2022年合成生物学行业深度研究

2022年合成生物学行业深度研究一、合成生物学颠覆传统，万亿增量市场未来可期（一）颠覆性前沿技术，创造美好生活合成生物学诞生于21世纪初，是生物学、工程学、化学和信息技术等相互交叉融合的新兴领域。合成生物学利用基因组测序、生物工程、化学合成和计算机模拟等技术进行生命设计与合成再造，突破原有生物系统的限制，创造出更加符合产业化的新型生物系统，应用于医药、能源、化工、农业、环境等多个领域，集低碳、可持续、低成本等多优势于一体。作为生物制造产业的核心技术，合成生物学被多个国家认为是颠覆性前沿技术，MIT出版的《TechnologyReview》在2004年将其选为将改变世界的十大技术之一，《Science》2010年将其位列为十大科学突破第2名，合成生物学也被称为是继DNA双螺旋发现所催生的分子生物学革命和人类基因组计划实施所催生的基因组学革命之后的第三次生物技术革命。与传统发酵使用特定的菌种或酶技术相比，合成生物学应用“基因编辑技术”定向改造基因，进而定向创造工业菌种或酶。根据华恒生物与凯赛生物招股书内容，借助合成生物学生产产品的重要环节分别为基因工程、构建高效工程菌、代谢调控、发酵工程放大合成、分离纯化、应用开发。其中，基因工程、构建高效工程菌便是实现工业菌种创制的核心。CBInsights根据所处环节不同将合成生物学相关公司分为基础层与应用层两类，其中基础层主要为技术平台导向型：提供DNA和RNA的测序合成服务、软件服务以及生物体设计与自动化平台；应用层主要为产品导向型：通过构建好的高效工程菌以及代谢调控得到的工艺方案，进行工程放大合成，生产出医药、食品饮料、化工品、消费品等产品。（二）政策推动+技术进步，产业化进程加速政策端：合成生物学作为现代生物前沿技术，已经成为各国必争的技术高地，各政府政策频出以促进产业快速发展。世界经济合作与发展组织（OECD）2014年发布《合成生物学政策新议题》认为合成生物学领域前景广阔，建议各国政府把握机遇：美国早在2006年便成立合成生物学工程研究中心，美国白宫、国会、国防部、科学院、科学基金会等均发布过相关政策支持合成生物学发展；欧盟、德国、英国、日本等发达经济体也陆续发布政策，其中欧盟《战略创新与研究议程2030》提出“2050年循环生物社会”；中国“973”、“863”等国家重点基础研究发展计划也建立了合成生物学专项，2022年5月，国家发改委印发《“十四五”生物经济发展规划》，提出在医疗健康、食品消费、绿色低碳、生物安全等重点领域发展生物经济，十四五期间生物经济成为推动高质量发展的强劲动力。技术端：基因检测技术、编辑技术飞速发展。以合成生物学最基础的基因测序为例，过去20年基因测序的效率大幅提升、成本大幅降低，为合成生物学产业创造了良好的发展基础。第二代测序技术发展出来之后，基因测序成本开始实现断崖式下降，即超摩尔定律现象。对于基因编辑，科学家们手中的工具也越来越多，比如2020年诺贝尔化学奖获得者德国马克斯·普朗克病原学研究所的EmmanuelleCharpentier博士以及美国加州大学伯克利分校的JenniferA.Doudna博士在基因编辑领域发现的CRISPR/Cas9基因剪刀。现阶段合成生物学相关技术的发展逐渐由科研探索驱动开始转为工程能力驱动，赋能传统行业，提供高质量解决方案。目前，通过合成生物制造已经成功实现了一批医药、大宗发酵产品、可再生化学与聚合材料、精细化工品、天然产物、未来农产品等重大产品的生物制造，甲醇、甲酸以及二氧化碳等一碳原料利用方面也不断取得进展。（三）增量市场广阔，投融资规模创新高合成生物学行业长期将成长为万亿增量市场。据CBInsights数据，2019年全球生物学市场规模达到了53亿美元，预计到2024的CAGR为28.8%，将达到189亿美元。据全球管理咨询公司McKinsey发布的报告《TheBioRevolution》，原则上全球60%的产品可以采用生物法进行生产，到2030-2040年合成生物学每年可以产生约2-4万亿美元的直接经济影响。据Cefic数据和OECD预测，2020年全球化工品销售额为34710亿欧元，在未来的10年，全球至少有20%的石化产品可由生物基产品替代。2021年合成生物学初创公司融资数量、融资金额高速增长创2017年以来新高。合成生物技术作为“第三次生物科技革命”的重要载体，产业化进展迅速、市场规模的持续扩大，资本看好、投融资旺盛。据Synbiobeta数据，2021全年合成生物学初创公司共吸引近180亿美元融资，同比增长超过130%，与2009-2020年融资总额之和接近，公司分布在农业、化工、食品营养、材料、医药健康等领域。