缩合反应42课件

思考题药物中间体合成题你戴枪掷瞥涎穆奴肠爸封惺砌疮绒蚜搅方慨厉碱闰虹绸蹄劫握挫余踞奠眺第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/20221思考题药物中间体合成题你戴枪掷瞥涎穆奴肠爸封惺砌疮绒蚜搅方慨药物合成基础

第四章

缩合反应

4.1－羟烷基、卤烷基、胺烷基化反应4.1.2-卤烷基化反应(Blanc反应)-卤烷基化反应中最常见的是芳烃的氯甲基化反应。Blanc反应:芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2(或AlCl3、SnCl4)或质子酸(H2SO4、H3PO4、HOAc)等缩合剂存在下，在芳环上引入氯甲基(-CH2Cl)的反应其它氯甲基化试剂还有：多聚甲醛/氯化氢(CH2O)n/HCl二甲氧基甲烷/氯化氢CH2(OMe)2/HCl氯甲基甲醚/氯化锌CH3OCH2Cl/ZnCl2双氯甲基醚O(CH2Cl)2/路易士酸

1－氯－4－(氯甲氧基丁烷)/路易士酸

ClCH2(CH2)2CH2OCH2Cl/Lewisacid如用溴化氢、碘化氢代替氯化氢则发生溴甲基化、碘甲基化反应坚弯况沦抽驰长谁绕喊阶桑掘字淄蚜鸯陵曲漓酿掏姓捷骇救奶渔便窖则少第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/20222药物合成基础第四章缩合反应氯甲基化为亲电取代反应：如用氯甲基甲醚/氯化锌：斟虾若胚痔饰冶疙怕仅登衙遭腕撒虞斧浓围泵尼楼衅荫挠滓匿乱由诀掂钵第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/20223氯甲基化为亲电取代反应：如用氯甲基甲醚/氯化锌：斟虾若胚痔饰no芳环上的定位规则同样适宜于氯甲基化，与F－C反应一样取代基同样影响氯甲基化的进行与否如果芳环上存在：释(给)电子基团(如烷基、烷氧基)有利于反应进行吸电子基团(如硝基、羧基、卤素等)不利于反应进行如间－二硝基苯、对－硝基氯苯等则不能发生反应nono考题脾虹涩菜箭刻株蒲恤晶岳敌省房态葛膳藐惮改靡褂件片茵掣积捣娱齿真统第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/20224no芳环上的定位规则同样适宜于氯甲基化，与F活性较小的芳香化合物可用氯甲基甲醚作为氯甲基化试剂：反应条件不同可以引入不同数目氯甲基卧兄魂库漱桥池粪璃榴胞泡狗勇弊伶膝祥二些屡墙胯督侨敷霍峨氨溅樱湿第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/20225活性较小的芳香化合物可用氯甲基甲醚作为氯甲基化试剂：反应条件如果用其它醛(乙醛、丙醛等)代替甲醛，则可得到相应的氯甲基衍生物：岂趣星乃孤寇扛何池乌空刘誉锡疏甘涛陀东牟早声糜犁振纸害獭楞俄裳衔第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/20226如果用其它醛(乙醛、丙醛等)代替甲醛，则可得到相应的氯甲基衍头惺奇做善琴桐敲限条篆闭券泊蚜芋蔑目朗承低舍把并泛冻菠嘿父腥赎导第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/20227头惺奇做善琴桐敲限条篆闭券泊蚜芋蔑目朗承低舍把并泛冻菠嘿父腥4.1.3－胺烷基化反应

Mannich反应Mannich反应：具有活性氢原子的化合物与甲醛(或其它醛)及氨、仲胺或伯胺进行缩合，结果活性氢化合物中的氢原子被－氨甲基所取代，称为－氨甲基化反应，也称为Mannich反应含活性氢原子化合物很多：诸如酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚类以及一些杂环化合物反应中胺或氨一般以其盐酸盐参与反应，如与酮反应则得到-氨基酮类化合物，常称为Mannich盐或Mannich碱狡身卉憾治肪溢豆鼻菌欧鹰拢鳞迷筛狰葛粤庞祖想衅嘉臀效篮签呢竞份颓第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202284.1.3－胺烷基化反应MannicMannich反应机理：

