抗恶性肿瘤药ZHT课件

抗恶性肿瘤药ZHT抗恶性肿瘤药ZHT1良性肿瘤与恶性肿瘤的区别

良性肿瘤

恶性肿瘤组织分化程度分化好，异型性小，与发源组织的形态相似分化低，异型性大，与发源组织的形态差别大核分裂像无或稀少，不见病理性核分裂像多见，并可见病理性核分裂像生长速度缓慢迅速继发变化一般较少见常发生坏死，出血、溃疡、感染等生长方式膨胀性或外生性生长，常有包膜，边界清楚，与周围组织分界清楚，可推动浸润性或外生性生长，前者无包膜，与周围组织分界不清楚，固定不易推动；后者常伴有浸润性生长转移不转移常有转移复发手术后很少复发手术等治疗后易复发对机体影响较小，主要为局部压迫或阻塞。如发生在重要器官也可引起严重后果严重，除压迫、阻塞外，还可破坏原发处和转移处组织，引起坏死、出血、感染、恶病质，最后可引起死亡。2良性肿瘤与恶性肿瘤的区别良性肿瘤恶恶性肿瘤成居民死因祸首3恶性肿瘤成居民死因祸首3 近年来，恶性肿瘤化学治疗的疗效有显著的提高，由早期谈“癌”色变到近年来已有越来越多的肿瘤通过联合化疗可以达到临床治愈，有些化疗虽然不能治愈但可延长生存时间恶性肿瘤的传统治疗方法手术放疗化疗（药物治疗）中医治疗4 近年来，恶性肿瘤化学治疗的疗效有显著的提高，由早期

造血系统肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎睾丸癌、小细胞肺癌实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者化疗适应证5

造血系统肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性

五年生存率

化疗前化疗后

绒毛膜癌

2085~90

恶性葡萄胎

20>90急性白血病

0506五年生存率6化疗在肿瘤治疗中作用化疗作用的类型肿瘤种类根治性化疗可治愈的肿瘤绒癌、恶性葡萄胎、急淋、Wilm瘤、霍奇金病 进展型和高度进展型非霍奇金淋巴瘤、急粒、胚胎性横纹 肌瘤、睾丸癌、Ewing肉瘤、卵巢癌、小细胞肺癌根治性疗效有价值的肿瘤懒惰性非霍奇金淋巴瘤、慢淋、慢粒、多发性骨髓瘤（不能治愈但可延长寿命）辅助性化疗有价值的肿瘤肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、大肠癌（手术后可提高治愈率）基底细胞癌辅助性化疗可能有价值的肿瘤非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌、其它头颈癌（术前化疗增加手术切除机会）胃癌、宫颈癌、前列腺癌7化疗在肿瘤治疗中作用化疗作用的类型第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础8第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础8DNA合成前期：细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/21、根据细胞增殖动力学规律（3）嘌呤核苷酸互变抑制剂：如巯嘌呤等4、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

如多柔比星等蒽环类抗生素肉瘤：环磷酰胺、顺铂、阿霉素等第二节抗肿瘤药存在的问题和应用原则5以下，对药物不太敏感，例如慢性白血病、多数实体瘤药物在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对某些正常的组织也有一定程度的损害，它不仅限制了化疗剂量，还影响患者的生存质量鳞癌：博来霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等不良反应：骨髓抑制、膀胱炎、皮肤色素沉着，月经不调、精子无活力、肺纤维化、心肌损害及抗利尿激素分泌不足等。有丝分裂期：约占细胞周期的1/20，分为前、中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。机制：抑制增殖；与常用抗肿瘤药无交叉耐药且后者不良反应较轻本品为S周期特异性药物第二原发性恶性肿瘤为细胞周期非特异性药物，为已知的最强的抗癌药之一是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物靠结构中具有烷化作用的乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，与DNA的双链交叉联结。一、抗恶性肿瘤药的分类细胞毒类抗肿瘤药 即传统化疗药物，通过影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构功能，抑制肿瘤细胞增殖或诱导凋亡的药物非细胞毒类抗肿瘤药发展迅速，以肿瘤病理过程中的关键调控分子为靶点影响核酸生物合成的药物影响DNA结构与功能的药物干扰转录过程和阻止RNA合成的药物抑制蛋白质合成与功能的药物生化机制9DNA合成前期：细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，1、干扰核酸生物合成的药物（1）二氢叶酸还原酶抑制剂：如甲氨蝶呤等（2）胸苷酸合成酶抑制剂：如氟尿嘧啶等（3）嘌呤核苷酸互变抑制剂：如巯嘌呤等（4）核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲等（5）DNA多聚酶抑制剂：如阿糖胞苷等101、干扰核酸生物合成的药物10（1）DNA交联剂：如氮芥、环磷酰胺等烷化剂（2）破坏DNA的铂类配合物：如顺铂（3）破坏DNA的抗生素：如丝裂霉素、博莱霉素（4）拓扑异构酶抑制剂：如喜树碱类和鬼臼毒素 衍生物2、直接影响DNA结构与功能的药物11（1）DNA交联剂：如氮芥、环磷酰胺等烷化剂2、直接影响DN

（1）微管蛋白活性抑制剂：如长春碱类和紫杉醇类（2）干扰核蛋白体功能的药物：如三尖杉生物碱（3）影响氨基酸供应的药物：如L-门冬酰氨酶3、干扰蛋白质合成与功能的药物4、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

如多柔比星等蒽环类抗生素12（1）微管蛋白活性抑制剂：3、干扰蛋白质合成与功能的细胞生物学角度肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态机制：抑制增殖；诱导死（凋）亡二、抗肿瘤药的药理作用机制13细胞生物学角度二、抗肿瘤药的药理作用机制13二、抗肿瘤药的药理作用机制根据细胞生长繁殖的特点肿瘤细胞可分为二类细胞群增殖细胞群：不断按指数分裂增殖的细胞，对药物较 敏感 包括M期，G1期，S期和G2期非增殖细胞群：静止（G0）期细胞：暂时不增殖，对药物不敏感， 是肿瘤复发根源无增殖力或已分化的细胞：细胞已老化，即将死亡死亡细胞