除初创企业数量和风险投资不断创新高外，传统化工与医药巨头也争相在合成生物学领域布局。作为未来可以为传统行业赋能的合成生物学，传统化工（如巴斯夫、赢创）、医药（如拜耳、默克）、能源（如埃克森美孚）等行业巨头也在不断加大对生物科技的研发投入，此外还开展了大量收购与合作，所涉及领域包括底层技术平台、医药、材料、农药、化妆品等。二、多优势加持，合成生物学竞争力凸显（一）碳中和：多种生物基化工品减排超60%碳中和大势下绿色低碳技术迎巨大发展机遇。《联合国气候变化框架公约》（UNFCCC）签订至今，全球已经有欧盟、中国、美国、日本、印度、俄罗斯等50多个国家相继宣布在2050-2060年前后实现碳中和的目标，与此同时还有近100个国家正在研究制定各自的碳中和目标。碳排放权交易、碳关税政策逐步完善，生物基产品的碳税成本优势显著。根据世界经济论坛，碳税能够反映碳的社会成本，被视为限制碳排放的重要政策工具——高碳排放的商品，碳税抬高了其价格，进而减少了消费者对它们的需求；现阶段碳税的形式主要以碳排放权交易的形式体现，以欧盟为例，欧盟碳排放交易原则是“CapandTrade”，即首先向重点排放企业发放碳排放配额，配额的盈余企业与短缺单位之间可进行交易。2021年7月，欧盟委员会通过了碳边境调节机制提案（CBAM），低碳税地区生产的货物须在进口时按欧盟碳税的价格补足碳税，2023年起在钢铁、水泥、化肥、铝和发电行业率先实施，完整的CBAM将于2026年生效；碳边境税的实施消除了碳税不同地区的差异。生物基产品减碳效果显著，若以石化基产品碳排放为基础，生物基产品减排的二氧化碳所产生的盈余碳排放权进行交易（数据使用ACS文献中的中性测算50%转化率条件下的碳排放量），则生物基产品具备显著的碳税成本优势，取北京碳排放权价格80元/吨，生物基化工碳税收益占产品价格比例最高达到8%，取欧盟碳排放权价格500元/吨，生物基化工碳税收益占产品价格比例最高达到51%。（二）可持续：原料可持续、产品环境友好合成生物学技术在原料可持续、产品环境友好两方面助力全球经济可持续发展。石化基化工品及材料在可持续性上面临两个关键问题：其一，原料不可持续，石油、煤、天然气为不可再生资源；其二，产品环境不友好，聚烯烃、聚酯、尼龙等石化基聚合物在被大量使用的同时难以被自然降解进入环境循环体系，塑料污染问题亟待解决。合成生物学技术有望解决上述问题，在原料方面，合成生物学采用可再生的生物质为原料；在产品方面，合成生物学生产过程为生物循环系统，因此产品与自然环境往往具备较好相容性。生物基产品PLA、MGDA环境友好，符合可持续发展理念。全生物基塑料聚乳酸（PLA）是一种热塑性聚合物，其组成单体是乳酸，是糖经无氧发酵后的产物，也是酸奶和泡菜的酸味来源；聚乳酸的力学性质与聚乙烯、聚丙烯相似，可被加工为吸管等塑料件，使用后可被微生物分解为水和二氧化碳回归自然。基于合成生物学的新一代环保离子螯合剂MGDA（甲基甘氨酸-N,N-二乙酸三钠盐）是2010年由巴斯夫开发的洗涤剂产品，以丙氨酸为主要原料生产，原料可持续且容易生物降解，相较于传统含磷螯合剂（水质富营养化，多国开始禁用）、NTA（氮川三乙酸，含有潜在的致癌物质，已被多个国家洗涤剂禁用）、EDTA（乙二胺四乙酸，难以在常规的污水厂中被净化）环保优势明显。可持续产品价格高于普通产品，但仍有相当一部分消费者愿意支付溢价。据Ernst&Young2021年发布的美国未来消费者指数，可持续产品的价格相较传统产品溢价约39%，消费者中有30%目前已经在购买可持续产品，还有31%计划在未来12个月内增加对可持续产品的购买；此外消费者可持续偏好推动购买决策的调查中，有接近一半会在消费产品时关注产品的环境影响、可回收性等可持续指标。（三）低成本：轻资产、低能耗、高选择性合成生物学的低成本优势主要体现在轻资产、低能耗以及高选择性三个领域：1.轻资产：生物合成条件相较化工合成温和，设备要求较为简单，装置投资额较低；生物合成条件相似，设备具备同一性，进一步强化轻资产优势生物合成过程一般需模拟细胞或酶所需的生存条件，此类条件与生命体内条件相类似，环境较为温和：pH通常为中性或弱酸弱碱，温度在常温附近，通常不需换热；压力为常压或略加压；辅酶氧化还原对，温和氧化还原。化工合成要求条件较为苛刻：pH为强酸强碱；温度为高温，通常需换热；压力通常为中高压；氧化还原需使用强氧化还原剂。因此化工合成高温高压、强酸强碱的条件对化工装置的要求更高，生物合成中发酵罐的投资额较低。除此外，生物合成多数合成过程在生物体内进行，而化工合成需“反应器-分离装置”不断重复完成多步反应，装置数量上多于生物合成。单位合成装置价格低、合成装置数量少使得生物合成具备轻资产优势。