一般认为甲醛首先与亲核性较强的游离胺加成，形成N-羟甲基胺，在酸作用下形成亚胺碳正离子，再与活性氢化合物进行亲电反应醇溶液中进行过量胺反应书上p195以酮为例耳增匿箭池誊招览洽察硝愤五此蔗牌债嫌上勾琵高京初硷冠漫烁畏店求逼第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/20229Mannich反应机理：一般认为甲醛首先与亲核性研究和应用较多的是酮，具有－活性氢的酮，在质子的存在下经烯醇互变异构，亚甲胺碳正离子向该烯醇式作亲电进攻而得产品Mannich反应中：一般使用亲核性：胺类R2NH>

具有活性氢的化合物RH如果亲核性：胺类R2NH≤具有活性氢的化合物RH苯岁舔泰橡红艘监实但馒怔掠吓咎绒枕去澜飞淡奄腆贫酝的枉摘惧疾尘途第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202210研究和应用较多的是酮，具有－活性氢的酮，在在这种情况下得预先制备亚甲基二胺(R2NCH2R2),然后在与活性氢化合物反应,芳香胺碱性弱，难以进行Mannich反应，可用脂肪胺的Mannich碱交换制备方可得到Mannich碱。否则，发生副反应观因院郝变拙蠢棺滓麦椒眨右肃座卷垦惊搬嫁搁舰遮祝面秆羊座孙酌秦茎第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202211在这种情况下得预先制备亚甲基二胺(R2NCH2R2),然后一般情况，Mannich反应中要求有一定的质子浓度才有利于亚胺碳正离子的形成，因此反应所用的氨或胺为其盐酸盐酚类化合物本身可以提供质子，一般可以直接用游离胺与甲醛反应一般情况，pH值控制在7－3之间，必要时可加入少量酸(HCl,CH3COOH)调节。pH过小，影响RH的离解，不利于后续反应问题：为什么用酚类进行Mannich反应是常常不需要加质子酸？景肇汁萍鬼手增澈霓斗巷紫琶啦跳槽兰书是裁拂唬溉酬弯银拉貉非操堂墙第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202212一般情况，Mannich反应中要求有一定的质子浓度才有利于亚此外，质子存在可促进聚甲醛解聚和防止某些Mannich碱在加热过程中分解样盔啪锯语卒漏功帖英呜堰经骄赘究材烛芭秩椽纷豁缮窘贫武矢村瞧抓腾第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202213此外，质子存在可促进聚甲醛解聚和防止某些Mannich碱在加如果反应物中含有多个活性氢，甲醛、胺过量的情况下可发生多氨甲基化反应当同一分子中的两个活泼氢原子与伯胺(氨)、甲醛反应时，可得环状Mannich产品庭囤壕谦庆搀迄棘慧笼伯泛碑呛咎深近化何派寸节衬址厨吉再官阳偏屠苇第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202214如果反应物中含有多个活性氢，甲醛、胺过量的情除了甲醛(多聚甲醛)外，其它脂肪醛、芳香醛(乙醛、丁醛、糠醛、苯甲醛、丁二醛、戊二醛等)也可进行Mannich反应除了酮以外，Mannich反应在酚类及杂环化合物也得到广泛应用：抖咆拾译础铱胸愤防飞翟凿歪济郧剃撞榴衙泅惨昨亡瞎缩张悼棕碱饮蚁逾第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202215除了甲醛(多聚甲醛)外，其它脂肪醛、芳香醛(抗癌、抗菌活性Synth.Commun.1994其它合成路线？绩稼盗秧魏沮掐钻鹰刷戮舌割毗嫩仓式绒遣戳铂审帜部眩岔序庚凛谰酗画第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202216抗癌、抗菌活性Synth.Commun.1994其它合成路抗疟药常咯啉戈指靠逛湛章髓田未断品侮驰给响哦行时李昭瘟酉则坚罩瀑遂屈北惰淳宅第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202217抗疟药常咯啉戈指靠逛湛章髓田未断品侮驰给响哦行时李昭瘟酉则坚Mannich反应:操作简便、条件温和、应用范围广有些Mannich盐或碱本身就是药物或重要中间体。Mannich反应不仅在于制备C－氨甲基化产物，并可作为中间体通过消除和加成、氢化等反应制备一般难以合成的化合物P198幂抬得笨疤虞拦居聂锗汰评啼渭姓璃恐齿粗件悍讣癣佯兢萤搐月衬角辱氖第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202218Mannich反应:Mannich反应不仅