14二、抗肿瘤药的药理作用机制根据细胞生长繁殖的特点肿瘤细胞可分

细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到下一次分裂完成为止的过程二、抗肿瘤药的药理作用机制处于该期的细胞虽不进行分裂，但对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏地细胞被杀死后，G0期细胞即可进入细胞周期补充，是肿瘤复发的根源，一些生成缓慢的肿瘤，有许多细胞长期停留于G0期DNA合成前期：细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/2DNA合成期：主要合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质，约占细胞周期的1/4DNA合成后期：为DNA合成结束后的一段间期，此期内RNA和蛋白质继续合成，约占细胞周期的1/5有丝分裂期：约占细胞周期的1/20，分为前、中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少，细胞含有二倍的DNA，分裂成二个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G0期15细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到下一次分裂完成为止不良反应：骨髓抑制、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损4、核苷酸还原酶抑制药能与DNA产生交叉联结，阻止DNA复制，引起DNA断裂及有丝分裂停止。肉瘤：环磷酰胺、顺铂、阿霉素等仅对增殖周期中某一期有较强作用，时间依赖性每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G0期巯嘌呤（6-MP）亚硝基脲类对卵巢癌、前列腺癌、鼻咽癌等也有效。绒毛膜癌2085~90它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物作用于G2期和M期的药物：紫杉醇使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用应将总量限制在550mg/m2以下。甲氨蝶呤（MTX）不良反应：骨髓抑制、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损阻碍RNA多聚酶的功能，仅对增殖周期中某一期有较强作用，时间依赖性分化低，异型性大，与发源组织的形态差别大不良反应：最常见最严重的毒性是由于直接对肾小管的毒性作用而引起的肾功能损害；按细胞增殖周期分类（1）周期非特异性药物（CCNSA）杀灭增殖周期各期细胞，甚至包括G0期细胞对肿瘤细胞的作用较强，剂量依赖性烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、更生霉素、 阿霉素、柔红霉素其他：如顺铂、强的松、柔红霉素、博莱霉素等根据药物作用的周期或时相特异性分类16不良反应：骨髓抑制、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损按细胞增作用于S期药物： 甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧 啶、阿糖胞苷作用于M期的药物：长春碱、长春新碱、秋水仙 碱、鬼臼毒素作用于G2期和M期的药物：紫杉醇（2）周期特异性药物（CCSA）仅对增殖周期中某一期有较强作用，时间依赖性17（2）周期特异性药物（CCSA）仅对增殖周期中某一期有较强作1818生长比率（growthfraction，GF）：增殖细胞占肿瘤全部细胞群的比例

1.增长迅速的肿瘤，GF值较大，接近1，对药物较敏感，例如急性白血病

2.增长缓慢的肿瘤，GF值较小，在0.5以下，对药物不太敏感，例如慢性白血病、多数实体瘤19生长比率（growthfraction，GF）：19抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤喷司他丁抗叶酸药：二氢叶酸还原霉抑制剂，甲氨蝶呤嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等甾体激素药：雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素抗嘧啶药：氟尿嘧啶核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲。DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脱氧核苷酸DNA蛋白质酶等微管RNA抗恶性肿瘤药的作用部位示意图20抗嘌呤药：抗叶酸药：二氢叶酸嵌入DNA中干扰转录DNA甾体激核苷酸脱氧核苷酸嘌呤合成嘧啶合成巯嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能三尖杉脂碱抑制蛋白质合成L-门冬酰胺酶使门冬酰胺酶脱氢抑制蛋白质合成蛋白氟尿嘧啶抑制dTMP合成博来霉素损伤DNA及阻碍修复烷化剂、顺铂、丝裂霉素与DNA交叉联结柔红霉素抑制拓埔异构酶Ⅱ抑制DNA合成放线菌素D嵌入DNA抑制RNA合成长春碱类抑制微管功能酶类微管21核苷酸脱氧核苷酸嘌呤合成嘧啶合成巯嘌呤甲氨蝶呤阿糖胞苷三尖杉2222第二节抗肿瘤药存在的问题和应用原则23第二节抗肿瘤药存在的问题和应用原则23一、抗肿瘤药的两大问题•耐药性•毒性反应24一、抗肿瘤药的两大问题24耐药性：是在化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现象

天然耐药性（naturalresistance）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。

获得性耐药性（acquiredresistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象25耐药性：是在化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现多药耐药性（multidrugresistance，MDR）属获得性耐药性，是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性26多药耐药性（multidrugresistance，MDR耐药机制1、改变跨膜转运机制使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位2、产生特殊的膜蛋白如Ｐ－糖蛋白，加速药物从细胞内泵出细胞外3、改变代谢途径使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用4、产生耐药基因表达产物可修复药物损伤的DNA，使肿瘤细胞凋亡障碍27耐药机制1、改变跨膜转运机制27抗恶性肿瘤药的毒性反应