合成生物学方法合成VE相较传统化工合成单吨投资额降低71%。武汉大学药学院与能特科技合作完成的维生素E合成工艺，创造性采用微生物发酵合成的法尼烯为中间体来合成维生素E前体——异植物醇，进而合成维生素E，颠覆了传统的的化学全合成技术。根据荆州政府及中国科学院青岛生物能源与过程研究所数据，相较于传统的化学全合成技术，半生物法VE侧链异植物醇合成由11步缩短至3步，生产过程可减少60%的碳排放，单吨投资额为3.05万元/吨，相较国内维生素龙头A的10.5万元/吨降低71%，以15年折旧期、残值率5%测算，单吨折旧成本优势为4718元/吨。生物合成条件相似，设备具备同一性。化工合成中不同的反应过程，合成设备天差地别，如苯胺合成过程中的硝化装置与加氢装置；而生物合成过程反应条件具相似性，设备具有同一性，即同一生产线可生产不同产品。根据华恒生物招股说明书，公司募投2.5万吨交替生产丙氨酸、缬氨酸项目，在原有发酵法L-丙氨酸平台技术基础之上，布局发酵法生产L-缬氨酸产品。投产后，将新增L-丙氨酸产能1.5万吨，L-缬氨酸产能1万吨，验证生物合成设备的同一性。将同一类生物发酵合成装置用于不同产品的合成，一方面在较低投资下拓展了产品品类，另一方面降低了设备的研发、设计成本，生物合成设备的同一性强化了轻资产优势。2.低能耗：生物合成中酶能显着地降低活化能，表现为高催化效率、低能耗在化学反应中，反应物分子的自由能必须超过一定的阈值，成为活化的状态，才能发生变化，活化态与初态的能量差值为活化能，催化剂的作用主要是降低反应所需的活化能，以致相同的能量能使更多的分子活化从而加速反应的进行。酶催化的活化能低于人工化学催化剂，因此向反应体系输入较少能量便可使生物催化反应进行。根据杜邦与泰莱官网数据，基于生物的1,3-PDO比石油基消耗的不可再生能源少49%，与丙二醇（PG）相比减少41%，与BDO相比减少46%。3.高选择性:生物合成中酶作为催化剂具有专一性，合成过程表现为高选择性。由于酶催化的反应具有极高的专一性，即一种酶只能催化一种或一类底物，因此其对底物的选择以及所生成的产物都具备高选择性。根据诱导契合学说，酶催化的原理是底物和酶在空间中结合，产生相互诱导作用，使反应活性中心有关的各个集团达到正确的排列和定向，引起高效的反应。酶和底物在空间中能否结合，取决于分子和酶的形状，形状不一致的分子无法与酶结合，因此也无法反应，这即是酶专一性的来源。酶的专一性中对工业生产最重要的是立体异构专一性，立体异构专一性中以手性异构专一性最为重要。手性指分子像左右手一样镜像对称，但无法重叠；然界存在的糖以及核酸、淀粉、纤维素中的糖单元，都为D-构型，而组成蛋白质的基本单元氨基酸绝大多数为L-构型。手性异构专一性是指具有手性选择性的酶只会利用特定手性的原料，生产具有特定手性的产品。手性不同的分子会有完全不同的生物活性：生物可以消化并利用L型氨基酸，但无法消化吸收D型氨基酸，因此饲料中需添加L型氨基酸；药品中以沙利度胺为例，R手性异构的Thalidomide是药（镇定剂，抗妊娠呕吐反应），而S手性异构的Thalidomide是毒（对婴儿致畸）。传统化工合成通常只能得到两种手性异构体各半的混合物，而生物合成过程由于利用了酶的手性选择性，可以合成高纯度的单一手性分子。基于生物合成酶特异性降解L-丙氨酸，进一步降低D-氨基酸生产成本。氨基酸在自然界主要以D型和L型两种异构体存在，相较于L-氨基酸,虽然D-氨基酸及其衍生物含量少，仅占已发现氨基酸总量的10%,但在药物合成、食品添加剂、饲料以及农业等领域，具有的特殊性质和功效往往不可替代，合成壁垒也高。以D-丙氨酸为例，D丙氨酸是生产新型广谱抗生素、D-丙氨醇、多肽、新型甜味剂阿力甜的主要原料。现阶段已知制取D-丙氨酸的技术方法主要有生物发酵法、不对称化学合成法和氨基酸酰化酶拆分法，但前两者工艺分离复杂、生产成本极高，仅有基于生物酶特异性降解的氨基酸酰化酶拆分法适合小规模工业化生产，系当前国内外主流工艺。根据《D-丙氨酸微生物制造方法》专利资料，华恒生物基于合成生物学方法成功制备对L-丙氨酸具有强氧化能力的氨基酸氧化酶，实现通过L-丙氨酸特异性降解制备D-丙氨酸。相较于“氨基酸酰化酶拆分法”，更进一步降低生产成本，实现D-丙氨酸大规模工业化生产。立体异构专一性还包括几何异构专一性，即只作用于特定位置的基团，而不作用于其他位置的同一基团。以熊果苷为例，α-熊果苷的增白效果是β-熊果苷的10倍以上，同时α-熊果苷的生物安全性更好，α-熊果苷不会抑制黑色素细胞的生长，目前多应用于高档的化妆品中；根据Indiamart数据，α-熊果苷价格约为3500元/kg，约为β-熊果苷价格（约500元/kg）的7倍。