子宫腺肌病药物治疗选择及长期管理（全文）

最新子宫腺肌病药物治疗选择及长期管理（全文）子宫腺肌病主要表现为痛经、月经过多和不孕，严重影响女性的身心健康。2015年我国发布了子宫内膜异位症（以下简称内异症）的诊治指南，其中包含有子宫腺肌病的诊治，子宫切除术或子宫病灶挖除仍然是目前主流的治疗方法。子宫腺肌病的药物治疗目前仍采用与子宫内膜异位症治疗类似的药物及用法。本文着重介绍子宫腺肌病缓解疼痛和减少出血的药物治疗选择及长期管理。1子宫腺肌病的药物治疗选择缓解疼痛，减少出血和促进生育是子宫腺肌病的主要治疗目标。子宫腺肌病是性激素依赖性疾病，因此，有些药物通过降低血雌激素来抑制异位病灶，缓解疼痛；有些药物通过拮抗前列腺素及其他炎性因子控制病症。不过，药物治疗子宫腺肌病疗效只是暂时性的，但停药后通常病症又复发,而且药物都有副反响，治疗前应当充分知情告知。缓解疼痛的药物选择可选择促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、左焕诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS,曼月乐）、复方口服避孕药（COC）、某些孕激素类药物、雄激素类衍生物和非苗体类抗炎药（NSAIDs）等。GnRH-a不但可以缓解疼痛，还能引起闭经显著减少出血。对绝经前妇女，无论子宫大小，疗效肯定。GnRH-a用药剂量及考前须知同内异症的治疗，有低雌激素水平引起的围绝经期病症及骨钙丧失等副反响。GnRH-a常作为大子宫或合并贫血患者的术前预处理及术后巩固治疗。LNG-IUS主要适应证是避孕和月经过多。LNG-IUS放置方便,可以携带5年。多年来的临床应用经验说明，它对子宫腺肌病痛经和月经过多均有效，已经得到许多妇科医生以及患者的认可。因此，推荐作为合并月经过多患者的首选疗法。然而，LNG-IUS使用后的脱环和环下移时有发生，还有阴道淋漓出血及闭经等副反响，使用前应让患者充分了解。置环前使用GnRH-a3个月似乎可提高疗效,尚无确切证据说明可以减少脱环和环下移。近年来，我们采用宫腔镜下置环。先做诊断，之后切除合并的息肉或小型黏膜下肌瘤，做全面刮宫，最后置环。再次宫腔镜确认或调整环位至正常后退出宫腔镜，结果脱环和环下移明显减少，目前正在进一步积累经验。超声引导置环的价值也值得探讨。COC推荐COC作为合并月经过多患者的二线治疗药物。可缓解痛经，减少月经量。通过抑制排卵缓解痛经。COC虽然治疗内异症历史悠久，但是对子宫腺肌病痛经确实切效果报道不多。由于子宫腺肌病患者平均年龄较大，对40岁以上患者推荐COC要谨慎,因为会增加患者血栓甚至肺栓塞的风险。我们曾经报道皮下埋植类避孕药治疗子宫腺肌病痛经有一定效果，近年来得到其他医院同道的验证，有待于积累更多的经验。孕激素类药物可缓解痛经减少月经量。不过临床应用不多。一种新型孕激素地诺孕素(dienogest)在日本和欧洲上市用于治疗内异症，取得较好疗效。地诺孕素作为全球首个子宫腺肌病的专用药物2017年在日本完成了m期临床试验，2018年正式获批。至今，日本已经有患者连续服药超过6年甚至到绝经的长期治疗的经验。子宫出血比拟常见,约20%患者需要中断治疗，整体疗效较内异症治疗可能稍差。2018年底，地诺孕素治疗内异症在我国获批上市，给广大内异症及子宫腺肌病患者带来了福音。雄激素类衍生物可缓解痛经，减少月经量。孕三烯酮和达那嘤治疗内异症效果肯定，对子宫腺肌病痛经也有效。目前，达那嘤在国内已经停用。孕三烯酮每个疗程半年，要注意其雄激素样副反响和对肝功能的影响。米非司酮可缓解疼痛，引起闭经，显著减少出血。