止吐药与全程管理课件

止吐药物合理应用与化疗相关性呕吐的全程管理

Chemotherapy-InducedNauciaandVomiting--精品--止吐药物合理应用与化疗相关性呕吐的全程管理

1当今国内外主要止吐指南知多少国际：癌症支持疗法多国学会（MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer,MASCC）欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）美国：国立综合性癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)止吐指南√美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）止吐指南欧洲:(2013版）SEOM（SpanishSocietyofMedicalOncology）中国：（2014版）中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（TheCommitteeofRehabilitationandPalliativeCare,CRPC）中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会（Antitumordrugsafetymanagementcommittee,ASMC）比较结果：大同小异--精品--当今国内外主要止吐指南知多少国际：比较结果：大同小异--精2关于致吐药物的最新分类--精品--关于致吐药物的最新分类--精品--3静脉用药高致吐药物中致吐药物--精品--静脉用药高致吐药物中致吐药物--精品--4低致吐药物极低致吐药物静脉用药--精品--低致吐药物极低致吐药物静脉用药--精品--5中-高致吐药物极低-低致吐药物口服用药--精品--中-高致吐药物极低-低致吐药物口服用药--精品--6CINV的影响因素药物因素化疗药物致吐作用的强弱药物单次剂量和用法，是否联合化疗既往化疗是否合理有效应用镇吐药非药物因素年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者既往化疗恶心呕吐控制不良者低酒精摄入量胃肠道手术治疗者十月227预期性发生于化疗开始前年轻患者更多与化疗方案无关，是条件反射所致，止吐药物治疗无效急性化疗24h内发生与5-HT有关迟发性发生于24h后持续时间长达1-5天对患者生活质量影响大机制不明--精品--CINV的影响因素药物因素十月227预期性发生于化疗开始前7认识5-HT3受体和NK-1受体拮抗剂结构及其治疗CINV的机制--精品--认识5-HT3受体和NK-1受体拮抗剂--精品--85-HT3受体拮抗剂上市时间

英文名通用中文名（商品名）上市时间生产公司Ondansetron恩丹西酮(枢复宁)1990年葛兰素史克Granisetron格拉司琼(凯特瑞)1994年罗氏Tropisetron托烷司琼(呕必停)1992年诺华公司Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)1996年日本山之内公司Azasetron阿扎司琼(苏罗同)1994年日本烟草Dolasetron多拉司琼1997年安万特公司Palonosetron帕洛诺司琼2003.7.25Helsinn--精品--5-HT3受体拮抗剂上市时间英文名通用中文名（商品名）上市9变构性拮抗剂分子构型既往的“司琼”模拟5-HT的吲哚环；帕洛诺司琼突破了传统结构，构建为非吲哚类三环骨架，增强了分子的刚性，提高特异性；这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代5-HT3受体拮抗剂不同的药理作用。第一代5-HT3竞争性拮抗剂(CompetitiveAntagonists

)*分子结构5-HT3变构性拮抗剂*（AllostericAntagonist)*Rojas,Camilo,Stathis,etal.PalonosetronExhibitsUniqueMolecularInteractionswiththe5-HT3Receptor.Anesthesia&Analgesia.2008August,107(2):469-478--精品--变构性拮抗剂分子构型既往的“司琼”模拟5-HT的吲哚环；第一10经典结合位点帕洛诺司琼特有结合位点28%19%5-HT3受体3D构型帕洛诺司琼3D构型

帕洛诺司琼特新结合位点22%诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少54%，从而发挥长效拮抗作用--精品--经典结合位点帕洛诺司琼特有结合位点28%19%5-HT3受体11PatientsonMEC/HEC(n=2969)S.Y.Barbour,etc.2011ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091帕洛诺司琼vs第一代5-HT3受体拮抗剂

