药监系统官方培训 医疗器械临床试验简介

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e医疗器械临床试验简介四川大学华西医院GCP中心张瑞明

医疗器械临床试验是指任何在人体进行的医疗器械研究，以证实或揭示医疗器械的作用、性能、不良反应等，目的是确定医疗器械的效能及安全性。

第二类、第三类医疗器械注册均需进行医疗器械的临床试验。

美国是最早提出对医疗器械进行分类管理的国家，欧盟和中国随后借鉴了这个管理模式。

目前欧洲将所有医疗器械产品分为四个管理类别；而美国和中国则将产品分为三个管理类别。

欧盟的分类制度以分类原则作为依据；美国则是以医疗器械分类数据库为依据，并由专家小组作为技术支持；中国由于市场机制尚不成熟，目前按照“分类原则加分类目录”并“以分类目录优先”的原则实施管理。一、政策法规《医疗器械注册管理办法》于2004年5月28日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过。

第三章

医疗器械临床试验

申请第二类、第三类医疗器械注册，应当提交临床试验资料。

在中国境内进行医疗器械临床试验的，应当严格执行《医疗器械临床试验规定》。

在中国境内进行临床试验的医疗器械，其临床试验资料中应当包括临床试验合同、临床试验方案、临床试验报告。

（食品）药品监督管理部门认为必要时，可以要求生产企业提交临床试验须知、知情同意书以及临床试验原始记录。

关于印发《境内第一类医疗器械注册审批操作规范（试行）》和《境内第二类医疗器械注册审批操作规范（试行）》的通知（国食药监械[2005]73号）

需要进行临床试验的医疗器械，应提交临床试验开始前半年内出具的检测报告；

不需要进行临床试验的医疗器械，应提交注册受理前一年内出具的检测报告。

需要进行临床试验的医疗器械，临床试验资料应包括：临床试验合同（或协议）、临床试验方案、临床试验报告，并符合以下要求：

实施临床试验的医疗机构应在公布的临床试验基地目录内；

临床试验资料中应填写的内容以及相关签字、盖章是否齐全、规范；

临床试验方案首页与临床试验报告首页填写是否一致。

提交同类产品临床试验资料的医疗器械，临床试验资料应包括：本企业或其他企业已上市的同类产品临床试验报告或相关临床文献资料，并与同类产品进行对比说明（包括基本原理、主要技术性能指标、预期用途等内容）。注：临床文献资料是指“省级以上核心医学刊物公开发表的能够充分说明产品预期临床使用效果的学术论文、专著以及文献综述”。

医疗器械临床试验资料需要进行临床试验的医疗器械，临床试验资料应符合《医疗器械临床试验规定》的相应规定。审查要点包括：试验观察指标的确定是否合理，观察指标应选择最能反映试验结论的观察指标，具有合理性、重复性、特异性、客观性、可比性等要求；试验过程的总体设计应满足对照、重复、随机化的要求，保证样本（受试人群）具有代表性，即用较少的样本得出较为可靠的结果

试验持续时间应根据受试者的状况和耐受程度以及统计学的要求确定，试验例数也应依据相应的统计学方法进行确定，即满足进行统计分析的要求；

应依据临床上公认的判定原则对受试产品的临床性能和效果进行判定，并说明评价方法和评价标准；

应依据相应的统计学方法，对试验数据进行对比分析，并对分析结果的统计学意义进行解释，由此得出的试验结论应反映受试产品是否具有预期的用途；临床试验应严格按既定试验方案执行，技术审评人员认为必要时，可要求申请企业提交临床试验须知、知情同意书及临床试验原始记录。