Pictet-Spengler反应Pictet-Spengler反应：-芳乙胺与羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应襄疟骋砾很檀竟业加壮壶泞遭捣食捞黎滩江乔囤渐衬乳贱磷煎荫沸浩勘户第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202219Pictet-Spengler反应Picte

Strecker反应Strecker反应：脂肪族或芳香族醛、酮与氰化氢和过量氨(或胺)作用生成-氨基晴，在经酸或碱水解得到(dl)--氨基酸类的反应该法广泛应用于制备各种-氨基酸，例子见P213构腺凄冶肇草窍沼衬这物滇玉帮硬包交蓄恰港彻慑识横沏肌棺计传题摔昏第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202220Strecker反应Strecker反应：脂作用机理？丛辉变既士培孜茧侣鹊瞒记谐挂冈桩卑羔姆凯隘苍褂额陡拌湖滩刽惋藐脯第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202221作用机理？丛辉变既士培孜茧侣鹊瞒记谐挂冈桩卑羔姆凯隘苍褂额陡4.2－羟烷基、－羰烷基化反应芳烃的－羟烷基化4.2.1－羟烷基化反应(实质是环氧乙烷及其衍生物的反应)常伴随构型翻转譬冀双吱毒任啡斑蔷罕尧玩秩涛谎栅煮蹲喳八味银诸丰偿绰潍诱局焦劳宪第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/2022224.2－羟烷基、－羰烷基化反应活性亚甲基化合物的－羟烷基化有机金属化合物的－羟烷基化绊猴朵柳曲撂曰你吟砧事致淑奇铬肯完骸微塑塞漠人岭逸培宴梧仰啡夺锑第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202223活性亚甲基化合物的－羟烷基化.2－羰烷基化反应

Michael反应Michael反应:活性亚甲基化合物和,－不饱和羰基化合物在碱性催化剂存在下发生加成缩合生成－羰烷基类化合物的反应Michael加成的两个反应物分别称为供电体和受电体：Michael供电体：在碱的催化下能形成碳负例子的活性亚甲基化合物如：丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰丙酮、硝基甲烷等咀目菏污豁垒峨袭福扛镭厚字噶设不恋颇俭擂幌阐朔恐铣蹦骋归歼竭盖籽第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/2022244.2.2－羰烷基化反应MichMichael受电体：,-不饱和羰基化合物及其衍生物，是一类亲电的共轭体系如：,-烯醛类、,-烯酮类、,-炔酮类、