药物在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对某些正常的组织也有一定程度的损害，它不仅限制了化疗剂量，还影响患者的生存质量毒性反应近期毒性远期毒性共有的毒性反应特有的毒性反应28抗恶性肿瘤药的毒性反应药物在杀伤恶性肿先经酶的催化变成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，对S期细胞作用最为显著，对G1期有延缓作用二、抗肿瘤药的药理作用机制常发生坏死，出血、溃疡、感染等VLB：急性白血病恶性淋巴瘤、绒癌VCR：儿童急淋。1、DNA交联剂（烷化剂）一、干扰核酸合成的药物2、小剂量即可明显抑制粒细胞生成，对慢性粒细胞白血病疗效显著（缓解率80%～90%）。影响蛋白质合成的药物，嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法，驱动更多G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量最常见的急性反应为消化道反应，严重的不良反应为骨髓抑制。三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物能与DNA产生交叉联结，阻止DNA复制，引起DNA断裂及有丝分裂停止。辅助性化疗有价值的肿瘤肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、大肠癌（手术后可提高治愈率）基底细胞癌秋水仙碱、长春花生物碱类等可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂阿糖胞苷（胞嘧啶阿拉伯糖苷，阿糖胞嘧啶）为细胞周期非特异性药物，为已知的最强的抗癌药之一二、破坏DNA结构和功能的药物水解血清中的门冬酰胺，缺乏门冬酰胺供应，抑制癌细胞生长对膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿（1）共有反应骨髓抑制：白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血并发症：严重感染、出血倾向预防：用药期间定期查血，白细胞低于3000/mm3，血小板低于8万/mm3，暂停用药，应用维生素、糖皮质激素、升白细胞药、抗生素等治疗，必要时输血长春新碱、博来霉素不明显胃肠毒性：恶心、呕吐，尤其烷化剂，抗代谢药多见毛囊毒性：皮肤及毛发损害，脱发近期毒性29先经酶的催化变成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸转变为腺（2）特有反应心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类肾和膀胱毒性：CTX、顺铂神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇近期毒性30（2）特有反应心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱远期毒性

第二原发性恶性肿瘤不育和致畸31远期毒性第二原发性恶性肿瘤313232二、应用原则33二、应用原则33联合应用抗肿瘤药物的原则从细胞增殖动力学考虑从抗肿瘤药物的作用机制考虑从药物的毒性考虑从抗瘤谱考虑给药方法34联合应用抗肿瘤药物的原则从细胞增殖动力学考虑341、根据细胞增殖动力学规律（1）招募作用：设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法，驱动更多G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量351、根据细胞增殖动力学规律（1）招募作用：35增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之对生长比率高和肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其它各期细胞。待G0期细胞进入周期时，可重复上述疗程1、根据细胞增殖动力学规律36增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物（2）同步化作用是一种特殊的序贯疗法，即先用细胞周期特异性药物，将肿瘤细胞阻滞于某周期，待药物作用消失后，肿瘤细胞即进入下一周期，再用作用于后一周期的药物，即可较多杀死肿瘤细胞而较少损伤正常细胞1、根据细胞增殖动力学规律37（2）同步化作用1、根据细胞增殖动力学规律372、从抗肿瘤药物的作用机制考虑不同作用机制的抗肿瘤药合用可能增强疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用3、从药物的毒性考虑多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效382、从抗肿瘤药物的作用机制考虑不同作用机制的抗肿瘤药合用可4、从抗瘤谱考虑

胃肠道腺癌：氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等鳞癌：博来霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等肉瘤：环磷酰胺、顺铂、阿霉素等394、从抗瘤谱考虑胃肠道腺癌：氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝烷基磺酸类作用特点：在体内可被水解，形成活泼的带正电的水化分子与鸟嘌呤的7位上的N结合，引起DNA链间或链内交联，从而抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和误码，抑制细胞有丝分裂，作用较强而持久。嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。博来霉素（BLM）又名争光霉素仅对增殖周期中某一期有较强作用，时间依赖性对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。二、抗肿瘤药的药理作用机制1、根据细胞增殖动力学规律可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂对卵巢癌、前列腺癌、鼻咽癌等也有效。三氮烯类神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。仅能治疗某些与内分泌有关的组织的肿瘤与常用抗肿瘤药无交叉耐药且后者不良反应较轻根据药物作用的周期或时相特异性分类烷基磺酸类4、核苷酸还原酶抑制药5、给药方法

一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别是对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人应用环磷酰胺、阿霉素、卡氮芥、甲氨蝶呤等时，大剂量间歇用药法往往较小剂量连续法的效果好。因为前者杀灭瘤细胞数更多；而且间歇用药也有利于造血系统等正常组织的修复与补充，有利于提高机体的抗瘤能力及减少耐药性40烷基磺酸类5、给药方法一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别第三节常用抗肿瘤药41第三节常用抗肿瘤药41一、干扰核酸合成的药物本类药物化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，它们能竞争与酶的结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物这类药物一般为周期特异性药物，主要作用于细胞周期中的S期42一、干扰核酸合成的药物本类药物化学结构大多与细胞生长繁殖所必1、二氢叶酸还原酶抑制药2、胸苷酸合成酶抑制药3、嘌呤核苷酸互变抑制药4、核苷酸还原酶抑制药5、DNA多聚酶抑制药431、二氢叶酸还原酶抑制药2、胸苷酸合成酶抑制药3、嘌呤核苷酸1、二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（MTX）作用特点：本品与二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲和力，可竞争性地与DHFR结合，阻止FH2还原成FH4，DNA和RNA的合成中断，产生细胞毒作用。临床应用：儿童急性淋巴性白血病，若与长春新碱、强的松、6-巯基嘌呤合用，90%可完全缓解；与5-FU、更生霉素合用可使部分患者长期缓解。不良反应：骨髓和胃肠道上皮毒性。骨髓抑制（白细胞减少、血象下降、危及生命的感染），胃肠道反应（口腔炎、胃炎、腹泻、便血、脱发、皮炎、肾毒性、流产、畸胎）441、二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（MTX）442、胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶（5-FU）作用特点：本品在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于S期外，对其他期的细胞亦有作用临床应用：单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗，尤其是胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤不良反应：主要对骨髓和胃肠道毒性452、胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶（5-FU）临床应用：单独替加氟（喃氟啶、呋喃尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶，FT-207）本品为氟尿嘧啶的四氢呋喃衍生物，本身无直接抗癌作用，需在体内经肝药酶作用缓缓转变为5-FU而起作用作用机制：与5-FU相同临床应用：主要用于乳腺癌、胃肠道癌以及肝癌不良反应：与5-FU相同，但神经毒性较大，常出现精神状态改变和小脑共济失调2、胸苷酸合成酶抑制剂46替加氟（喃氟啶、呋喃尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶，FT-207）2、3、嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤（6-MP）是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物药理作用 先经酶的催化变成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，对S期细胞作用最为显著，对G1期有延缓作用临床应用起效慢，主要作用于儿童急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有较好疗效不良反应骨髓抑制和消化道粘膜损害473、嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤（6-MP）474、核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（羟尿）作用特点：可破坏组成核苷酸还原酶活性中心的络氨酸游离基而起到抑制该酶的作用，从而抑制DNA合成。本品为S周期特异性药物临床应用：主要治疗粒细胞白血病、真性红细胞增多、原发性血小板增多等不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、皮肤反应、肾功能受损、肺水肿、中枢神经系统紊乱等484、核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（羟尿）485、DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷（胞嘧啶阿拉伯糖苷，阿糖胞嘧啶）作用特点：本品在体内先转化为5-磷酸核苷酸、二磷酸和三磷酸核苷酸，积聚可强力抑制许多细胞的DNA合成。为S期细胞周期特异性药物临床应用：为治疗急性非淋巴细胞性白细胞首选药物，对成人的急性非淋巴细胞白血病特别有效，与其他药物联合应用时效果更佳，联合应用于非霍奇金淋巴肉瘤，以及治疗急性淋巴细胞白血病的复发不良反应：骨髓抑制、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损495、DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷（胞嘧啶阿拉伯糖苷，阿糖胞药物作用时期作用机制临床应用甲氨蝶呤（MTX）