（4个III期临床试验的荟萃分析）A组:n=609帕洛诺司琼0.25mgivC组:n=1178昂丹司琼32mg/多拉司琼100mg/格拉司琼3mg(40ug/kg)B组:n=1182帕洛诺司琼0.75mgiv--精品--PatientsonS.Y.Barbour,etc12研究背景StudyNDay1地塞米松MEC1欧洲III期(n=570)Palo0.25mg0%Palo0.75mgOnd32mg2北美III期(n=569)Palo0.25mg5%Palo0.75mgDola100mgHEC3北美和欧洲III期(n=673)Palo0.25mg+Dex67%联合Dex16mgivd1Palo0.75mg+DexOnd32mg+Dex4日本III期(n=1114)Palo0.75mg+DexDex16mgivd1;Dex8mgivd2-3(顺铂组);Dex4mgpobid(AC/EC组)Gran40ug/kg+Dex1.Gralla,etal.AnnalsofOncology:14:2003;1570-1577；2.Eisenberg,etal.Cancer2003,98(11):2473-2482.；3.Aapro,etal.AnnOncol2006,17(9):1441-1449.；4.Saito,etal.LancetOncology:10:2009;115-124.--精品--研究背景StudyNDay1地塞米松MEC1欧洲III期13(CR率比较，无解救用药)在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无论0.25mg还是0.75mg均较第一代5HT3-RAs更为有效OR=0.89,P<0.01OR=0.81,P<0.0001OR=0.81,P<0.0001S.Y.Barbour,etc.2011ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091--精品--(CR率比较，无解救用药)在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无14P<0.0001P<0.0001S.Y.Barbour,etc.2011ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091CR率比较：NSCLC/乳腺癌亚组--精品--P<0.0001P<0.0001S.Y.Barbour,15国内Ⅳ期临床：隔日vs单次给药研究设计：国内多中心、分层、随机、平行对照研究A组单剂量组（n=302）帕洛诺司琼0.25mgd1ivB组重复剂量组（n=297）帕洛诺司琼0.25mgd1、d3、d5iv

高、中度致吐性化疗--精品--国内Ⅳ期临床：隔日vs单次给药研究设计：A组单剂量组（n=316研究结果隔日给药对延迟期和全程恶心呕吐CR率显著优于单次给药。隔日给药时解救用药的消耗明显更少。隔日给药与单次给药的安全性相似。--精品--研究结果隔日给药对延迟期和全程恶心呕吐CR率显著优于单次给药17研究结果2无论是单日还是多日，初次化疗还是既往化疗，帕洛诺司琼隔日给药对于延迟期和全程呕吐的CR均显著优于单次给药。--精品--研究结果2无论是单日还是多日，初次化疗还是既往化疗，18研究结果3相比单剂量帕洛诺司琼，隔日给药在控制多日化疗和初次化疗的延迟期、全程恶心方面有更多优势。--精品--研究结果3相比单剂量帕洛诺司琼，隔日给药在控制多日化19第1、2代5-HTRA比较帕洛诺司琼已经被MASCC、ASCO、NCCN、ESMO列入止吐标准治疗方案；半衰期达40小时，有效期维持3-5天，是唯一预防延迟性呕吐的5-HTRA；预防和治疗迟发性CINV效果显著优于其他同类5-HTRA；2009年NCCN等止吐指南推荐作为三天化疗方案首选用药；可以作为高、中致吐化疗患者的首选止吐药，连续化疗推荐1、3、5用药--精品--第1、2代5-HTRA比较帕洛诺司琼已经被MASCC、AS20阿瑞匹坦是什么?阿瑞匹坦是具有高度选择性的神经激肽-1(NK1)受体拮抗剂，能够与中枢神经系统NK1受体紧密结合长达数天时间针对NK1

受体的选择性是其他受体选择性的≥3,000倍对5-羟色胺、多巴胺和类固醇受体亲和力低或无亲和力最初作为抗抑郁药被开发，但III期研究并未实现目标疗效可穿过血脑屏障--精品--阿瑞匹坦是什么?阿瑞匹坦是具有高度选择性的神经激肽-1(N21