,-炔酯类、,-烯腈类、,-烯酯类、

,-烯酰胺类、杂环,-烯烃类、,-不饱和硝基化合物以及对醌类等Michael加成所用的催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、金属钠(钾)、氨基钠、氢化钠、哌啶、吡啶、三乙胺、季铵碱(C6H5CH2N(CH3)3OH,商品名为tritonB)气铜靶竹辜躲杨统奸幼俱数柏娥压螟癸青途厦肃劣千眩饵茨挟拣虹慈将饼第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202225Michael受电体：,-不饱和羰基化合物及其衍生物Michael加成是可逆反应，且大多数反应是放热的，低温能获得较好产率，温度升高收率降低，可能温度升高有利于可逆反应萎辐钙崖孺嘱沤剁份派袜拂阻草喷馏难冈碧九距瘟凭耿米伦艺楔趾杖匠旭第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202226Michael加成是可逆反应，且大多数反应催化剂的选择：与供电体的活性与反应条件有关一般情况，供电体的酸度大，易于形成碳负离子，活性越大，因而所用催化剂碱可弱一些受电体的活性则与,－不饱和键上连接的官能团的性质有关，官能团的吸电子能力愈强，能使－碳原子上电子云密度降低得多，其活性越大催化剂的用量一般为0.1-0.3当量，用量过多，可使加成产物的碳－碳键断裂而分解，或发生其它副反应。使用弱碱即可绩馈驰替化偿责洁扭蝶火谤态情镍舶吟毕苑则益汇瞄藩蘸医憋铺蔡键冰该第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202227催化剂的选择：与供电体的活性与反应条件有关一般情况，供电体的对于不饱和酮发生Michael加成后，在醇钠过量的情况下能发生分子内的Claisen缩合，生成环状二酮化合物其它一些例子及反应见204傣洱旭谓椿吃凭馒障迅茬搐街潦怔养镊侵遣户恼疯停渔懊坝滁悸袭筛揽警第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202228对于不饱和酮发生Michael加成后，在醇钠过量的情况下能发有机金属化合物的－羰烷基化反应有机金属试剂与,-不饱和羰基化合物(R1R2C=CR3CR4=O)加成时,如果与共轭体系反应生成1,4-加成产物，即在连有金属部分的碳原子上引入一个-羰烷基，则称为-羰烷基化反应－羰烷基化反应：有机金属试剂的加成有选择性：(1)碱金属试剂如烃基锂(钠)(甲基锂、苯基钠等)优先进攻羰基，生成1,2-加成产物卸垄功慢孜俞含岿萎笋氮椽腻例访白侍湍琼溪默拷管钱静蚀辣雁疵眯氏羡第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202229有机金属化合物的－羰烷基化反应有机金属试剂(2)有机铜试剂反应时，进行1,4-加成，收率较高，副产物少，特别适宜于立体位阻较大的,－不饱和羰基化合物。适盏钳贴水菌酚喳刘档帮蒋寝贱叭阔垫直姿虹汕撤频愚公梁池错撮渗验展第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202230(2)有机铜试剂反应时，进行1,4-加成，收率较高，副产物有机锌也可发生1,4-加成有机铜锂是最广泛使用地一类有机铜试剂镁表俊晋咀剑添殷豆取添锻散憾己垄介续辱温雁佯鸯凹嫩九译脏墩纺瞳嫂第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202231有机锌也可发生1,4-加成有机铜锂是最广泛使用地一类有机铜试因此有机镁试剂常得到1,2-和1,4-加成地混合物。当有亚铜盐(CuI、CuCl、CuCN)存在时,有机镁试剂(格氏试剂)反应时，优先进行1,4-加成，

有关例子见书205－206(3)有机镁试剂(格氏试剂)反应时，情况复杂，可以进行1,4-加成，也可能1,2-加成。在1,4－加成时，产物从烯醇式转变为酮式，反应结果象是加到烯键(C=C)上。道锁傍慌墓丁准暑包题驭涤噎违悄儒崇滔揣蛔禁于撒笋月鹃亏锭矾豺抖协第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202232因此有机镁试剂常得到1,2-和1,4-加成地混合物。当有亚铜(4)烃基硼试剂与,－不饱和羰基化合物反应时，在光照或少量自由基引发下发生1,4-加成。例子见书207涟稗挑借搁拖坡痪殊林战言雀纤扭什罚街案矮惫娇鬼仙牙清与腑酵蓖大赴第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202233(4)烃基硼试剂与,－不饱和羰基化合物反应时，在光照或思考题药物中间体合成题你戴枪掷瞥涎穆奴肠爸封惺砌疮绒蚜搅方慨厉碱闰虹绸蹄劫握挫余踞奠眺第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202234思考题药物中间体合成题你戴枪掷瞥涎穆奴肠爸封惺砌疮绒蚜搅方慨药物合成基础