熊果苷化学合成的一般程序是由葡萄糖和氢醌在适当的保护后进行糖苷化反应，然后脱保护而得，反应过程中氢醌及其衍生物易氧化，需要氮气保护或加入适当的防氧化剂；糖苷化方法由于糖环2位酰基保护基的邻基参与效应，其产物大部分为β型，对于α-熊果苷，化学合成尚未能提供高效立体专一性的合成方法。生物法可借助糖苷酶用于合成α-熊果苷：根据华恒生物《产α-熊果苷的基因工程菌及其构建方法和应用》的专利，华恒生物通过构建基因工程菌来生产α‑熊果苷，转化效率达到99％，生产强度为7.56g/L/h，是目前为止国内外报道的最高水平，同时在生产过程中不使用相对较贵的麦芽糖的作为供体，无需纯化酶，从而降低α‑熊果苷的生产成本。三、技术、工业化、商业化共筑合成生物学高壁垒多维度铸高行业长期壁垒。完整合成生物产业链主要包括上游菌种开发、中游发酵生产以及下游商业推广三个流程，具体又可分为基因工程、构建高效工程菌、代谢调控、发酵工程放大合成、分离纯化、应用开发等多个环节。综合来看，我们认为对于合成生物学企业来讲，行业主要壁垒可划分为上游开发阶段的菌种研发管线和专利保护壁垒、中游生产阶段的低成本工业化壁垒以及下游推广过程中商业化壁垒。（一）上游：多管线工业菌种创制壁垒实现菌种的选择和优化是合成生物行业发展的前提。合成生物技术的创造性意义在于把生产目标产物的完整代谢通路放入底盘菌，通过不断创造新分子、创建新的代谢通路以及丰富可异源表达以获得多样的化学品种类。例如通过改造大肠杆菌可以获得生产维生素B12、丁二酸、PHA等产物的工程菌。因此，合成生物行业首先要求企业具备多管线菌种研发能力，实现工业菌种创制。然而微生物生命系统复杂，细胞内各类生化反应机制尚未完全破解，工程化改造菌株需要通过多轮设计-构造-检验循环（Design-Build-Testcycle，DBT循环）才能够找到基因元件的最优组合，再利用产物积累率、菌种稳定性、抗逆性三大指标进行菌种筛选，对研发设备、人才等要求极高。这也决定现阶段大多数合成生物生产制造企业主要从科研院所处取得初代菌株，再利用自身多年积累的生产经验进行产业化放大的产学研合作模式。此外，工程菌株作为合成生物学产品性能和成本的关键，极易盗取，且难以取证，导致侵权成本低、维权成本高，需企业建立足够知识产权保护。（二）中游：低成本工业化放大生产壁垒合成生物技术规模化生产需要克服工程放大、提纯等一些列难题，同时还需要和传统“油头”或“煤头”路线在成本上竞争。现阶段企业再获取初代菌种后，需要对初代菌种、培养基及发酵条件进行优化，并在此基础完成产业化。但合成生物作为典型的技术密集型行业，从“克”到“千克”，再到“吨”的放大，不是一个简单的过程，每一个步骤都需要重新摸索和优化，考虑不同规模下发酵设备、发酵参数的变化。特别是在发酵液的后处理上，如提取、分离操作工艺，技术过程复杂，涉及多种设备和原材料，需要长时间的理论与实践互证，具备较高经验壁垒和人才壁垒。以凯赛生物为例，公司2001年开始建造第一条二元酸生产线，产能为5000吨/年，并于2003年完成生产线的建设安装并投产，当时以生物法进行大规模长链二元酸的生产尚属首次，从投产当年的产量223吨到2005年实现量产的3000吨耗时接近3年。（三）下游：商业化推广壁垒商业化推广壁垒的核心在于选品能力和客户资源。具备菌种开发能力是合成生物学企业的生产基础，实现商业落地推广还需要瞄准市场需求。合成生物学产品通过替代同类化工合成产品、开发新功能产品占领市场份额，需要企业能够敏锐识别市场真实需求。同时，合成生物学新产品开发周期长，从菌种创建到工业化生产往往需要5年以上，开发新功能产品需要有足够的下游客户和长期需求确定性，以免在新产品景气高点立项，景气低点时工业化落地。另外，充足优质的客户资源有助于打通产品销售渠道，形成独特的资源壁垒。四、合成生物学应用（一）生物基材料传统化工新材料创新基本停滞，基于合成生物学的生物基材料逐步替代石油基材料，并有望带来规模化创新机会。以石油为原料的现代化工生产了大量的基础材料：聚合物、溶剂、表面活性剂；进一步生产了包装材料、化学纤维、合成橡胶、粘合剂、日用化学品、润滑剂、农用化学品等基础化工品，从而支撑起现代材料需求。但长久以来，面对各行业对新材料需求迫切，传统化工方法所生产的材料创新基本停滞，基于石化原料的传统化工既无法实现产业存量的可持续转变，也难以带来新的产业增量。在此背景下，生物分子化学多样性突出，超过300万种以上新的分子材料尚待发掘应用，基于当前先进的基因工程、基因编辑技术去激活新的分子材料基因生产生物基材料，是突破未来新材料创新发展瓶颈有效途径之一。