阿瑞匹坦的用法?II期随机试验证明不用5-HT3RA或皮质类固醇不能达到最佳效果细胞色素P4503A4的中度抑制剂(临床试验中阿瑞匹坦组口服地塞米松剂量减少1/2)单日静脉输注剂型（fosaprepitant福沙匹坦）已经开始在一些国家销售口服制剂x3天(125-80-80mg)受体占用率125mg40mg375mg--精品--阿瑞匹坦的用法?II期随机试验证明不用5-HT3RA或皮22福沙匹坦Vs阿瑞匹坦疗效对比——III期临床研究JCO2011,Vol29:1495-1501完全缓解率无呕吐率--精品--福沙匹坦Vs阿瑞匹坦疗效对比JCO2011,Vo23其他NK－1抑制剂奈妥匹坦临床研究前与帕洛诺司琼有协同作用，临床上未观察到药物相互作用长效NK-1受体抑制剂中度CYP3A4抑制剂，但未观察到与口服避孕药相互作用的临床证据可与帕洛诺司琼一起组成固定剂量的口服制剂罗拉匹坦高亲和力的长效NK-1受体抑制剂不影响其他CYP3A4通路药物口服，注射两种剂型

--精品--其他NK－1抑制剂奈妥匹坦--精品--24SP(P物质):10μg/kg;Ondansetron(O):38mg/kg;Granisetron(G):840μg/kg;Palonosetron(P):300μg/kg;Cisplatin:5mg/kgRojas,etal.JPharmacolExpTher2010,335(2):362-368.帕洛诺司琼通过5-HT3受体和NK-1受体交联作用影响动物体内P物质水平血液P物质水平--精品--SP(P物质):10μg/kg;Rojas,etal25

CINV的临床实践缓解症状是一项日常任务，治愈是人们的殷切希望——威廉.卡斯特（1950）--精品--CINV的临床实践缓解症状是一项日常任务，治愈是人们26CINV治疗原则预防为主：评估呕吐发生的风险，制定个体化的预防CINV方案，化疗前使用止吐药物选择：催吐剂的使用时间与剂量，个体的既往体验持续多天、多催吐剂联合方案，需要多天的多药止吐治疗方案，按照最高级别选择止吐方案及时处理和避免多种止吐剂的不良反应，选择良好的生活方式缓解CINV及时发现和寻找可能导致或加重CINV的其他疾病，如肠梗阻、脑转移等--精品--CINV治疗原则预防为主：评估呕吐发生的风险，制定个体化的预27高致吐静脉化疗呕吐的预防--精品--高致吐静脉化疗呕吐的预防--精品--28中致吐静脉化疗呕吐的预防CBP、DDP、ADM、EPI、IFO、CPT-11、MTX--精品--中致吐静脉化疗呕吐的预防CBP、DDP、ADM、EPI、--29低和极低致吐静脉化疗呕吐的预防--精品--低和极低致吐静脉化疗呕吐的预防--精品--30口服化疗引起呕吐的预防

强调口服预防，不推荐H2受体拮抗剂和镇静剂--精品--口服化疗引起呕吐的预防强调口服预防，不推荐H2受体拮31Benzodiazepine，苯二氮类；cannabinoid,大麻类；phenothiazine,吩噻嗪类；nabilone,大麻隆突破性CINV治疗方案--精品--Benzodiazepine，苯二氮类；cannabinoi32部分或完全性肠梗阻前庭功能障碍，脑转移电解质紊乱：高钙、高血糖、低钠血症尿毒症其他用药包括阿片类药肿瘤或化疗等引起的胃肠麻痹考虑非化疗催吐性因素--精品--部分或完全性肠梗阻考虑非化疗催吐性因素--精品--33关于CINV全程管理的讨论--精品--关于CINV全程管理的讨论--精品--34止吐指南与全程管理的不同指南：合理使用止吐药物全程管理：合理使用止吐药物只是其中的一个环节。