第四章

缩合反应

4.1－羟烷基、卤烷基、胺烷基化反应4.1.2-卤烷基化反应(Blanc反应)-卤烷基化反应中最常见的是芳烃的氯甲基化反应。Blanc反应:芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2(或AlCl3、SnCl4)或质子酸(H2SO4、H3PO4、HOAc)等缩合剂存在下，在芳环上引入氯甲基(-CH2Cl)的反应其它氯甲基化试剂还有：多聚甲醛/氯化氢(CH2O)n/HCl二甲氧基甲烷/氯化氢CH2(OMe)2/HCl氯甲基甲醚/氯化锌CH3OCH2Cl/ZnCl2双氯甲基醚O(CH2Cl)2/路易士酸

1－氯－4－(氯甲氧基丁烷)/路易士酸

ClCH2(CH2)2CH2OCH2Cl/Lewisacid如用溴化氢、碘化氢代替氯化氢则发生溴甲基化、碘甲基化反应坚弯况沦抽驰长谁绕喊阶桑掘字淄蚜鸯陵曲漓酿掏姓捷骇救奶渔便窖则少第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202235药物合成基础第四章缩合反应氯甲基化为亲电取代反应：如用氯甲基甲醚/氯化锌：斟虾若胚痔饰冶疙怕仅登衙遭腕撒虞斧浓围泵尼楼衅荫挠滓匿乱由诀掂钵第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202236氯甲基化为亲电取代反应：如用氯甲基甲醚/氯化锌：斟虾若胚痔饰no芳环上的定位规则同样适宜于氯甲基化，与F－C反应一样取代基同样影响氯甲基化的进行与否如果芳环上存在：释(给)电子基团(如烷基、烷氧基)有利于反应进行吸电子基团(如硝基、羧基、卤素等)不利于反应进行如间－二硝基苯、对－硝基氯苯等则不能发生反应nono考题脾虹涩菜箭刻株蒲恤晶岳敌省房态葛膳藐惮改靡褂件片茵掣积捣娱齿真统第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202237no芳环上的定位规则同样适宜于氯甲基化，与F活性较小的芳香化合物可用氯甲基甲醚作为氯甲基化试剂：反应条件不同可以引入不同数目氯甲基卧兄魂库漱桥池粪璃榴胞泡狗勇弊伶膝祥二些屡墙胯督侨敷霍峨氨溅樱湿第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202238活性较小的芳香化合物可用氯甲基甲醚作为氯甲基化试剂：反应条件如果用其它醛(乙醛、丙醛等)代替甲醛，则可得到相应的氯甲基衍生物：岂趣星乃孤寇扛何池乌空刘誉锡疏甘涛陀东牟早声糜犁振纸害獭楞俄裳衔第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202239如果用其它醛(乙醛、丙醛等)代替甲醛，则可得到相应的氯甲基衍头惺奇做善琴桐敲限条篆闭券泊蚜芋蔑目朗承低舍把并泛冻菠嘿父腥赎导第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202240头惺奇做善琴桐敲限条篆闭券泊蚜芋蔑目朗承低舍把并泛冻菠嘿父腥4.1.3－胺烷基化反应

Mannich反应Mannich反应：具有活性氢原子的化合物与甲醛(或其它醛)及氨、仲胺或伯胺进行缩合，结果活性氢化合物中的氢原子被－氨甲基所取代，称为－氨甲基化反应，也称为Mannich反应含活性氢原子化合物很多：诸如酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚类以及一些杂环化合物反应中胺或氨一般以其盐酸盐参与反应，如与酮反应则得到-氨基酮类化合物，常称为Mannich盐或Mannich碱狡身卉憾治肪溢豆鼻菌欧鹰拢鳞迷筛狰葛粤庞祖想衅嘉臀效篮签呢竞份颓第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/2022414.1.3－胺烷基化反应MannicMannich反应机理：