提交同类产品临床试验资料的医疗器械，临床试验资料审查要点包括：

通过与已上市的同类产品进行对比，包括基本原理、主要技术性能指标、预期临床用途等方面，得出与已上市的同类产品是否实质性等同的结论；

通过对临床试验资料和其他技术文件的审查确认该产品的生产与使用技术成熟、其功能原理、预期临床使用效果（适用范围）在相关临床应用领域已经得到充分肯定。

《医疗器械临床试验质量管理规范》

（征求意见稿）食药监械函〔2012〕68号

附件

国家食品药品监督管理局

二○一二年八月目

录第一章

总则第二章

试验前准备和必要条件第三章

受试者权益保障第四章

临床试验方案第五章

伦理委员会职责第六章

申办者职责第七章

临床试验机构和研究者职责第八章

记录与报告第九章

试验用医疗器械管理第十章

临床试验基本文件管理1、医疗器械产品在临床试验前，必须制定临床试验方案。2、临床试验方案由医疗机构和实施者共同设计、制定。实施者与医疗机构签署双方同意的临床试验方案，并签订临床试验合同。3、市场上尚未出现的第三类植入体内或借用中医理论制成的医疗器械，临床试验方案应当向医疗器械技术审评机构备案。4、医疗机构和实施者应当共同制定每病种的临床试验例数及持续时间，以确保达到试验预期目的。二、方案设计一、一般信息

试验题目，方案的编号和日期；

试验用医疗器械的名称、规格型号；

申办者的名称、地址、相关资质和联系方式；

参与临床试验机构的名称、地址和参与试验的所有研究者的姓名、资质及联系方式；

临床试验的总体概要。二、背景资料的描述

研发背景

临床前资料三、试验目的应详细描述临床试验的假设、主要目的和次要目的以及在试验中使用该器械的人群，至少应包括：

要验证的试验用医疗器械的使用声明和预期用途及性能；

要评估的风险和可预见的试验用医疗器械不良事件；

要通过临床试验获得统计数据，以决定接受或拒绝某些特定的假设。四、试验设计

试验的科学性、完整性和试验数据的可信性主要取决于试验的设计。

试验方案设计应包括下列信息：

试验方法的描述及选择理由，如：双盲对照或开放、双盲或单盲、有无对照组、平行设计、配对设计、多中心试验等；

为减少、避免偏倚要采取的措施及说明，如：随机化方法和步骤、设盲方法、揭盲方法和紧急情况下破盲规定等；随机对照试验随机对照试验遵循随机、对照和重复的三原则，利用统计学知识，通过设定一系列的研究程序和管理措施，消除医生和患者对药物疗效的主观影响，达到与已经上市的药物或安慰剂之间的有效比较，进而对其有效性和安全性做出相对客观的评价。安慰剂对照试验

安慰剂（placebo）

是指不含任何药理作用成分的制剂，其剂型、外观、颜色、气味、大小均与试验药制剂一致。使用安慰剂有严格的适用范围，只有在研究的疾病尚无有效治疗药物或是功能性疾病，使用后对病情、临床经过、预后影响较小时才使用。•

单盲试验（Single-blind

trials)在单盲试验中，受试者不知道他们是属于试验组还是属于对照组。而研究者知道受试者属于哪一组。可能的风险是受试者在与研究者交流后会受到研究者的影响，研究者对研究结果的预期可能会有意识或下意识地影响受试者而造成试验结果的偏差。双盲试验（ADouble-blind