（-）脱氧胸苷酸合成儿童急白；绒癌；实体瘤骨肉瘤、鳞癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脱氧胸苷酸合成消化道癌；女性癌；皮肤癌；头颈部肿瘤6-巯嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；绒癌羟基脲（HU）S期（-）核苷酸还原酶慢粒；黑色素瘤；结肠癌；头颈部癌阿糖胞苷（Ara-C）

S期-DNA多聚酶干扰DNA复制急粒；消化道癌单核细胞白血病50药物作用时期作用机制临床应用甲氨蝶呤

（-）脱氧胸苷酸合成儿二、破坏DNA结构和功能的药物51二、破坏DNA结构和功能的药物51二、破坏DNA结构和功能的药物

1、DNA交联剂（烷化剂） 分子中具有活泼的烷化基团能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等而起烷化作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，重者致细胞死亡分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作用。骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快，亦易受抑制，表现为毒性。本品对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，故而毒性大52二、破坏DNA结构和功能的药物1、DNA交联剂（烷化细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活性更强分类：氮芥类乙烯亚胺类烷基磺酸类亚硝基脲类三氮烯类53细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数药为最早应用于临床的烷化剂。能与DNA产生交叉联结，阻止DNA复制，引起DNA断裂及有丝分裂停止。作用迅速，维持时间较久，选择性低。对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌，疗效较好。对卵巢癌、前列腺癌、鼻咽癌等也有效。最常见的急性反应为消化道反应，严重的不良反应为骨髓抑制。局部刺激性大，接触皮肤和粘膜可致组织发泡、糜烂和坏死，因此不能口服、皮下注射和肌内注射，只能静脉注射或腔内注射氮芥（chlormethine，nitrogenmustard）54为最早应用于临床的烷化剂。能与DNA产生交环磷酰胺（CTX）别名：环磷氮芥，癌得星，癌得散，安道生作用特点：本品原无烷化活性，需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用，抑制DNA合成，干扰DNA和RNA功能。临床应用：抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤疗效好，对其它多种肿瘤也有疗效。不良反应：骨髓抑制、膀胱炎、皮肤色素沉着，月经不调、精子无活力、肺纤维化、心肌损害及抗利尿激素分泌不足等。有致癌、致畸和致突变作用。对肾和膀胱有刺激性。对膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿55环磷酰胺（CTX）别名：环磷氮芥，癌得星，癌得散，安道生55白消安（BUS）1、白消安（busulfan）又名马利兰（myleran），属磺酸酯类，在体内解离后起烷化作用2、小剂量即可明显抑制粒细胞生成，对慢性粒细胞白血病疗效显著（缓解率80%～90%）。剂量提高可抑制全血象。对慢性粒细胞白血病急性病变及急性白血病无效3、对其他肿瘤疗效不明显56白消安（BUS）1、白消安（busulfan）又名马利兰（m药物作用时期作用机制临床应用氮芥（HN2）非特异性破坏DNA结构霍杰金病；非霍杰金淋巴瘤环磷酰胺（CTX）非特异性经C色素P-450氧化生成醛磷酰胺烷化广谱；恶性淋巴瘤；骨髓瘤；急淋；肺癌；乳腺癌；卵巢癌噻替派（TSPA）非特异性破坏DNA结构广谱；乳腺癌；卵巢癌肝癌；恶性黑色素瘤膀胱癌白消安（马利兰）非特异性破坏DNA结构慢性粒细胞白血病慢粒急性变无效卡莫司汀非特异性破坏DNA结构脑瘤；骨髓瘤；恶性淋巴瘤57药物作用时期作用机制临床应用氮芥非特异性破坏DNA结构霍杰金2、破坏DNA的铂类配合物 顺铂（顺氯氨铂，氯氨铂，DDP）作用特点：在体内可被水解，形成活泼的带正电的水化分子与鸟嘌呤的7位上的N结合，引起DNA链间或链内交联，从而抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和误码，抑制细胞有丝分裂，作用较强而持久。抗癌谱较广，为细胞周期性非特异性药物。临床应用：治疗转移性睾丸癌和卵巢癌，是治疗睾丸肿瘤最有效的药物之一。对膀胱癌、宫颈癌、头颈部癌、骨髓癌、非小细胞肺癌和胃癌也有一定疗效不良反应：最常见最严重的毒性是由于直接对肾小管的毒性作用而引起的肾功能损害；骨髓抑制多发生在剂量超过100mg/（m2.d）的病人582、破坏DNA的铂类配合物 顺铂（顺氯氨铂，氯氨铂，DDP）药物作用时期作用机制临床应用顺铂DDP非特异性与DNA交叉联结广谱：头颈部磷癌；卵巢癌非精原细胞性睾丸肿瘤；膀胱癌；前列腺癌；淋巴肉瘤；肺癌等。卡铂DCP非特异性与DNA交叉联结小细胞肺癌；头颈部肿瘤；卵巢癌，睾丸癌等。2、破坏DNA的铂类配合物59药物作用作用机制临床应用顺铂非特异性与DNA广谱：头颈部磷癌3、破坏DNA的抗生素类丝裂霉素C（MMC）靠结构中具有烷化作用的乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂博来霉素（BLM）又名争光霉素主要在A-T配对处与DNA结合，引起DNA单链或双链断裂，阻止DNA复制。给药后广泛分布到各组织，以肺及鳞癌较多，在该处不易被灭活，而其他组织的水解酶能使之迅速灭活。