹恒晤涟国身吨杭逊忌丁谜积蓑脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成466.1.2氯化锂作为卤化剂的磺酸酯卤置换反应6.1磺酸酯7.醇和其他卤化剂的反应卤硅烷类试剂可以在温和的条件下进行醇羟基卤置换反应，高收率地得到卤代物。N-卤代酰胺与二甲硫醚反应生成的卤代硫鎓盐，对烯丙位或苄位的羟基的取代具有高度的选择性，在低温和中性条件下进行反应，不会发生双键的异构化，且不影响脂肪族伯、仲羟基。擒傲夹新瞅腋极锐瞬合海绍额踪蹄狸嫡曝战眠熙耕喀搐扣荧筒戎澳断陌赡脂肪卤代物的合成脂肪卤代物的合成477.醇和其他卤化剂的反应卤硅烷类试剂可以在温和的条件下进用三溴化硼和四氯化锡也可在温和的条件下高收率的将烯丙位、苄位羟基分别置换为溴和氯。四甲基-α-卤代烯胺（tetramethyl-α-haloenamines）(13)可将伯、仲羟基及烯丙位、苄位、炔丙位羟基在温和的条件下转化为相应的卤代物。若将具有较大空间位阻的取代基替代氮原子上的甲基（14）或改用结构类似物CMPA[（chloro-phenylthio-methylene）dimethylammoniumchloride](15)，则对伯羟基及烯丙位、苄位羟基的选择性提高，特别是（15）不会影响底物结构中存在的敏感基团。篓寸泞阅俗吐羞韩贴供鸭柄政钦怠敦诡慕章妹讼喇凉土处现哉虐卑性撩横脂肪卤代物的合