从产业链角度来看，生物基材料是以谷彻、豆科、秸杆、竹木粉等可再生生物质为原料，通过生物合成、生物加工、生物炼制过程获得的生物醇、有机酸、烷烃、烯烃等基础生物基化学品,进一步加工得到生物基聚合物（塑料）、生物基纤维、生物基橡胶等生物基材料产品。上游：淀粉、纤维素、木质素淀粉来源广、成本低，有望作为原料生产生物基脂肪族化合物替代石油基。淀粉是一种多羟基天然聚合物，主要由多个α-葡萄糖构成；根据葡萄糖排列结构不同，又可由直链淀粉和支链淀粉组成，占比分别为80%和20%。淀粉来源广泛、成本低、具备无毒、生物相容性和可生物降解性好等特点。同时，改性后淀粉可解决天然淀粉耐水性差、机械性能差等问题，是当前替代石油基脂肪族化合物最主要材料。木质素系替代石油基芳香族化合物的最主要生物质碳源。木质素是含量仅次于纤维素的天然高分子，主要是由苯基丙烷单元通过醚键和碳—碳键连接而成,隶属于具有三维空间结构的芳香族天然高分子化合物。其基本组成单体为三种酚：羟基苯基（H，4-hydroxyphenyl），4-羟基-3-甲氧基苯基（G，guaiacyl），3,5-二甲基-4-羟基苯基（S，syringyl）。由于木质素单体的分子结构与石油中分离出的芳香族分子结构非常相似，因此是目前自然界中少有能够提供可再生芳基化合物的生物质碳源之一。从产业发展进程来看，木质素转化过程成本高且工艺复杂，虽然木质素在各个领域都已经成功得到了一定的技术研究与应用，但是大规模工业化利用有限。当前，绝大部分木质素被当做残渣用于燃烧提供能源，仅有2%用于制造轮胎、混凝土和沥青填料及其他高附加值的材料。下游：生物基塑料、生物基纤维、生物基橡胶1.生物基塑料：PBS、PHA、Bio-PEPBS：可生物降解塑料催生巨大市场PBS，由丁二酸与丁二醇缩聚而成，具有性能上耐热性更佳，价格上与PLA基本持平，降解速率快的特点，是一种理想的可降解塑料材料。目前应用受限的主要原因是PBS实际生产产量供给不足，原料丁二酸供给受限。PBS快速发展为丁二酸消费带来巨大增长空间。根据BioAmber公司数据，生物基丁二酸在整个生命周期中可减排超100%的温室气体，并节省60.9%的能源。山东兰典科技是国内生物基丁二酸龙头企业，公司丁二酸产品采用以淀粉为原料的生物合成工艺，曾于2015年独家买断中科院(天津)工生所菌种专利技术20年使用权，技术工艺具备不可复制性。公司首条生产线于2017年竣工投产，现有效产能2万吨。根据公司自身规划，未来生物基丁二酸产能还将达到50万吨/年。华恒生物于2022年9月13日公告，拟与杭州欧合生物签署《技术许可合同》，欧合生物将其拥有的“发酵法生产丁二酸”的相关技术授权公司使用。欧合生物丁二酸（又称“琥珀酸”）采用的发酵法与传统生产的化学法相比具有特点：（1）产率接近理论产率；（2）代谢路径中的几个关键酶经过突变改造或过表达；（3）所使用的盐培养基成分简单，易于分离；（4）生产条件温和、污染小。PHA：合成生物学有望赋能PHA生产，PHA迎来发展黄金时代PHA，又称聚羟基脂肪酸酯，是一类由3-羟基脂肪酸组成的高分子线性聚酯的统称，由多种微生物合成，具备完全可降解性，可替代石油基塑料应用于农业、环保、生物化工等领域。与聚乳酸等其它可降解材料相比，PHA具有以下优势：（1）结构多样性，当前PHA已发现的单体结构超150多种，应用场景不断拓广；（2）自发生物可降解性，无需堆肥即可在自然环境下降解，是唯一能在海洋和土壤中快速降解的材料，且降解时间可控；（3）生物相容性，PHA在生物体内的降解产物主要是小分子低聚物或是单体成分，对人体无毒无害；（4）氧气、水汽阻隔性更佳。同时，由于部分PHA材料还具有生物相容性，与人体组织细胞相容性良好,也可应用于靶向药物释放的载体植入性组织材料等生物医疗、组织工程领域。合成生物学赋能PHA生产。PHA合成方法工艺流程包括原料合成过程、化学过程、物理过程等，生产菌株改造难度大、生产成本高、高耗能、易染菌、过程复杂、产物难提取等缺点均阻碍PHA商业化进程。据欧洲生物塑料协会，2020年PHA全球产能为3.6万吨，仅占全球生物塑料产能的1.7%。根据《合成生物学技术在聚羟基脂肪酸酯PHA生产中的应用》文献，现阶段，基因改造、代谢工程、发酵工程等方法结合合成生物学手段被大量地应用于PHA上游的菌种筛选、代谢通路的从头构建、下游的提取和纯化等各个领域。随着未来技术进一步成熟、PHA成本有望进一步降低，PHA市场有望快速扩大。据Deeptech估计数据，预计到2025年PHA生物塑料与PBAT、PLA的使用量有望接近，占全球生物塑料产能比有望上涨至11.5%。Bio-PE：传统石油基聚乙烯的理想替代者生物基聚乙烯（Bio-PE）主要是以甘蔗的蔗糖为主要原材料，生产甘蔗乙醇，甘蔗乙醇经过脱水工艺生成乙烯，再经过聚合工艺制成，是一种不可生物降解塑料。