肉瘤使其灭活较癌瘤者快。主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。与DDP及VLB合用治疗睾丸癌，可达根治效果603、破坏DNA的抗生素类丝裂霉素C（MMC）60药物作用时期作用机制临床应用丝裂霉素MMC非特异性断裂DNA单链，抑制其复制广谱；胃癌；肺癌；乳腺癌；慢粒；恶性淋巴瘤等。博莱霉素BLM非特异性（G2;S期）与Cu2+或Fe2+络合，促进氧自由基生成断裂DNA单链磷状上皮细胞癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈）3、破坏DNA的抗生素类61药物作用时期作用机制临床应用丝裂霉素非特断裂DNA单链，广谱4、拓扑异构酶抑制——喜树碱类作用机制：干扰DNA拓扑异构酶I，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成细胞周期非特异性药物与常用抗肿瘤药无交叉耐药且后者不良反应较轻喜树碱和羟喜树碱624、拓扑异构酶抑制——喜树碱类作用机制：干扰DNA拓扑异构三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物63三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物63三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物放线菌素D（DACT），国产品称更生霉素是多肽抗生素，能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA特别是mRNA的合成，从而妨碍蛋白质合成抗瘤谱较窄，对肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤，神经母细胞瘤，霍奇金病等的疗效较好为细胞周期非特异性药物，为已知的最强的抗癌药之一柔红霉素与DNA碱基对结合，破坏DNA的模板功能，阻止转录过程，抑制DNA复制和RNA合成用于急淋和急粒性白血病心脏毒性较大64三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物放线菌素D（DACT）阿霉素（ADM）/多柔比星嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在550mg/m2以下。临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种联合化疗。如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。临床最常用的抗肿瘤药之一此类药物化学结构上属蒽环类抗生素，尚包括柔红霉素（DNR）三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物65阿霉素（ADM）/多柔比星三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物作用时期作用机制临床应用放线菌素DACT非特异性(G1期)嵌入DNA（G-C）碱基对之间，阻碍RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成绒癌；恶性葡萄胎霍杰金病；恶性淋巴瘤；多柔比星ADM非特异性(S期)嵌入DNA碱基对之间，阻碍RNA转录，抑制RNA的合成急慢粒；恶性淋巴瘤；乳腺癌；卵巢癌；小细胞肺癌；胃癌三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物66药物作用时期作用机制临床应用放线菌素DACT非特嵌入DNA（四、抑制蛋白质合成与功能的药物67四、抑制蛋白质合成与功能的药物67紫杉醇类化学结构新颖、作用机制独特的新型抗癌药不影响肿瘤细胞DNA和RNA合成，而是选择性促进微管蛋白聚合并抑制其解聚，影响纺锤体的功能，抑制癌细胞的有丝分裂激活巨噬细胞杀灭肿瘤适用于转移性的卵巢癌和乳腺癌1、微管蛋白活性抑制剂68紫杉醇类化学结构新颖、作用机制独特的新型抗癌药1、微管蛋白活三尖杉酯碱 其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用 主要用于急粒，对急性单核细胞性白血病有效

2、干扰核蛋白体功能的药物69三尖杉酯碱2、干扰核蛋白体功能的药物693、影响氨基酸供应的药物L-门冬酰胺酶（左旋门冬门冬酰胺酶）作用特点：能催化门冬酰胺分解，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，从而干扰蛋白质合成，抑制细胞生长临床应用：对急性淋巴细胞白血病的缓解率可达50%以上，用于肿瘤治疗时，应该与其他抗癌药联合应用不良反应：寻麻疹、过敏性休克、低蛋白血症、外围组织水肿、高血糖、精神症状和胃肠道反应703、影响氨基酸供应的药物L-门冬酰胺酶（左旋门冬门冬酰胺酶）药物作用时期作用机制临床应用长春碱类（VLB）M期干扰纺锤丝微管蛋白的合成，影响微管装配和纺锤丝的形成VLB：急性白血病恶性淋巴瘤、绒癌VCR：儿童急淋。紫杉醇paclitaxelM期与微管蛋白结合，影响纺锤丝的形成卵巢癌；乳腺癌有特效。三尖杉酯碱M期干扰核蛋白体功能急性粒细胞白血病急单核细胞白血病门冬酰胺酶G2期水解血清中的门冬酰胺，缺乏门冬酰胺供应，抑制癌细胞生长急性粒细胞白血病3、影响氨基酸供应的药物71药物作用时期作用机制临床应用长春碱类M期干扰纺锤丝微管蛋白的特点：影响体内激素平衡而发挥抗癌作用仅能治疗某些与内分泌有关的组织的肿瘤无骨髓抑制作用必须选用适当，否则有促肿瘤生长的危险五、调节体内激素平衡的抗肿瘤药物（非细胞毒类）72特点：五、调节体内激素平衡的抗肿瘤药物72抗恶性肿瘤药ZHT抗恶性肿瘤药ZHT73良性肿瘤与恶性肿瘤的区别

