自身炎症性疾病课件

自身炎症性疾病1自身炎症性疾病1原发性免疫缺陷病PID由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫活性细胞和免疫活性分子等构成成分发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征2原发性免疫缺陷病由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免联合免疫缺陷病(combinedT-cellandB-cellimmunodeficiencies)以抗体为主的缺陷病(predominantlyantibodydeficiencies)其他明确定义的免疫缺陷综合征(otherwelldefinedimmunodeficiencysyndromes)免疫调节失衡性疾病(diseasesofimmunedysregulation)吞噬细胞数量和/或功能缺陷病(congenitaldefectsofphagocytenumber,function,orboth)固有免疫缺陷病(defectsininnateimmunity)自身炎症性疾病(autoinflammatorydisorders,AIDs)补体缺陷病(complementdeficiencies)PID分类3联合免疫缺陷病(combinedT-cellandB家族性地中海热TNF-受体相关周期热综合征高IgD综合征Muckle-Wells综合征家族性寒冷诱发性自身炎症反应综合征新生儿起病的多系统性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征Blau综合征慢性反复多灶性骨髓炎和先天性红细胞性贫血AIDs病种4家族性地中海热AIDs病种4免疫性疾病自身免疫(autoimmune)机体(B/T细胞)对自身抗原产生的异常免疫反应适应性免疫(adaptiveimmunity)异常自身炎症(autoinflammation)免疫反应介导的针对自身组织的炎症反应固有免疫异常多为单基因遗传性疾病5免疫性疾病自身免疫(autoimmune)自身炎症(au66自身炎症性疾病(autoinflammatorydiseases,AIDs)是一组遗传性复发性非侵袭性炎症性疾病以反复发热、急性关节炎和急性期蛋白的增加为特征，常伴有皮肤损害、肌痛和骨骼/感觉神经的异常炎症反应指标明显异常：中性粒细胞增多、血沉增快、C反应蛋白增高1999年由DanKastner首先提出

基于2个发热综合征致病基因的发现(FMF、TRAPS)由于基因诊断技术的进步，过去十年中多种自身炎症性疾病被认识和发现(全身性、器官特异性)7自身炎症性疾病是一组遗传性复发性非侵袭性炎症性疾病7分类遗传方式：单基因和多基因遗传单基因遗传多基因遗传遗传性周期热综合征

FMF、HIDS、TRAPSCAPS(FCAS/MWS/CINCA)PAPA(化脓性无菌性关节炎/脓皮病性痤疮)CRMO(慢性复发性多灶性骨髓炎Syn)儿童肉芽肿性关节炎(PGA，如Blau综合征)受体拮抗剂缺陷(DIRA)JMP/NNS/JASL/CANDLEStill病JIA全身型痛风Behcet’s病Crohn’s病8分类遗传方式：单基因和多基因遗传单基因遗传多基因遗传遗传性周分类炎症复合体病内源性：CAPS(FCAS/MWS/CINCA)外源性：FMF、HIDS、PAPA获得性：痛风、II型糖尿病和Schnitzler综合征受体拮抗剂缺陷IL-1受体拮抗剂缺陷(DIRA)IL-36受体拮抗剂缺陷(DTTRA,脓疱型银屑病)蛋白酶体功能障碍综合征JMP/NNS/JASL/CANDLE炎症信号通路：炎症复合体病、受体拮抗剂缺陷、蛋白酶体功能障碍综合征9分类炎症复合体病内源性：CAPS(FCAS/MWS/CIN周期热综合征(periodicfeversyndrome,PFS)无热间歇期固定的PFS

PFAPA综合征(Marshall综合征)—传统型

(periodicfever-aphthousstomatitis-pharyngitis-cervicaladenitis)