生物基聚乙烯拥有与传统石油基聚乙烯相同的分子结构，在使用加工方面无需特别设计。因此，传统石油基PE的主要应用领域如膜袋、软包装等塑料产品均可由生物基PE完成替代。现阶段，生物基聚乙烯的应用主要还限制在汽车工业、化妆品、包装、玩具、个人卫生、清洁产品等高附加值领域，美国消费商品公司宝洁（P&G)、日本化妆品公司资生堂、日本丰田公司和三菱汽车等都已经开始采用Bio-PE材料产品。生物乙烯合成可分为间接合成路径和直接合成路径，直接合成路径尚未工业化。间接合成路径是以可再生生物质为原料，通过微生物发酵生成乙醇，催化剂作用于乙醇脱水生成乙烯。2010年9月，巴西Braskem公司使用间接合成法最早实现20万吨/年Bio-PE的量化生产，系世界上第一套以甘蔗乙醇为原料生产生物乙烯再生产生物聚乙烯的装置，也是当前生物基PE的主要生产商。直接合成是通过生物工程手段，将生物体内引入微生物，以有机物或CO2为原料在体内直接合成乙烯，投资小、环境友好、产品纯度高，但尚未工业化。2.生物基纤维：PTT、PA56PTT：入围中国纤维十大流行趋势，生物基发展潜力大PTT纤维，即聚对苯二甲酸丙二醇酯纤维，是荷兰壳牌（shell）公司最先研发的一种性能优异的聚酯类新型纺丝聚合物，由对苯二甲酸（或对苯二甲酸二甲酯）与1,3-丙二醇经酯化（酯交换）、缩聚反应得到聚酯，再经熔融纺丝制得纤维。PTT作为纺织工业中一种新型聚酯化学纤维,是继20世纪50年代PET、70年代PBT之后新实现工业规模的可成纤的聚酯高分子材料。与PET、PBT相比,PTT兼具了PET的高性能和PBT的易加工性,同时还具有其他更优良的特性,如尼龙的弹性恢复等优异性能。在2016/2017中国纤维流行趋势发布会上，PTT纤维入围中国纤维十大流行趋势。国内生物基PTT纤维技术研发起步晚，尚处于初步产业化阶段。生物基PTT纤维则采用生物质转化1,3-丙二醇制备，更具有环境友好性。目前，受限于1,3-PDO制备，DuPont（杜邦）在全球生物基PTT领域仍处于垄断地位，国内企业中张家港美景荣化学工业有限公司和盛虹集团等企业自2010年起与高校合作，突破生物基1,3-丙二醇（PDO）的关键技术，实现了PDO万吨级生产,初步实现了PTT产业化。生物基尼龙：产品性能优异，国内企业纷纷入局尼龙，其纤维俗称锦纶，化学特征是羧酸和伯胺缩合的酰胺键（-CONH-）。传统化工广泛生产的是基于苯、己内酰胺的尼龙6，以及基于苯、丁二烯的尼龙66。生物基尼龙，是以生物质可再生资源为原料，通过生物、化学及物理等手段制造用于合成聚酰胺的前体，包括生物基内酰胺、生物基二元酸、生物基二元胺等，再通过聚合反应合成的高分子新材料。生物基尼龙产品种类丰富，有PA11、PA1010、PA56等。根据生产原料的不同，生物基尼龙具有可分为两种工艺路线：糖路线和植物油路线。其中，糖路线是利用微生物，对葡萄糖或纤维素等原料进行发酵得到尼龙原料；植物油路线主要原料是蓖麻油等，将油脂进行一系列化学转化制备出PA单体（ω-十一氨基酸、癸二酸、壬二酸等）进而合成生物基尼龙，油类路线是目前化工企业采用的生物基尼龙主要合成路线。生物基尼龙产品性能优异，国内企业纷纷入局。以PA56为例，生物基尼龙56作为一种新型化纤材料，具有良好的阻燃性、高强度和高吸水性。它的吸水性能与棉花相似，可以和尼龙66应用于各种纺织领域的基础产品。同时，相比于尼龙66，尼龙56展现出了自己独特的优势，比如高吸湿性、低温染色、高氧指数等特点。优异性能下，国内企业已纷纷布局，凯赛生物乌苏基地10万吨/年生物尼龙项目已如期投产，阳煤集团与美邦科技合作开发尼龙56制备技术等。3.生物基橡胶：HSFCHSFC：新一代热塑性弹性体TPE生物基原料HSFC，即氢化苯乙烯法呢烯嵌段共聚物，由可乐丽kuraray开发的新一代生物基热塑性弹性体TPE原料。热塑性弹性体TPE(ThermoplasticElastomer)是一种具有橡胶的高弹性、高强度、高回弹性，又具有可注塑加工特征的材料,具备环保无毒安全，硬度范围广，加工性能优越，无须硫化等诸多优点，可替代橡胶、PVC，被广泛应用于家用电器、体育用品、汽车材料、医疗器械、建筑业和制鞋业等。当前TPE材料一般是以热塑性弹性体氢化苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)为原料制备。不同于SEBS，HSFC则由β-法尼烯与聚苯乙烯。β-法尼烯是一种源自甘蔗的可再生单体，由甘蔗通过酵母菌株将糖源转化而得，生物含量高达80%。同时，根据Kuraray官网公开数据，与传统SEBS相比，HSFC具有更高的流动能力、较低的无增塑剂硬度,并在较宽的温度范围内改善了阻尼性能，未来有望替代SEBS。