良性肿瘤

恶性肿瘤组织分化程度分化好，异型性小，与发源组织的形态相似分化低，异型性大，与发源组织的形态差别大核分裂像无或稀少，不见病理性核分裂像多见，并可见病理性核分裂像生长速度缓慢迅速继发变化一般较少见常发生坏死，出血、溃疡、感染等生长方式膨胀性或外生性生长，常有包膜，边界清楚，与周围组织分界清楚，可推动浸润性或外生性生长，前者无包膜，与周围组织分界不清楚，固定不易推动；后者常伴有浸润性生长转移不转移常有转移复发手术后很少复发手术等治疗后易复发对机体影响较小，主要为局部压迫或阻塞。如发生在重要器官也可引起严重后果严重，除压迫、阻塞外，还可破坏原发处和转移处组织，引起坏死、出血、感染、恶病质，最后可引起死亡。74良性肿瘤与恶性肿瘤的区别良性肿瘤恶恶性肿瘤成居民死因祸首75恶性肿瘤成居民死因祸首3 近年来，恶性肿瘤化学治疗的疗效有显著的提高，由早期谈“癌”色变到近年来已有越来越多的肿瘤通过联合化疗可以达到临床治愈，有些化疗虽然不能治愈但可延长生存时间恶性肿瘤的传统治疗方法手术放疗化疗（药物治疗）中医治疗76 近年来，恶性肿瘤化学治疗的疗效有显著的提高，由早期

造血系统肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎睾丸癌、小细胞肺癌实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者化疗适应证77

造血系统肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性

五年生存率

化疗前化疗后

绒毛膜癌

2085~90

恶性葡萄胎

20>90急性白血病

05078五年生存率6化疗在肿瘤治疗中作用化疗作用的类型肿瘤种类根治性化疗可治愈的肿瘤绒癌、恶性葡萄胎、急淋、Wilm瘤、霍奇金病 进展型和高度进展型非霍奇金淋巴瘤、急粒、胚胎性横纹 肌瘤、睾丸癌、Ewing肉瘤、卵巢癌、小细胞肺癌根治性疗效有价值的肿瘤懒惰性非霍奇金淋巴瘤、慢淋、慢粒、多发性骨髓瘤（不能治愈但可延长寿命）辅助性化疗有价值的肿瘤肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、大肠癌（手术后可提高治愈率）基底细胞癌辅助性化疗可能有价值的肿瘤非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌、其它头颈癌（术前化疗增加手术切除机会）胃癌、宫颈癌、前列腺癌79化疗在肿瘤治疗中作用化疗作用的类型第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础80第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础8DNA合成前期：细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/21、根据细胞增殖动力学规律（3）嘌呤核苷酸互变抑制剂：如巯嘌呤等4、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

如多柔比星等蒽环类抗生素肉瘤：环磷酰胺、顺铂、阿霉素等第二节抗肿瘤药存在的问题和应用原则5以下，对药物不太敏感，例如慢性白血病、多数实体瘤药物在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对某些正常的组织也有一定程度的损害，它不仅限制了化疗剂量，还影响患者的生存质量鳞癌：博来霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等不良反应：骨髓抑制、膀胱炎、皮肤色素沉着，月经不调、精子无活力、肺纤维化、心肌损害及抗利尿激素分泌不足等。有丝分裂期：约占细胞周期的1/20，分为前、中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。机制：抑制增殖；与常用抗肿瘤药无交叉耐药且后者不良反应较轻本品为S周期特异性药物第二原发性恶性肿瘤为细胞周期非特异性药物，为已知的最强的抗癌药之一是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物靠结构中具有烷化作用的乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，与DNA的双链交叉联结。一、抗恶性肿瘤药的分类细胞毒类抗肿瘤药 即传统化疗药物，通过影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构功能，抑制肿瘤细胞增殖或诱导凋亡的药物非细胞毒类抗肿瘤药发展迅速，以肿瘤病理过程中的关键调控分子为靶点影响核酸生物合成的药物影响DNA结构与功能的药物干扰转录过程和阻止RNA合成的药物抑制蛋白质合成与功能的药物生化机制81DNA合成前期：细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，1、干扰核酸生物合成的药物（1）二氢叶酸还原酶抑制剂：如甲氨蝶呤等（2）胸苷酸合成酶抑制剂：如氟尿嘧啶等（3）嘌呤核苷酸互变抑制剂：如巯嘌呤等（4）核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲等（5）DNA多聚酶抑制剂：如阿糖胞苷等821、干扰核酸生物合成的药物10（1）DNA交联剂：如氮芥、环磷酰胺等烷化剂（2）破坏DNA的铂类配合物：如顺铂（3）破坏DNA的抗生素：如丝裂霉素、博莱霉素（4）拓扑异构酶抑制剂：如喜树碱类和鬼臼毒素 衍生物2、直接影响DNA结构与功能的药物83（1）DNA交联剂：如氮芥、环磷酰胺等烷化剂2、直接影响DN

（1）微管蛋白活性抑制剂：如长春碱类和紫杉醇类（2）干扰核蛋白体功能的药物：如三尖杉生物碱（3）影响氨基酸供应的药物：如L-门冬酰氨酶3、干扰蛋白质合成与功能的药物4、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

如多柔比星等蒽环类抗生素84（1）微管蛋白活性抑制剂：3、干扰蛋白质合成与功能的细胞生物学角度肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态机制：抑制增殖；诱导死（凋）亡二、抗肿瘤药的药理作用机制85细胞生物学角度二、抗肿瘤药的药理作用机制13二、抗肿瘤药的药理作用机制根据细胞生长繁殖的特点肿瘤细胞可分为二类细胞群增殖细胞群：不断按指数分裂增殖的细胞，对药物较 敏感 包括M期，G1期，S期和G2期非增殖细胞群：静止（G0）期细胞：暂时不增殖，对药物不敏感， 是肿瘤复发根源无增殖力或已分化的细胞：细胞已老化，即将死亡死亡细胞