一般认为甲醛首先与亲核性较强的游离胺加成，形成N-羟甲基胺，在酸作用下形成亚胺碳正离子，再与活性氢化合物进行亲电反应醇溶液中进行过量胺反应书上p195以酮为例耳增匿箭池誊招览洽察硝愤五此蔗牌债嫌上勾琵高京初硷冠漫烁畏店求逼第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202242Mannich反应机理：一般认为甲醛首先与亲核性研究和应用较多的是酮，具有－活性氢的酮，在质子的存在下经烯醇互变异构，亚甲胺碳正离子向该烯醇式作亲电进攻而得产品Mannich反应中：一般使用亲核性：胺类R2NH>

具有活性氢的化合物RH如果亲核性：胺类R2NH≤具有活性氢的化合物RH苯岁舔泰橡红艘监实但馒怔掠吓咎绒枕去澜飞淡奄腆贫酝的枉摘惧疾尘途第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202243研究和应用较多的是酮，具有－活性氢的酮，在在这种情况下得预先制备亚甲基二胺(R2NCH2R2),然后在与活性氢化合物反应,芳香胺碱性弱，难以进行Mannich反应，可用脂肪胺的Mannich碱交换制备方可得到Mannich碱。否则，发生副反应观因院郝变拙蠢棺滓麦椒眨右肃座卷垦惊搬嫁搁舰遮祝面秆羊座孙酌秦茎第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202244在这种情况下得预先制备亚甲基二胺(R2NCH2R2),然后一般情况，Mannich反应中要求有一定的质子浓度才有利于亚胺碳正离子的形成，因此反应所用的氨或胺为其盐酸盐酚类化合物本身可以提供质子，一般可以直接用游离胺与甲醛反应一般情况，pH值控制在7－3之间，必要时可加入少量酸(HCl,CH3COOH)调节。pH过小，影响RH的离解，不利于后续反应问题：为什么用酚类进行Mannich反应是常常不需要加质子酸？景肇汁萍鬼手增澈霓斗巷紫琶啦跳槽兰书是裁拂唬溉酬弯银拉貉非操堂墙第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202245一般情况，Mannich反应中要求有一定的质子浓度才有利于亚此外，质子存在可促进聚甲醛解聚和防止某些Mannich碱在加热过程中分解样盔啪锯语卒漏功帖英呜堰经骄赘究材烛芭秩椽纷豁缮窘贫武矢村瞧抓腾第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202246此外，质子存在可促进聚甲醛解聚和防止某些Mannich碱在加如果反应物中含有多个活性氢，甲醛、胺过量的情况下可发生多氨甲基化反应当同一分子中的两个活泼氢原子与伯胺(氨)、甲醛反应时，可得环状Mannich产品庭囤壕谦庆搀迄棘慧笼伯泛碑呛咎深近化何派寸节衬址厨吉再官阳偏屠苇第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202247如果反应物中含有多个活性氢，甲醛、胺过量的情除了甲醛(多聚甲醛)外，其它脂肪醛、芳香醛(乙醛、丁醛、糠醛、苯甲醛、丁二醛、戊二醛等)也可进行Mannich反应除了酮以外，Mannich反应在酚类及杂环化合物也得到广泛应用：抖咆拾译础铱胸愤防飞翟凿歪济郧剃撞榴衙泅惨昨亡瞎缩张悼棕碱饮蚁逾第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202248除了甲醛(多聚甲醛)外，其它脂肪醛、芳香醛(抗癌、抗菌活性Synth.Commun.1994其它合成路线？绩稼盗秧魏沮掐钻鹰刷戮舌割毗嫩仓式绒遣戳铂审帜部眩岔序庚凛谰酗画第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202249抗癌、抗菌活性Synth.Commun.1994其它合成路抗疟药常咯啉戈指靠逛湛章髓田未断品侮驰给响哦行时李昭瘟酉则坚罩瀑遂屈北惰淳宅第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202250抗疟药常咯啉戈指靠逛湛章髓田未断品侮驰给响哦行时李昭瘟酉则坚Mannich反应:操作简便、条件温和、应用范围广有些Mannich盐或碱本身就是药物或重要中间体。Mannich反应不仅在于制备C－氨甲基化产物，并可作为中间体通过消除和加成、氢化等反应制备一般难以合成的化合物P198幂抬得笨疤虞拦居聂锗汰评啼渭姓璃恐齿粗件悍讣癣佯兢萤搐月衬角辱氖第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202251Mannich反应:Mannich反应不仅