1.关注由心因性的预期性呕吐至患者恢复到化疗前状态的全过程2.正确评价前次止吐药物使用合理性至下次化疗前的正确使用有很多内容我们也在探索，我们的努力比随便说更科学--精品--止吐指南与全程管理的不同指南：合理使用止吐药物有很多35全程管理的具体内容每次化疗合理使用止吐药物，尽量减少预期性呕吐的发生，以及预期性呕吐的治疗恶心呕吐导致的乏力、纳差、厌食、贫血等相关后续症状的治疗。化疗及CINV期间的饮食调配，干性还是流质、甜还是咸、冷还是热等，由患者还是家属决定等需要调研中医中药在CINV全程管理中的作用探索--精品--全程管理的具体内容每次化疗合理使用止吐药物，尽量减少预期性呕36“精”“氣”《素问·藏气法时论》曰“五谷为养，五果为助，五畜为益，五菜为充，气味合而服之，以补精益气”。胃喜则安《素问·五常政大论》大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九；谷肉果菜，食养尽之。无使过之，伤其正也。--精品--“精”“氣”《素问·藏气法时论》曰“五谷为养，五果为助，五畜37CINV的动态评估及预防性止吐药物的合理应用口服与静脉止吐药的使用对象护理工作对CINV的贡献环境因素对CINV的影响容易呕吐患者的预估

风险评估预防为主联合用药全程管理欢迎大家开展讨论，将止吐药的合理应用变成CINV的全程管理--精品--CINV的动态评估及预防性止吐药物的合理应用38谢谢！--精品--谢谢！--精品--39

止吐药物合理应用与化疗相关性呕吐的全程管理

Chemotherapy-InducedNauciaandVomiting--精品--止吐药物合理应用与化疗相关性呕吐的全程管理

40当今国内外主要止吐指南知多少国际：癌症支持疗法多国学会（MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer,MASCC）欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）美国：国立综合性癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)止吐指南√美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）止吐指南欧洲:(2013版）SEOM（SpanishSocietyofMedicalOncology）中国：（2014版）中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（TheCommitteeofRehabilitationandPalliativeCare,CRPC）中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会（Antitumordrugsafetymanagementcommittee,ASMC）比较结果：大同小异--精品--当今国内外主要止吐指南知多少国际：比较结果：大同小异--精41关于致吐药物的最新分类--精品--关于致吐药物的最新分类--精品--42静脉用药高致吐药物中致吐药物--精品--静脉用药高致吐药物中致吐药物--精品--43低致吐药物极低致吐药物静脉用药--精品--低致吐药物极低致吐药物静脉用药--精品--44中-高致吐药物极低-低致吐药物口服用药--精品--中-高致吐药物极低-低致吐药物口服用药--精品--45CINV的影响因素药物因素化疗药物致吐作用的强弱药物单次剂量和用法，是否联合化疗既往化疗是否合理有效应用镇吐药非药物因素年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者既往化疗恶心呕吐控制不良者低酒精摄入量胃肠道手术治疗者十月2246预期性发生于化疗开始前年轻患者更多与化疗方案无关，是条件反射所致，止吐药物治疗无效急性化疗24h内发生与5-HT有关迟发性发生于24h后持续时间长达1-5天对患者生活质量影响大机制不明--精品--CINV的影响因素药物因素十月227预期性发生于化疗开始前46认识5-HT3受体和NK-1受体拮抗剂结构及其治疗CINV的机制--精品--认识5-HT3受体和NK-1受体拮抗剂--精品--475-HT3受体拮抗剂上市时间