在我国，该药治疗子宫肌瘤已经获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市，治疗内异症及子宫腺肌病尚未获得许可。国内已有许多报道认为米非司酮治疗子宫腺肌病3个月平安有效。由于米非司酮治疗可使子宫内膜处于持续雌激素刺激的状态，超过3个月以上的长期用药对子宫内膜的平安性还在研究中。孕激素拮抗剂醋酸乌利司他(ulipristalacetate,UPA)与米非司酮一样，也是孕激素受体调节剂，2014年欧洲完成其HI期临床试验证明,10mg/d使用3个月治疗子宫肌瘤平安有效，已经获准在欧洲上市。醋酸乌利司他是潜在的治疗子宫腺肌病的药物，不过，国外最近一个小样本用药经验说明可能无效，甚至还会刺激子宫增大。11.7NSAIDs目前还没有关于NSAID治疗子宫腺肌病的专项研究。NSAIDs抑制环氧合酶，在子宫内膜水平减少前列腺素合成，从而缓解痛经，减少月经出血（约30%）o不同类型NSAIDs疗效差异无统计学意义，控制与月经相关的贫血和疼痛的同时不影响肌瘤或子宫大小。NSAIDs虽然可以减少子宫出血，但是与其他治疗方法例如氨甲环酸或达那嗖及LNG-IUS相比疗效欠佳。子宫腺肌病患者计划妊娠时只能使用NSAIDs对症治疗，积极试孕。临床常用的非雷体类抗炎药有水杨酸类、丙酸类、口即朵类和灭酸类4类。常用布洛芬或芬必得，不良反响较少，患者易于接受。1.1.8中医中药主要以缓解痛经为主。一些中药比方散结镇痛胶囊、桂枝茯苓胶囊和少腹逐瘀汤加味等可以缓解子宫腺肌病的痛经。中医中药是中国传统医药的伟大宝库，采用何种中西医结合的方式能更加有效和标本兼治治疗子宫腺肌病值得探讨。1.2减少出血的药物选择GnRH-a、LNG-IUS、COC、孕激素类药物和雄激素类衍生物、米非司酮和NSAIDs等除了可以缓解疼痛外，同时也能减少月经量。此外，云南白药等中药也可以用于子宫腺肌病合并月经过多的治疗。循证医学证据说明，氨甲环酸治疗月经过多疗效确切，可能亦适用于子宫腺肌病合并月经过多，不过，单独用其治疗子宫腺肌病合并月经过多尚无文献报道。用法为静脉滴注，成人一般1次0.25~0.5g,必要时每日l~2g,分1~2次给药。应用本品要监护患者以降低血栓形成并发症的可能性，有血栓形成倾向及有心肌梗死倾向者慎用。对缺铁性贫血者止血同时还应使用铁剂，同时服用维生素C可提高铁的吸收率。2子宫腺肌病患者的长期管理2018年底，子宫内膜异位症长期管理中国专家共识已经出台。子宫腺肌病作为内异症的特殊类型，和内异症一样难以治愈，容易复发，长期管理的重要性不言而喻。对子宫腺肌病病灶挖除或活检术后的患者，与内异症治疗相似，建议使用GnRH-a4~6个月，可在等待子宫切口愈合期间抑制剩余病灶生长；还可降低疼痛复发率。之后有生育要求者积极试孕，已经合并不孕者行辅助生殖技术。对无生育要求的年轻患者，可以改为COC,周期服用，或考虑使用LNG-IUS。对年轻尚未生育而且子宫较大或合并深部浸润型子宫内膜异位症（DIE）者，建议使用GnRH-a配合反向添加做长期治疗直到有生育需求。根据欧洲在子宫肌瘤的长期应用经验应该平安，国内对其平安性需进一步积累经验。日本多年来针对地诺孕素的研究，相信对我国子宫腺肌病患者的长期管理有借鉴作用，对痛经为主（子宫不太大、经量不太多不合并明显贫血）的子宫腺肌病患者还可以考虑长期服用地诺孕素作为维持治疗，期待日后国内开展该方面的研究。虽然子宫腺肌病确实诊依靠病理，但是阴道超声和磁共振检查结合病史诊断率很高，对这些患者亦可采用上述治疗方案。子宫腺肌病药物治疗期间,每3〜6个月随访1次，包括病史询问，查体和影像学检查，药物治疗效果不佳或患者年龄增大无生育要求时可以考虑手术治疗。子宫腺肌病病灶挖除术后或合并DIE者很可能有致密肠粘连，再次手术损伤风险增加，要做好充分准备。子宫腺肌病病