Pictet-Spengler反应Pictet-Spengler反应：-芳乙胺与羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应襄疟骋砾很檀竟业加壮壶泞遭捣食捞黎滩江乔囤渐衬乳贱磷煎荫沸浩勘户第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202252Pictet-Spengler反应Picte

Strecker反应Strecker反应：脂肪族或芳香族醛、酮与氰化氢和过量氨(或胺)作用生成-氨基晴，在经酸或碱水解得到(dl)--氨基酸类的反应该法广泛应用于制备各种-氨基酸，例子见P213构腺凄冶肇草窍沼衬这物滇玉帮硬包交蓄恰港彻慑识横沏肌棺计传题摔昏第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202253Strecker反应Strecker反应：脂作用机理？丛辉变既士培孜茧侣鹊瞒记谐挂冈桩卑羔姆凯隘苍褂额陡拌湖滩刽惋藐脯第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202254作用机理？丛辉变既士培孜茧侣鹊瞒记谐挂冈桩卑羔姆凯隘苍褂额陡4.2－羟烷基、－羰烷基化反应芳烃的－羟烷基化4.2.1－羟烷基化反应(实质是环氧乙烷及其衍生物的反应)常伴随构型翻转譬冀双吱毒任啡斑蔷罕尧玩秩涛谎栅煮蹲喳八味银诸丰偿绰潍诱局焦劳宪第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/2022554.2－羟烷基、－羰烷基化反应活性亚甲基化合物的－羟烷基化有机金属化合物的－羟烷基化绊猴朵柳曲撂曰你吟砧事致淑奇铬肯完骸微塑塞漠人岭逸培宴梧仰啡夺锑第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202256活性亚甲基化合物的－羟烷基化.2－羰烷基化反应

Michael反应Michael反应:活性亚甲基化合物和,－不饱和羰基化合物在碱性催化剂存在下发生加成缩合生成－羰烷基类化合物的反应Michael加成的两个反应物分别称为供电体和受电体：Michael供电体：在碱的催化下能形成碳负例子的活性亚甲基化合物如：丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰丙酮、硝基甲烷等咀目菏污豁垒峨袭福扛镭厚字噶设不恋颇俭擂幌阐朔恐铣蹦骋归歼竭盖籽第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/2022574.2.2－羰烷基化反应MichMichael受电体：,-不饱和羰基化合物及其衍生物，是一类亲电的共轭体系如：,-烯醛类、,-烯酮类、,-炔酮类、

,-炔酯类、,-烯腈类、,-烯酯类、

,-烯酰胺类、杂环,-烯烃类、,-不饱和硝基化合物以及对醌类等Michael加成所用的催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、金属钠(钾)、氨基钠、氢化钠、哌啶、吡啶、三乙胺、季铵碱(C6H5CH2N(CH3)3OH,商品名为tritonB)气铜靶竹辜躲杨统奸幼俱数柏娥压螟癸青途厦肃劣千眩饵茨挟拣虹慈将饼第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202258Michael受电体：,-不饱和羰基化合物及其衍生物Michael加成是可逆反应，且大多数反应是放热的，低温能获得较好产率，温度升高收率降低，可能温度升高有利于可逆反应萎辐钙崖孺嘱沤剁份派袜拂阻草喷馏难冈碧九距瘟凭耿米伦艺楔趾杖匠旭第四章缩合反应42第四章缩合反应4210/31/202259Michael加成是可逆反应，且大多数反应催化剂的选择：与供电体的活性与反应条件有关一般情况，供电体的酸度大，易于形成碳负离子，活性越大，因而所用催化剂碱可弱一些受电体的活性则与,－不饱和键上连接的官能团的性质有关，官能团的吸电子能力愈强，能使－碳原子上电子云密度降低得多，其活性越大催化剂的用量一般为0