英文名通用中文名（商品名）上市时间生产公司Ondansetron恩丹西酮(枢复宁)1990年葛兰素史克Granisetron格拉司琼(凯特瑞)1994年罗氏Tropisetron托烷司琼(呕必停)1992年诺华公司Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)1996年日本山之内公司Azasetron阿扎司琼(苏罗同)1994年日本烟草Dolasetron多拉司琼1997年安万特公司Palonosetron帕洛诺司琼2003.7.25Helsinn--精品--5-HT3受体拮抗剂上市时间英文名通用中文名（商品名）上市48变构性拮抗剂分子构型既往的“司琼”模拟5-HT的吲哚环；帕洛诺司琼突破了传统结构，构建为非吲哚类三环骨架，增强了分子的刚性，提高特异性；这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代5-HT3受体拮抗剂不同的药理作用。第一代5-HT3竞争性拮抗剂(CompetitiveAntagonists

)*分子结构5-HT3变构性拮抗剂*（AllostericAntagonist)*Rojas,Camilo,Stathis,etal.PalonosetronExhibitsUniqueMolecularInteractionswiththe5-HT3Receptor.Anesthesia&Analgesia.2008August,107(2):469-478--精品--变构性拮抗剂分子构型既往的“司琼”模拟5-HT的吲哚环；第一49经典结合位点帕洛诺司琼特有结合位点28%19%5-HT3受体3D构型帕洛诺司琼3D构型

帕洛诺司琼特新结合位点22%诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少54%，从而发挥长效拮抗作用--精品--经典结合位点帕洛诺司琼特有结合位点28%19%5-HT3受体50PatientsonMEC/HEC(n=2969)S.Y.Barbour,etc.2011ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091帕洛诺司琼vs第一代5-HT3受体拮抗剂

（4个III期临床试验的荟萃分析）A组:n=609帕洛诺司琼0.25mgivC组:n=1178昂丹司琼32mg/多拉司琼100mg/格拉司琼3mg(40ug/kg)B组:n=1182帕洛诺司琼0.75mgiv--精品--PatientsonS.Y.Barbour,etc51研究背景StudyNDay1地塞米松MEC1欧洲III期(n=570)Palo0.25mg0%Palo0.75mgOnd32mg2北美III期(n=569)Palo0.25mg5%Palo0.75mgDola100mgHEC3北美和欧洲III期(n=673)Palo0.25mg+Dex67%联合Dex16mgivd1Palo0.75mg+DexOnd32mg+Dex4日本III期(n=1114)Palo0.75mg+DexDex16mgivd1;Dex8mgivd2-3(顺铂组);Dex4mgpobid(AC/EC组)Gran40ug/kg+Dex1.Gralla,etal.AnnalsofOncology:14:2003;1570-1577；2.Eisenberg,etal.Cancer2003,98(11):2473-2482.；3.Aapro,etal.AnnOncol2006,17(9):1441-1449.；4.Saito,etal.LancetOncology:10:2009;115-124.--精品--研究背景StudyNDay1地塞米松MEC1欧洲III期52(CR率比较，无解救用药)在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无论0.25mg还是0.75mg均较第一代5HT3-RAs更为有效OR=0.89,P<0.01OR=0.81,P<0.0001OR=0.81,P<0.0001S.Y.Barbour,etc.2011ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091--精品--(CR率比较，无解救用药)在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无53P<0.0001P<0.0001S.Y.Barbour,etc.2011ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091CR率比较：NSCLC/乳腺癌亚组--精品--P<0.0001P<0.0001S.Y.Barbour,54国内Ⅳ期临床：隔日vs单次给药研究设计：国内多中心、分层、随机、平行对照研究A组单剂量组（n=302）帕洛诺司琼0.25mgd1ivB组重复剂量组（n=297）帕洛诺司琼0.25mgd1、d3、d5iv