周期性中性粒细胞减少症(CN)无热间歇期不固定的PFS

高IgD综合征(HIDS)TNF受体I相关性PFS(TRAPS)Muckle-Wells综合征(MWS)缺乏无热间歇期的PFS—新生儿期多系统炎性疾病10周期热综合征无热间歇期固定的PFS10周期热综合征(periodicfeversyndrome,PFS)复发性和周期性发热发热持续时间大多相同，从2~8天到2~4周多系统炎症(滑膜、浆膜和/或眼、皮肤等炎症)自限性急性期蛋白升高，但查不到感染的病原无症状间歇期可以完全正常11周期热综合征复发性和周期性发热11PFAPA特征为周期性发热、口疮性口腔炎、咽炎、颈部淋巴结炎(首次发作多在5岁以内)可有中性粒细胞升高、血沉增快诊断标准：①

5岁以前开始的周期性发热②没有上呼吸道感染而出现以下至少一种体征

口腔溃疡、颈淋巴结炎、咽炎③

除外周期性中性粒细胞减少④发作间歇期完全无症状⑤生长发育正常12PFAPA特征为周期性发热、口疮性口腔炎、咽炎、颈部淋巴结炎周期性中性粒细胞减少症因嗜中性弹性蛋白酶(ELA-2)基因(19p13.3)突变所致多为散发，25%为常染色体显性遗传每隔21天出现粒细胞减少症(<0.5x109/L)，同时伴4~5天发热多在1岁以内或幼儿期发病可有口腔咽部炎症、皮肤感染、颈淋巴结肿大13周期性中性粒细胞减少症因嗜中性弹性蛋白酶(ELA-2)基因(家族性地中海热常染色体隐性遗传MEF基因突变，编码Pyrin(16p13.3)10岁前发病，主要特征为发作性发热、腹痛、关节炎和皮疹可发生脾大、淀粉样变性(肾脏多见)秋水仙碱治疗有效14家族性地中海热常染色体隐性遗传14TRAPS常染色体显性遗传TNFRSF1A基因突变，编码TNF受体(55000Mr)(12p13.3)20岁前发病，主要特征为反复发热、肌痛、腹痛、结膜炎可有高免疫球蛋白血症

(IgA明显升高，IgD轻度升高)依那西普有效15TRAPS常染色体显性遗传15CAPSMuckle-Wells综合征家族性寒冷诱发性自身炎症反应综合征新生儿起病的多系统性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征常染色体显性遗传CLAS1基因突变，编码NALP3(1q44)16CAPSMuckle-Wells综合征常染色体显性遗传16CAPS发病年龄早(2h~10yr，平均47天，95%在6个月内)共同特点：反复发作的发热、关节痛和荨麻疹，其中荨麻疹(100%)最常见，其他症状有结膜炎、头痛、多汗等MWS病人中60%存在进行性感觉神经性耳聋，25%可发生淀粉样变导致CRF—麻疹-耳聋-淀粉样变综合征CINCA常于生后即发病，神经系统受累可出现无菌性脑膜炎、大脑萎缩、抽搐、智力发育迟缓等，可见肝、脾、淋巴结肿大17CAPS发病年龄早(2h~10yr，平均47天，95%在6高IgD综合征常染色体隐性遗传，相关基因为甲羟戊酸酶(MVK)基因(12q2.4)多在婴儿期起病，发热持续3~7天，无热间歇不一致(4~8周)发热多伴有寒颤、头痛、呕吐、腹泻等症状可有斑丘疹、淋巴结和肝脾肿大持续性多克隆性血清IgD升高，至少1个月内2次，可达145~5300u/ml(正常<100)确诊需测定MVK活性(5~28%)18高IgD综合征常染色体隐性遗传，相关基因为甲羟戊酸酶(MVKPAPA无菌性化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征常染色体显性遗传PSTPIP1基因突变，编码CD2结合蛋白1(CD2BP1)(15q24-25.1)1997年Lindor首次报道表现为反复发作的关节及皮肤炎症特别注意磺胺药过敏致骨髓抑制、注射部位脓肿19PAPA常染色体显性Blau综合征常染色体显性遗传CARD15基因突变，编码NOD2(16q12)临床特征为肉芽肿性关节炎、眼睛葡萄膜炎和皮疹与早发型结节病(累及肺、淋巴结和眼睛)统称为“儿童肉芽肿性关节炎”20Blau综合征常染色体显性遗传20ERMO/Majeed综合征慢性复发性多灶性骨髓炎(chronicrecurrentmuhifocalosteomyelitis)常染色体隐性遗传LPIN2(脂质2)基因突变特征为新生儿发病的慢性、无菌性、多发性骨髓炎好发于下肢长骨的干骺端，其次为锁骨和脊柱可伴有急性发热性嗜中性皮病(Sweet综合征)