trial)•

研究者和受试者都不知道哪些受试者属于对照组、哪些属于试验组。只有全部试验结束之后，试验数据锁定并揭盲后，研究者才能知道受试者的组别。•

采用双盲试验是为了要减少偏倚和无意识地暗示对试验结果的影响。•

双盲试验中的随机分配的方法则是至关重要的环节。随机数字表需交由第三方保管。

主要和次要终点及选择理由；

为证明试验终点的可靠性，陈述选择将要测量的变量的理由以及用于评估、记录和分析变量的方法和时间安排；

用于评估研究变量的测试设备以及用于监视维护和校准的装置情况；

试验用医疗器械和对照医疗器械的有关信息：如人体使用情况描述、对照医疗器械的选择理由、每个受试者预期使用试验用医疗器械的数量、频次及其理由等；

使用的其他相关医疗器械或药物列表；

受试者的纳入和排除标准；

受试者停止试验或试验治疗的标准和程序说明，包括停止的时间和方式；

从退出受试者收集数据的类型和时间选择、退出受试者的随访；

替换受试者的决定和方式；

监查受试者依从性的程序；

入组分配；

受试者参加试验的预期持续时间，全部试验周期，包括随访的次序和期限的说明；

关于停止个别受试者、部分试验和全部试验的“停止规则”或“终止标准”的描述；

不良事件与并发症的记录要求和严重不良事件、重大器械缺陷的报告方法以及经历不良事件后受试者的随访形式和期限；

病例报告表的规定，直接记录在病例报告表上的所有数据和被考虑作为源数据的表述；

可能对试验结果或对结果解释有影响的任何已知的或可预见的因素。五、有效性评价方法

有效性参数的说明；

评价、记录和分析有效性参数的方法和时间选择。六、安全性评价方法

安全性参数的说明；

评价、记录和分析安全性参数的方法和时间选择。七、统计考虑

描述统计学设计、方法和分析规程的描述及其理由；

计划招募的受试者数目。样本大小的选择理由，包括使用的显著性水平、试验的把握度、预计的脱落率和临床方面的理由。样本数的确定：根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的样本数量，根据不同产品的特性，确定最基本的数量。每一适用的病症、器械的每一功能，都应确定临床试验样本数，除非有理由证明能予以覆盖；七、统计考虑

终止试验的标准及其理由；

所有数据的统计程序，连同缺失、未用或错误数据和不合理数据的处理程序，应包括中途退出和撤出数据，以及在验证假设时排除特殊信息的理由；

报告偏离原定统计计划的程序。原定统计计划的任何变更应当在方案中和/或在最终报告中说明并给出理由；

纳入分析中的受试者的选择标准及理由。统计学要求•

试验的数据管理为了保证临床试验的质量，申办者应指派有经验的监查员对临床试验的全过程进行监控。为了保证数据的可溯源性，应做好以下几点工作：1、对每一临床试验的所有受试者，均应建立原始观察记录表（如病历）和一式三联、无碳复写的病例报告表（CRF）。2、在试验实施过程中的每次随访后，研究者要及时、准确、完整、无误清晰地填写病例报告表。试验结束后，病例报告表的原件应由监查员送交数据管理员，其余两份复印件分别由研究者和申办者各执一份，以便在试验监查及数据管理发现错误时对CRF进行及时、有效的修改和更正。统计学要求3、数据管理员应根据病例报告表建立数据库，并保证数据库运行的正确性。4、数据管理员还应对每一份病例报告表进行初步审核（目视检查）。初步审核通过后，由两名计算机数据录入人员分别独立地将病例报告表输入数据库中（双录入），并用软件对两遍录入的结果进行比较（两遍核对的原则）。如果两个数据库中数据不一致，需对照原始病例报告表查出原因，进行范围和逻辑检查。•

如为双盲临床试验，则需进行盲态审核并出具盲态审核报告；•

试验数据锁定后则由统计专家进行一级揭盲；•

统计结束后由申办方与研究者进行二级揭盲。八、对临床试验方案修正的规定

试验方案中应规定对偏离进行审查，以确定是否需要修正方案或终止方案，对方案所有的修正必须经申办者和临床试验机构及研究者双方同意并记录修正理由；

当临床试验机构和研究者的最初名单有改动时，每次改动可无需采用正式修正方案的方式更新名单，可由申办者留存一份更新名单，需要时提供，但最终报告必须提供所有临床试验机构和研究者的最终名单；