86二、抗肿瘤药的药理作用机制根据细胞生长繁殖的特点肿瘤细胞可分

细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到下一次分裂完成为止的过程二、抗肿瘤药的药理作用机制处于该期的细胞虽不进行分裂，但对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏地细胞被杀死后，G0期细胞即可进入细胞周期补充，是肿瘤复发的根源，一些生成缓慢的肿瘤，有许多细胞长期停留于G0期DNA合成前期：细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/2DNA合成期：主要合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质，约占细胞周期的1/4DNA合成后期：为DNA合成结束后的一段间期，此期内RNA和蛋白质继续合成，约占细胞周期的1/5有丝分裂期：约占细胞周期的1/20，分为前、中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少，细胞含有二倍的DNA，分裂成二个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G0期87细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到下一次分裂完成为止不良反应：骨髓抑制、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损4、核苷酸还原酶抑制药能与DNA产生交叉联结，阻止DNA复制，引起DNA断裂及有丝分裂停止。肉瘤：环磷酰胺、顺铂、阿霉素等仅对增殖周期中某一期有较强作用，时间依赖性每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G0期巯嘌呤（6-MP）亚硝基脲类对卵巢癌、前列腺癌、鼻咽癌等也有效。绒毛膜癌2085~90它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物作用于G2期和M期的药物：紫杉醇使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用应将总量限制在550mg/m2以下。甲氨蝶呤（MTX）不良反应：骨髓抑制、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损阻碍RNA多聚酶的功能，仅对增殖周期中某一期有较强作用，时间依赖性分化低，异型性大，与发源组织的形态差别大不良反应：最常见最严重的毒性是由于直接对肾小管的毒性作用而引起的肾功能损害；按细胞增殖周期分类（1）周期非特异性药物（CCNSA）杀灭增殖周期各期细胞，甚至包括G0期细胞对肿瘤细胞的作用较强，剂量依赖性烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、更生霉素、 阿霉素、柔红霉素其他：如顺铂、强的松、柔红霉素、博莱霉素等根据药物作用的周期或时相特异性分类88不良反应：骨髓抑制、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损按细胞增作用于S期药物： 甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧 啶、阿糖胞苷作用于M期的药物：长春碱、长春新碱、秋水仙 碱、鬼臼毒素作用于G2期和M期的药物：紫杉醇（2）周期特异性药物（CCSA）仅对增殖周期中某一期有较强作用，时间依赖性89（2）周期特异性药物（CCSA）仅对增殖周期中某一期有较强作9018生长比率（growthfraction，GF）：增殖细胞占肿瘤全部细胞群的比例

1.增长迅速的肿瘤，GF值较大，接近1，对药物较敏感，例如急性白血病

2.增长缓慢的肿瘤，GF值较小，在0.5以下，对药物不太敏感，例如慢性白血病、多数实体瘤91生长比率（growthfraction，GF）：19抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤喷司他丁抗叶酸药：二氢叶酸还原霉抑制剂，甲氨蝶呤嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等甾体激素药：雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素抗嘧啶药：氟尿嘧啶核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲。DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脱氧核苷酸DNA蛋白质酶等微管RNA抗恶性肿瘤药的作用部位示意图92抗嘌呤药：抗叶酸药：二氢叶酸嵌入DNA中干扰转录DNA甾体激核苷酸脱氧核苷酸嘌呤合成嘧啶合成巯嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能三尖杉脂碱抑制蛋白质合成L-门冬酰胺酶使门冬酰胺酶脱氢抑制蛋白质合成蛋白氟尿嘧啶抑制dTMP合成博来霉素损伤DNA及阻碍修复烷化剂、顺铂、丝裂霉素与DNA交叉联结柔红霉素抑制拓埔异构酶Ⅱ抑制DNA合成放线菌素D嵌入DNA抑制RNA合成长春碱类抑制微管功能酶类微管93核苷酸脱氧核苷酸嘌呤合成嘧啶合成巯嘌呤甲氨蝶呤阿糖胞苷三尖杉9422第二节抗肿瘤药存在的问题和应用原则95第二节抗肿瘤药存在的问题和应用原则23一、抗肿瘤药的两大问题•耐药性•毒性反应96一、抗肿瘤药的两大问题24耐药性：是在化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现象

天然耐药性（naturalresistance）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。

获得性耐药性（acquiredresistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象97耐药性：是在化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现多药耐药性（multidrugresistance，MDR）属获得性耐药性，是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性98多药耐药性（multidrugresistance，MDR耐药机制1、改变跨膜转运机制使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位2、产生特殊的膜蛋白如Ｐ－糖蛋白，加速药物从细胞内泵出细胞外3、改变代谢途径使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用4、产生耐药基因表达产物可修复药物损伤的DNA，使肿瘤细胞凋亡障碍99耐药机制1、改变跨膜转运机制27抗恶性肿瘤药的毒性反应