21ERMO/Majeed综合征常染色体隐性遗传21蛋白酶体功能障碍综合征中条-西村综合征(Nakajo-Nishimurasyndrome,NNS)伴有脂肪萎缩的日本自身炎症综合征(Japaneseautoinflammatorysyndromewithlipodystrophy,JASL)关节挛缩-肌肉萎缩-贫血-脂膜炎性脂肪萎缩综合征(jointcontractures,muscularatrophy,microcyticanemia,andpanniculitis-associatedlipodystrophy,JMP)

伴发热和脂肪萎缩慢性非典型嗜中性粒细胞皮病(chronicatypicalneutrophilicdermatosiswithlipodystrophyandelevatedtemperature,CANDLE)

22蛋白酶体功能障碍综合征中条-西村综合征(Nakajo-Ni蛋白酶体功能障碍综合征23蛋白酶体功能障碍综合征23CAPSThreedisorderscausedbydominantlyinheritedabnormalitiesincryopyrin(NLRP3):mutationsinthecoldautoinflammatorysyndrome1gene(CIAS1)Familialcoldautoinflammatorysyndrome(FCAS),Muckle-Wellssyndrome(MWS),neonatal-onsetmultisysteminflammatorydisease(NOMID).2022/10/3124发病机制24CAPSThreedisorderscausedby发病机制25发病机制25发病机制26发病机制262022/10/3127发病机制272022/10/2327发病机制272828幼年特发性关节炎(JIA)起病年龄在16岁以下有一个或多个关节炎关节炎症状至少6周以上原因不明29幼年特发性关节炎(JIA)起病年龄在16岁以下29关节炎的定义—

关节肿胀或关节腔积液并伴有至少两项下列指征活动受限活动时疼痛或关节触痛关节局部发热仅有关节痛或触痛不能诊断为关节炎幼年特发性关节炎(JIA)30关节炎的定义—仅有关节痛或触痛不能诊断为关节炎幼年特发性全身型JIA短暂的、非固定的红斑样皮疹全身淋巴结肿大肝脾肿大浆膜炎每月发热至少2周以上，同时伴随以下一项或更多症状：应除外下列情况：银屑病患者8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病

(强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前色素膜炎或骶髂关节炎)两次类风湿因子阳性，两次间隔时间为3个月31全身型JIA短暂的、非固定的红斑样皮疹每月发热至少2周以上，谢谢Thankyou32谢谢Thankyou32自身炎症性疾病33自身炎症性疾病1原发性免疫缺陷病PID由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫活性细胞和免疫活性分子等构成成分发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征34原发性免疫缺陷病由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免联合免疫缺陷病(combinedT-cellandB-cellimmunodeficiencies)以抗体为主的缺陷病(predominantlyantibodydeficiencies)其他明确定义的免疫缺陷综合征(otherwelldefinedimmunodeficiencysyndromes)免疫调节失衡性疾病(diseasesofimmunedysregulation)吞噬细胞数量和/或功能缺陷病(congenitaldefectsofphagocytenumber,function,orboth)固有免疫缺陷病(defectsininnateimmunity)自身炎症性疾病(autoinflammatorydisorders,AIDs)补体缺陷病(complementdeficiencies)PID分类35联合免疫缺陷病(combinedT-cellandB家族性地中海热TNF-受体相关周期热综合征高IgD综合征Muckle-Wells综合征家族性寒冷诱发性自身炎症反应综合征新生儿起病的多系统性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征Blau综合征慢性反复多灶性骨髓炎和先天性红细胞性贫血AIDs病种36家族性地中海热AIDs病种4免疫性疾病自身免疫(autoimmune)机体(B/T细胞)对自身抗原产生的异常免疫反应适应性免疫(adaptiveimmunity)异常自身炎症(autoinflammation)免疫反应介导的针对自身组织的炎症反应固有免疫异常多为单基因遗传性疾病37免疫性疾病自身免疫(autoimmune)自身炎症(au386自身炎症性疾病(autoinflammatorydiseases,AIDs)是一组遗传性复发性非侵袭性炎症性疾病以反复发热、急性关节炎和急性期蛋白的增加为特征，常伴有皮肤损害、肌痛和骨骼/感觉神经的异常炎症反应指标明显异常：中性粒细胞增多、血沉增快、C反应蛋白增高1999年由DanKastner首先提出