以上情况，如果相关，应报告伦理委员会，对列入《临床试验较高风险医疗器械目录》的，必须向国家食品药品监督管理局提交申请和报告。九、对不良事件报告的规定

明确报告严重不良事件的紧急联络人，并描述其详细情况；

可预见的不良事件详情，如：严重/非严重、与器械相关/与器械无关，可能的发生率和控制这些事件的方法；

按照适用的规定向申办者、伦理委员会和监管部门报告事件的详细程序，包括报告与器械相关/与器械无关事件类型的说明和时间要求。十、直接访问源数据/文件

申办者应当确保在方案中或在其他书面协议中说明临床试验机构和研究者应当允许与试验有关的监查、核查、伦理委员会和管理部门检查，可直接访问源数据/文件。十一、伦理学

临床试验涉及的伦理问题及说明以及《知情同意书》样张。十二、数据处理与记录保存十三、财务和保险十四、试验结果发表约定

应表明是否提交试验结果供发表，或者供发表的范围和条件。多中心临床试验

由多位研究者按同一个试验方案在不同的临床试验机构中同期进行的试验，其临床试验方案的设计和实施要考虑以下各点：

试验方案由申办者与各临床试验机构的研究者共同讨论认定，并确定一名协调研究者。协调研究者一般应为牵头单位临床试验机构的研究者；

协调研究者应负责临床试验各试验机构间的工作协调，在临床试验前期、中期和后期，应组织研究者会议，并和申办者一起对整个试验的实施负责；

各试验机构原则上应同期开展和结束临床试验；

各试验机构临床试验样本量大小及理由和试验机构间的分配应符合临床统计分析的要求；

申办者应根据同一个试验方案组织培训参加该项试验的所有研究者和其他试验人员，并由申办者和临床试验机构保留记录；

多中心临床试验中各分中心数据资料应集中至牵头单位管理与分析，应当建立数据传递、管理、核查与查询程序；

多中心医疗器械临床试验的伦理审查，应以审查的一致性和及时性为基本原则。原则上各中心均需通过各自的伦理委员会审查。

多中心临床试验开展过程中，所有试验机构伦理委员会应对本试验机构临床试验进行跟踪审查，如发生严重不良事件，应及时审查，并应将审查结论告知申办者，由申办者通报其他试验机构伦理委员会；

多中心临床试验结束后，各中心应当分别出具临床试验小结，由协调研究者负责汇总编制完成临床试验总结报告。四川大学华西医院药物/器械临床试验流程华西医院药物临床试验管理组织架构图国家药物临床试验机构SFDA认定医院挂牌医学伦理委员会临床试验管理委员会GCP中心质量控制室生物统计室I期病房23个专业组I期实验室心血管、呼吸、消化、内分泌、血液、皮肤、神经内科、肿瘤、感染、肾病、精神戒毒、免疫、麻醉、普通外科（肝胆）、骨科、眼科、耳鼻咽喉、医学影像（核医学）中医呼吸、中医消化、中医肿瘤、中医脑病专业GCP

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niversitytre华西医院药物临床试验管理工作流程项目受理GCP中心（公开项目信息）PI认定研究者竞争申报、科室推荐、临床试验管理委员会批准伦理审查资料（10份）伦理审查通过PI和申办者伦理委员会技术合同洽谈技术合同审核PI和申办方临床科室、GCP中心GCP

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niversitytre华西医院药物临床试验管理工作流程法人代表

/主管院领导技术合同签订经费到院及办理项目实施项目组、GCP中心、运营管理部、财务部项目组质量控制PI、科主任、GCP中心项目结题经费结算PI、科主任、GCP中心PI、GCP中心、运营管理部、财务部合同登记、备案科技发展中心GCP

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niversitytre一、临床试验立项•

SFDA批件（上市药物应有药品注册证书）•

药物检验合格证明•

试验用药生产厂家资质证明（药品生产许可证、GMP证书、营业执照复印件）•

组长单位伦理批件（作为参研单位）•

研究者手册•

临床试验方案•

知情同意书样本•

课题负责人简历、医师资格证、注册证、GCP培训证书GCP

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niversitytre四川大学华西医院药物临床试验立项及伦理申报材料一览表立项备案2份报送伦理资料文件名称审评2份SFDA批件（上市药物应有药品注册证书）药物检验合格证明2份2份试验用药生产厂家资质证明（药品生产许可证、GMP证书、营业执照复印件）2份2份2份2份2份临床前实验室资料（I期试验需要）组长单位伦理批件（作为参研单位）2份（伦理备案）研究者手册2份2份2份2份2份2份2份2份9份临床试验方案知情同意书样本9份病例报告表样表2份课题负责人简历、医师资格证、注册证、GCP培训证书受试者招募广告（如有）1-2份9份其他文件2份注：1、在国际多中心临床试验中，以上所有文件及申办方提供的其他文件，均应提供中文版本。2、在临床试验过程中需要递交伦理备案的SAE、ESR、IB更新件及其他文件，除原有英文文件外，请提供中文摘要。3、Ⅰ期临床试验报伦理需多准备2套资料GCP