（二）生物农药合成生物学方法制备活性更高的L-草铵膦。草铵膦，由拜耳集团于20世纪80年代开发的一种新型灭生性除草剂，系全球第二大转基因作物耐受除草剂（仅次于草甘膦）。现阶段，市售草铵膦主要为外消旋混合物，具备L-构型和D-构型两种对映体。但仅有L-草铵膦具有强植物毒性，且在土壤中易分解，D-草铵膦无除草活性,且对人畜和生态危害大，长期来看，纯L型草铵膦产品有望在全球范围内逐渐替代DL型草铵膦，市场空间广阔。根据《生物催化法生产L-草铵膦》文献资料，采用化学工艺路线，即直接以天然氨基酸为手性源或以不对称催化的方式构建手性中心来合成L-草铵膦，步骤冗长，合成路线复杂，收率低，且手性拆分试剂昂贵；生物催化工艺则凭借酶体系立体选择性和专一性，以DL-草铵膦（衍生物）或者2-羰基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸为底物，单一降解某一构型或者单一催化直接获得L-草铵膦，收率高，且产物易分离纯化。基于RNAi的基因沉默技术有潜力成为下一代主流农药。RNAi（RNAinterference，RNA干扰）是指由内源或外源的双链RNA引发的mRNA降解，导致特异性阻碍靶标基因表达的现象，普遍存在于生物体中。人类一直在使用各种方法控制农业害虫和杂草，从古老的无机砷、近代的DDT、有机磷/砷、2,4-D到现在的菊酯、草甘膦/草铵膦，农用化工品在不断的迭代、进步。RNAi防治方法主要通过昆虫摄入与靶标基因具有高度特异性的双链RNA后，该双链RNA在被吸收后将沉默信号通过细胞或组织间传导，到达被干扰的靶基因部位进行RNAi，干扰与害虫生长发育相关基因的转录和翻译过程，阻止蛋白质的合成，导致害虫的环境适应能力降低或死亡。目前限制RNAi技术大范围使用的主要原因是特定dsRNA的合成成本仍然偏高。据FrontiersinPlantScience数据，每克dsRNA的成本已从2008年的12500美元降至2016年的100美元、2020年的60美元，近几年有希望降至2美元/g，未来大规模的无细胞生产进一步将价格降低到不到0.5美元/g。根据Forbes数据，鉴于每英亩可能需要1-5gdsRNA才能发挥功效，农民通常为化学农药支付每英亩15-25美元的费用，因此dsRNA的价格降至8美元/g左右将会相对化学农药展现出成本竞争力。（三）生物燃料全球石油消费的主力是燃料。根据《BP世界能源统计年鉴》，2020年全球原油消费量约40亿吨，其中柴油、汽油、煤油、燃料油合计消费量占比为65.9%；2021年我国汽柴油产量合计超过3亿吨，主要用于发动机燃料。石油作为燃料燃烧会造成大量的二氧化碳排放，碳中和的实现需要新型燃料替代石油。生物燃料是能够替代传统化石能源的可再生能源。生物燃料主要包括生物乙醇和生物柴油。生物柴油是植物油与醇类进行酯交换反应得到的产物，以油菜籽、向日葵、红花、芥菜、棉籽、棕榈籽、椰子及大豆为原料，或者以牛肉、猪肉或家禽的脂肪，甚至以饭店回收的油脂为原料。生物乙醇是从植物中获取的糖经过发酵获得，多以淀粉类植物为原料，在美国，普遍以玉米作为原料；在巴西，则是以甘蔗作为原料。据RenewableFuelsAssociation数据，2021年全球生物乙醇产量为273亿加仑（约8200万吨），其中美国占55%，巴西占27%。据Wind数据，2021年全球生物柴油产量为4827万吨，其中欧洲占22%，美国占18%。根据Frontiers数据，迄今为止，科学家已经构建了生产从C2到C10的生物醇的合成途径，与乙醇相比，高级醇可以以更高的体积混合，如异丙醇/异丁醇最高添加比例为16%，大于乙醇的10%，且使用高级醇不需要改变当前的生物燃料精炼装置及运输工艺；此外高级醇还可以用来生产多种化工品。但是与生物乙醇生产相比，多数生物醇的工业化生产有待开发，其中Butamax（BP和杜邦的合资企业）和Gevo已经开始着手实现异丁醇生物生产的商业化。（四）合成生物学食品发酵法生产肉类替代品，近年来获得了很多关注。这主要由两方面原因驱动：首先，畜牧业生产肉类的成本仍然较高；以牛肉为例，获得牛肉往往需要投入十倍以上重量的饲料。其次，畜牧业的碳排放不容小觑；根据美国环保署（EPA）的数据，2020年美国农业二氧化碳排放约6亿吨，占美国全部碳排放的10%，而畜牧业因动物肠道发酵排放的温室气体约占其农业碳排放总量的30%。随着合成生物学的应用，传统农牧业依赖的粮食生产方式有可能得到改变和改善。通过构建增强型细胞工厂，可以在生物反应器中从可再生基质生产人造肉、无动物生物工程牛奶和糖替代品等食品。