基于2个发热综合征致病基因的发现(FMF、TRAPS)由于基因诊断技术的进步，过去十年中多种自身炎症性疾病被认识和发现(全身性、器官特异性)39自身炎症性疾病是一组遗传性复发性非侵袭性炎症性疾病7分类遗传方式：单基因和多基因遗传单基因遗传多基因遗传遗传性周期热综合征

FMF、HIDS、TRAPSCAPS(FCAS/MWS/CINCA)PAPA(化脓性无菌性关节炎/脓皮病性痤疮)CRMO(慢性复发性多灶性骨髓炎Syn)儿童肉芽肿性关节炎(PGA，如Blau综合征)受体拮抗剂缺陷(DIRA)JMP/NNS/JASL/CANDLEStill病JIA全身型痛风Behcet’s病Crohn’s病40分类遗传方式：单基因和多基因遗传单基因遗传多基因遗传遗传性周分类炎症复合体病内源性：CAPS(FCAS/MWS/CINCA)外源性：FMF、HIDS、PAPA获得性：痛风、II型糖尿病和Schnitzler综合征受体拮抗剂缺陷IL-1受体拮抗剂缺陷(DIRA)IL-36受体拮抗剂缺陷(DTTRA,脓疱型银屑病)蛋白酶体功能障碍综合征JMP/NNS/JASL/CANDLE炎症信号通路：炎症复合体病、受体拮抗剂缺陷、蛋白酶体功能障碍综合征41分类炎症复合体病内源性：CAPS(FCAS/MWS/CIN周期热综合征(periodicfeversyndrome,PFS)无热间歇期固定的PFS

PFAPA综合征(Marshall综合征)—传统型

(periodicfever-aphthousstomatitis-pharyngitis-cervicaladenitis)

周期性中性粒细胞减少症(CN)无热间歇期不固定的PFS

高IgD综合征(HIDS)TNF受体I相关性PFS(TRAPS)Muckle-Wells综合征(MWS)缺乏无热间歇期的PFS—新生儿期多系统炎性疾病42周期热综合征无热间歇期固定的PFS10周期热综合征(periodicfeversyndrome,PFS)复发性和周期性发热发热持续时间大多相同，从2~8天到2~4周多系统炎症(滑膜、浆膜和/或眼、皮肤等炎症)自限性急性期蛋白升高，但查不到感染的病原无症状间歇期可以完全正常43周期热综合征复发性和周期性发热11PFAPA特征为周期性发热、口疮性口腔炎、咽炎、颈部淋巴结炎(首次发作多在5岁以内)可有中性粒细胞升高、血沉增快诊断标准：①