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niversitytre二、临床试验负责人（P）遴选•

研究者报名或申办方意向•

专业推荐•

机构审核•

医院专家委员会批准GCP

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niversitytre三、伦理审核•

填写伦理申报表•

报送项目资料•

伦理审批报告•

方案修订后报伦理•

伦理批件下达GCP

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niversitytre召开伦理委员会GCP

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niversitytre四川大学华西医院药物（器械）临床试验伦理审查申请表临床试验负责人姓名及职称：科室（专业）：药物（器械名称）申请事项□伦理审评□伦理备案SFDA药物临床试验批件的批件号申办单位若属无SFDA批件的临床试验，请填写以下内容：（如上市药品填A,医疗器械填B）A．药物剂型、规格B.

医疗器械药品是否已进入本院药库是□

否□1.是否具有复核通过的注册产品标准或相应的国家、行业标准?

有□

无□；2.是否具有自测报告：有□

无□；3.是否具有国务院食品药品监督管理部门会同国务院质量技术监督部门认可的检测机构出的产品型式试验报告?

有□无□，4.该报告结论为：合格□

不合格□；5.是否为首次用于植入人体的医疗器械?

是□

否□。临床试验负责人填写以下内容（谁负责，谁填写）：1.是否按SFDA《GCP》要求，与申办者共同商定研究方案？2.是否承诺按SFDA《GCP》要求，认真履行研究者的各项职责？是□

否□是□

否□3.研究方案是否经过GCP中心审核？是□

否□4.若方案经GCP中心审核，选右边各项经谁审核：□专家委员会专家；□中心质控员；□中心主任。5.对试验中可能涉及的伦理问题简要说明：临床试验负责人（签名）：201

年

月

日临床试验科室（临床试验专业）负责人填写以下内容：1.是否审核了本科室（临床试验专业）的此项研究方案？2.是否同意在本科室（本专业）进行该项临床试验？是□

否□是□

否□3.是否同意该临床试验负责人承担该项工作？4.其它需要说明的问题（如有）：是□

否□临床试验科室负责人（签名）：201

年

月

日本院GCP中心审核意见：1.是否已对研究方案的科学问题进行过审核？2.是否对报送伦理委员会的资料进行过形式审查？3.其它需要说明的问题（如有）：是□

否□是□

否□GCP中心负责人签名：201

年

月

日GCP

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niversitytre四、合同签订•

PI洽谈合同•

专业研究助理报机构秘书交机构项目管理审阅•

机构办公室主任审阅报机构主任、院领导审批盖章•

签署的合同交专业（专业研究助理领取后交PI)及申办方GCP

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niversitytre四川大学华西医院临床研究合同第号临

床

研

究

合

同研究名称合同类别委托单位受委托单位签约日期：2010

年

月

日GCP

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niversitytre五、经费办理•

机构财务管理到财务部领取到账发票•

申办方（监查员）到机构领取发票并签字认可GCP

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niversitytre六、项目实施•

研究助理协助受试者招募•

研究助理协助受试者接待GCP

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niversitytre六、项目实施•

研究助理协助签署知情同意书GCP

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niversitytre六、项目实施•

受试者入组•

研究者观察受试者•

质量控制（PI、科室主任、机构办公室三级质控）•

报告严重不良事件•

监查员监查项目GCP

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niversitytre七、项目结题•

检查核对资料（监查员协助）•

数据统计•

PI撰写总结报告•

总结会、揭盲等GCP

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niversitytre八、资料归档•

CRF表一式三份，由监查员整理后留一份交GCP中心归档•

研究助理协助PI整理项目资料及原始资料•

研究助理填写资料报送单并交PI、主任签字•

研究助理或监查员协助PI送交资料到机构办公室并办理相关手续GCP

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niversitytre九、经费结算•机构财务管理到财务部领取到账发票•申办方（监查员）到机构领取发票并签字认可GCP

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niversitytre十、小结、总结盖章•

PI及申办者撰写小结及总结报告•

研究助理协助PI将总结报告报机构办公室审阅•

项目管理、办公室主任审阅后交机构主任审阅签字盖章。•