高、中度致吐性化疗--精品--国内Ⅳ期临床：隔日vs单次给药研究设计：A组单剂量组（n=355研究结果隔日给药对延迟期和全程恶心呕吐CR率显著优于单次给药。隔日给药时解救用药的消耗明显更少。隔日给药与单次给药的安全性相似。--精品--研究结果隔日给药对延迟期和全程恶心呕吐CR率显著优于单次给药56研究结果2无论是单日还是多日，初次化疗还是既往化疗，帕洛诺司琼隔日给药对于延迟期和全程呕吐的CR均显著优于单次给药。--精品--研究结果2无论是单日还是多日，初次化疗还是既往化疗，57研究结果3相比单剂量帕洛诺司琼，隔日给药在控制多日化疗和初次化疗的延迟期、全程恶心方面有更多优势。--精品--研究结果3相比单剂量帕洛诺司琼，隔日给药在控制多日化58第1、2代5-HTRA比较帕洛诺司琼已经被MASCC、ASCO、NCCN、ESMO列入止吐标准治疗方案；半衰期达40小时，有效期维持3-5天，是唯一预防延迟性呕吐的5-HTRA；预防和治疗迟发性CINV效果显著优于其他同类5-HTRA；2009年NCCN等止吐指南推荐作为三天化疗方案首选用药；可以作为高、中致吐化疗患者的首选止吐药，连续化疗推荐1、3、5用药--精品--第1、2代5-HTRA比较帕洛诺司琼已经被MASCC、AS59阿瑞匹坦是什么?阿瑞匹坦是具有高度选择性的神经激肽-1(NK1)受体拮抗剂，能够与中枢神经系统NK1受体紧密结合长达数天时间针对NK1

受体的选择性是其他受体选择性的≥3,000倍对5-羟色胺、多巴胺和类固醇受体亲和力低或无亲和力最初作为抗抑郁药被开发，但III期研究并未实现目标疗效可穿过血脑屏障--精品--阿瑞匹坦是什么?阿瑞匹坦是具有高度选择性的神经激肽-1(N60

阿瑞匹坦的用法?II期随机试验证明不用5-HT3RA或皮质类固醇不能达到最佳效果细胞色素P4503A4的中度抑制剂(临床试验中阿瑞匹坦组口服地塞米松剂量减少1/2)单日静脉输注剂型（fosaprepitant福沙匹坦）已经开始在一些国家销售口服制剂x3天(125-80-80mg)受体占用率125mg40mg375mg--精品--阿瑞匹坦的用法?II期随机试验证明不用5-HT3RA或皮61福沙匹坦Vs阿瑞匹坦疗效对比——III期临床研究JCO2011,Vol29:1495-1501完全缓解率无呕吐率--精品--福沙匹坦Vs阿瑞匹坦疗效对比JCO2011,Vo62其他NK－1抑制剂奈妥匹坦临床研究前与帕洛诺司琼有协同作用，临床上未观察到药物相互作用长效NK-1受体抑制剂中度CYP3A4抑制剂，但未观察到与口服避孕药相互作用的临床证据可与帕洛诺司琼一起组成固定剂量的口服制剂罗拉匹坦高亲和力的长效NK-1受体抑制剂不影响其他CYP3A4通路药物口服，注射两种剂型

--精品--其他NK－1抑制剂奈妥匹坦--精品--63SP(P物质):10μg/kg;Ondansetron(O):38mg/kg;Granisetron(G):840μg/kg;Palonosetron(P):300μg/kg;Cisplatin:5mg/kgRojas,etal.JPharmacolExpTher2010,335(2):362-368.帕洛诺司琼通过5-HT3受体和NK-1受体交联作用影响动物体内P物质水平血液P物质水平--精品--SP(P物质):10μg/kg;Rojas,etal64

CINV的临床实践缓解症状是一项日常任务，治愈是人们的殷切希望——威廉.卡斯特（1950）--精品--CINV的临床实践缓解症状是一项日常任务，治愈是人们65CINV治疗原则预防为主：评估呕吐发生的风险，制定个体化的预防CINV方案，化疗前使用止吐药物选择：催吐剂的使用时间与剂量，个体的既往体验持续多天、多催吐剂联合方案，需要多天的多药止吐治疗方案，按照最高级别选择止吐方案及时处理和避免多种止吐剂的不良反应，选择良好的生活方式缓解CINV及时发现和寻找可能