5岁以前开始的周期性发热②没有上呼吸道感染而出现以下至少一种体征

口腔溃疡、颈淋巴结炎、咽炎③

除外周期性中性粒细胞减少④发作间歇期完全无症状⑤生长发育正常44PFAPA特征为周期性发热、口疮性口腔炎、咽炎、颈部淋巴结炎周期性中性粒细胞减少症因嗜中性弹性蛋白酶(ELA-2)基因(19p13.3)突变所致多为散发，25%为常染色体显性遗传每隔21天出现粒细胞减少症(<0.5x109/L)，同时伴4~5天发热多在1岁以内或幼儿期发病可有口腔咽部炎症、皮肤感染、颈淋巴结肿大45周期性中性粒细胞减少症因嗜中性弹性蛋白酶(ELA-2)基因(家族性地中海热常染色体隐性遗传MEF基因突变，编码Pyrin(16p13.3)10岁前发病，主要特征为发作性发热、腹痛、关节炎和皮疹可发生脾大、淀粉样变性(肾脏多见)秋水仙碱治疗有效46家族性地中海热常染色体隐性遗传14TRAPS常染色体显性遗传TNFRSF1A基因突变，编码TNF受体(55000Mr)(12p13.3)20岁前发病，主要特征为反复发热、肌痛、腹痛、结膜炎可有高免疫球蛋白血症

(IgA明显升高，IgD轻度升高)依那西普有效47TRAPS常染色体显性遗传15CAPSMuckle-Wells综合征家族性寒冷诱发性自身炎症反应综合征新生儿起病的多系统性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征常染色体显性遗传CLAS1基因突变，编码NALP3(1q44)48CAPSMuckle-Wells综合征常染色体显性遗传16CAPS发病年龄早(2h~10yr，平均47天，95%在6个月内)共同特点：反复发作的发热、关节痛和荨麻疹，其中荨麻疹(100%)最常见，其他症状有结膜炎、头痛、多汗等MWS病人中60%存在进行性感觉神经性耳聋，25%可发生淀粉样变导致CRF—麻疹-耳聋-淀粉样变综合征CINCA常于生后即发病，神经系统受累可出现无菌性脑膜炎、大脑萎缩、抽搐、智力发育迟缓等，可见肝、脾、淋巴结肿大49CAPS发病年龄早(2h~10yr，平均47天，95%在6高IgD综合征常染色体隐性遗传，相关基因为甲羟戊酸酶(MVK)基因(12q2.4)多在婴儿期起病，发热持续3~7天，无热间歇不一致(4~8周)发热多伴有寒颤、头痛、呕吐、腹泻等症状可有斑丘疹、淋巴结和肝脾肿大持续性多克隆性血清IgD升高，至少1个月内2次，可达145~5300u/ml(正常<100)确诊需测定MVK活性(5~28%)50高IgD综合征常染色体隐性遗传，相关基因为甲羟戊酸酶(MVKPAPA无菌性化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征常染色体显性遗传PSTPIP1基因突变，编码CD2结合蛋白1(CD2BP1)(15q24-25.1)1997年Lindor首次报道表现为反复发作的关节及皮肤炎症特别注意磺胺药过敏致骨髓抑制、注射部位脓肿51PAPA常染色体显性Blau综合征常染色体显性遗传CARD15基因突变，编码NOD2(16q12)临床特征为肉芽肿性关节炎、眼睛葡萄膜炎和皮疹与早发型结节病(累及肺、淋巴结和眼睛)统称为“儿童肉芽肿性关节炎”52Blau综合征常染色体显性遗传20ERMO/Majeed综合征慢性复发性多灶性骨髓炎(chronicrecurrentmuhifocalosteomyelitis)常染色体隐性遗传LPIN2(脂质2)基因突变特征为新生儿发病的慢性、无菌性、多发性骨髓炎好发于下肢长骨的干骺端，其次为锁骨和脊柱可伴有急性发热性嗜中性皮病(Sweet综合征)

53ERMO/Majeed综合征常染色体隐性遗传21蛋白酶体功能障碍综合征中条-西村综合征(Nakajo-Nishimurasyndrome,NNS)伴有脂肪萎缩的日本自身炎症综合征(Japaneseautoinflammatorysyndromewithlipodystrophy,JASL)关节挛缩-肌肉萎缩-贫血-脂膜炎性脂肪萎缩综合征(jointcontractures,muscularatrophy,microcyticanemia,andpanniculitis-associatedl