据Synbiobeta数据，合成生物学用于生产食品的技术已经趋于成熟，正在向产业化发展。2021年，相关领域获得了约34亿美元风险投资。（五）合成生物学医药应用1.基因编辑技术推动合成生物学医药应用发展：基因编辑技术可插入、删除或编辑基因，起到使遗传组合沉默、激活或修饰的效果，在生命科学应用上起到了重要的作用。现有技术各有优劣，互为补充。现存主流技术包括ZFN、TALEN、CRISPR/Cas9和Meganuclease，在脱靶效应、编程难度、多路复用和送递难度上存在差异CRISPR/Cas9系统使用标准克隆程序和低聚糖合成，是最易编程的平台，且CRISPR平台效率高，在非临床研究、临床和农业应用中被广泛使用，但其脱靶效应较为明显。2.技术发展推进酶的设计，基于合成生物学的酶设计具有目标性：酶在合成生物学中为重要标准元件，但天然酶受自然属性限制，难以直接应用，科学家通过对酶进行设计改造，改变其催化活性、结构稳定性、底物选择性和可溶性表达等，发挥重要使能作用。传统酶资源挖掘采用菌种筛选、功能宏基因组等技术，研发周期长、成本高，为盲目性的挖掘。合成生物学对酶的进行规模化研究，基于正向工程学理念，有导向地进行“设计——构建——测试——学习”。3.合成生物学为靶点发现提供新思路：合成生物学通过构造人工合成基因电路，实现细胞网络的精准调控，为疾病治疗和药物靶点发现创造机会，特别是与CRIPSR技术结合后靶点功能筛选应用前景广泛。靶点发现准确性、效率均有提高：（1）准确性高：相比于传统靶点筛选方法，合成生物学筛选不使用化学探针，而使用不需调节药物的细胞内动态调整和表型改变，可降低假阳性几率。（2）筛选效率提高：CRISPR-CAS系统的应用最为广泛，其高通量识别能力可提高靶点识别效率。五、重点公司分析（一）华恒生物华恒生物是丙氨酸龙头企业，其发酵法生产L-丙氨酸技术全球领先。除丙氨酸类产品外，在α-熊果苷、D-泛酸钙等领域也有布局。布局L-缬氨酸、L-丙氨酸柔性生产，绸缪生物基转型。公司IPO项目交替年产2.5万吨丙氨酸、缬氨酸项目规划有1万吨/年缬氨酸产能和1.5万吨/年丙氨酸产能，两种产品共用生产线，可以依据市场供需格局切换产品。公司这种战略布局，有助于在生物基转型的时代背景中依时放量，柔性调度，提升盈利能力。注重技术创新，β-丙氨酸实现技术突破，全球领先。公司生产β-丙氨酸的工艺为生物法，不同于传统化学法，其条件温和，转化效率高。目前经过两次技术迭代，已经实现由丙烯酸和氨水，经丙烯酸氨氧化酶催化，直接生产β-丙氨酸，经济效益明显。产业链向下游延伸，β-丙氨酸到衍生物，发挥上下游协同效应。公司目前有在建项目“年产7000吨beta丙氨酸衍生物生产线”，以β-丙氨酸为原料，生产氨基酸衍生品，将获取产业链协同优势。（二）凯赛生物公司是生物基聚酰胺龙头企业。生物基聚酰胺产业可分为三部分：二元酸、二元胺、聚酰胺。二元酸方面，公司于2003年开始产业化布局，目前已有长链二元酸产能7.5万吨/年，占据全球80%以上市场份额，在建癸二酸产能4万吨/年，预计将于2022年7月投产。二元胺方面，生物基戊二胺工艺于2014年完成中试，现有产能5万吨/年，在建产能50万吨/年，预计将于2023年投产。聚酰胺方面，公司于2014年完成中试，主要有PA513和PA56两种产品。现有产能10.3万吨/年，在建产能92万吨/年，预计2023年建成投产。在建项目于2023年投产后，公司将具有超过100万吨/年的生物基聚酰胺生产能力。（三）嘉必优嘉必优是生物发酵营养素龙头，拥有ARA油脂产能420吨/年、藻油DHA产能105吨/年，微胶囊产能1000吨/年。公司作为国内ARA产业早期的培育者和领军企业，在菌种选育、发酵、分离纯化、微胶囊包埋、产品应用及检测等方面已掌握核心技术，并形成知识产权。1999年，公司引进中科院高产高山被孢霉菌株，并于2003年打破国际垄断，实现ARA产业化生产。随后，通过不断开发新技术实现毛油含磷量从1000ppm降至380ppm以下，ARA油脂提取率从86.3%提高到91.46%、产品ARA含量≥42%。形成极高技术壁垒，于2016年授予国家科学技术进步二等奖。2019年公司IPO募投微生物油脂扩建二期工程项目和多不饱和脂肪酸油脂微胶囊生产线扩建项目，预计自2022年底陆续投产，届时ARA油脂产能增至570吨/元，藻油DHA产能增至555吨/元，微胶囊产能增至2500吨。此外嘉必优2017年收购中科光谷，2018年以来公司SA燕窝酸产能逐步释放后毛利率不断提升，2021年SA业务毛利率达65%。根据2021年财报，公司OPO、岩藻糖基乳糖等产品已完成中试研究，开始产业化推动，高产虾青素、EPA、唾液酸乳糖等优势菌株