药物在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对某些正常的组织也有一定程度的损害，它不仅限制了化疗剂量，还影响患者的生存质量毒性反应近期毒性远期毒性共有的毒性反应特有的毒性反应100抗恶性肿瘤药的毒性反应药物在杀伤恶性肿先经酶的催化变成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，对S期细胞作用最为显著，对G1期有延缓作用二、抗肿瘤药的药理作用机制常发生坏死，出血、溃疡、感染等VLB：急性白血病恶性淋巴瘤、绒癌VCR：儿童急淋。1、DNA交联剂（烷化剂）一、干扰核酸合成的药物2、小剂量即可明显抑制粒细胞生成，对慢性粒细胞白血病疗效显著（缓解率80%～90%）。影响蛋白质合成的药物，嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法，驱动更多G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量最常见的急性反应为消化道反应，严重的不良反应为骨髓抑制。三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物能与DNA产生交叉联结，阻止DNA复制，引起DNA断裂及有丝分裂停止。辅助性化疗有价值的肿瘤肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、大肠癌（手术后可提高治愈率）基底细胞癌秋水仙碱、长春花生物碱类等可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂阿糖胞苷（胞嘧啶阿拉伯糖苷，阿糖胞嘧啶）为细胞周期非特异性药物，为已知的最强的抗癌药之一二、破坏DNA结构和功能的药物水解血清中的门冬酰胺，缺乏门冬酰胺供应，抑制癌细胞生长对膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿（1）共有反应骨髓抑制：白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血并发症：严重感染、出血倾向预防：用药期间定期查血，白细胞低于3000/mm3，血小板低于8万/mm3，暂停用药，应用维生素、糖皮质激素、升白细胞药、抗生素等治疗，必要时输血长春新碱、博来霉素不明显胃肠毒性：恶心、呕吐，尤其烷化剂，抗代谢药多见毛囊毒性：皮肤及毛发损害，脱发近期毒性101先经酶的催化变成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸转变为腺（2）特有反应心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类肾和膀胱毒性：CTX、顺铂神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇近期毒性102（2）特有反应心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱远期毒性

第二原发性恶性肿瘤不育和致畸103远期毒性第二原发性恶性肿瘤3110432二、应用原则105二、应用原则33联合应用抗肿瘤药物的原则从细胞增殖动力学考虑从抗肿瘤药物的作用机制考虑从药物的毒性考虑从抗瘤谱考虑给药方法106联合应用抗肿瘤药物的原则从细胞增殖动力学考虑341、根据细胞增殖动力学规律（1）招募作用：设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法，驱动更多G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量1071、根据细胞增殖动力学规律（1）招募作用：35增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之对生长比率高和肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其它各期细胞。待G0期细胞进入周期时，可重复上述疗程1、根据细胞增殖动力学规律108增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物（2）同步化作用是一种特殊的序贯疗法，即先用细胞周期特异性药物，将肿瘤细胞阻滞于某周期，待药物作用消失后，肿瘤细胞即进入下一周期，再用作用于后一周期的药物，即可较多杀死肿瘤细胞而较少损伤正常细胞1、根据细胞增殖动力学规律109（2）同步化作用1、根据细胞增殖动力学规律372、从抗肿瘤药物的作用机制考虑不同作用机制的抗肿瘤药合用可能增强疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用3、从药物的毒性考虑多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效1102、从抗肿瘤药物的作用机制考虑不同作用机制的抗肿瘤药合用可4、从抗瘤谱考虑

胃肠道腺癌：氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等鳞癌：博来霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等肉瘤：环磷酰胺、顺铂、阿霉素等1114、从抗瘤谱考虑胃肠道腺癌：氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝烷基磺酸类作用特点：在体内可被水解，形成活泼的带正电的水化分子与鸟嘌呤的7位上的N结合，引起DNA链间或链内交联，从而抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和误码，抑制细胞有丝分裂，作用较强而持久。嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。博来霉素（BLM）又名争光霉素仅对增殖周期中某一期有较强作用，时间依赖性对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。二、抗肿瘤药的药理作用机制1、根据细胞增殖动力学规律可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂对卵巢癌、前列腺癌、鼻咽癌等也有效。三氮烯类神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。仅能治疗某些与内分泌有关的组织的肿瘤与常用抗肿瘤药无交叉耐药且后者不良反应较轻根据药物作用的周期或时相特异性分类烷基磺酸类4、核苷酸还原酶抑制药5、给药方法

一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别是对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人应用环磷酰胺、阿霉素、卡氮芥、甲氨蝶呤等时，大剂量间歇用药法往往较小剂量连续法的效果好。因为前者杀灭瘤细胞数更多；而且间歇用药也有利于造血系统等正常组织的修复与补充，有利于提高机体的抗瘤能力及减少耐药性112烷基磺酸类5、给药方法一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别第三节常用抗肿瘤药113第三节常用抗肿瘤药41一、干扰核酸合成的药物本类药物化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，它们能竞争与酶的结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物这类药物一般为周期特异性药物，主要作用于细胞周期中的S期114一、干扰核酸合成的药物本类药物化学结构大多与细胞生长繁殖所必1、二氢叶酸还原酶抑制药2、胸苷酸合成酶抑制药3、嘌呤核苷酸互变抑制药4、核苷酸还原酶抑制药5、DNA多聚酶抑制药1151、二氢叶酸还原酶抑制药2、胸苷酸合成酶抑制药3、嘌呤核苷酸1、二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（MTX）作用特点：本品与二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲和力，可竞争性地与DHFR结合，阻止FH2还原成FH4，DNA和RNA的合成中断，产生细胞毒作用。临床应用：儿童急性淋巴性白血病，若与长春新碱、强的松、6-巯基嘌呤合用，90%可完全缓解；与5-FU、更生霉素合用可使部分患者长期缓解。不良反应：骨髓和胃肠道上皮毒性。骨髓抑制（白细胞减少、血象下降、危及生命的感染），胃肠道反应（口腔炎、胃炎、腹泻、便血、脱发、皮炎、肾毒性、流产、畸胎）1161、二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（MTX）442、胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶（5-FU）作用特点：本品在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于S期外，对其他期的细胞亦有作用临床应用：单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗，尤其是胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤不良反应：主要对骨髓和胃肠道毒性1172、胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶（5-FU）临床应用：单独替加氟（喃氟啶、呋喃尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶，FT-207）本品为氟尿嘧啶的四氢呋喃衍生物，本身无直接抗癌作用，需在体内经肝药酶作用缓缓转变为5-FU而起作用作用机制：与5-FU相同临床应用：主要用于乳腺癌、胃肠道癌以及肝癌不良反应：与5-FU相同，但神经毒性较大，常出现精神状态改变和小脑共济失调2、胸苷酸合成酶抑制剂118替加氟（喃氟啶、呋喃尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶，FT-207）2、3、嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤（6-MP）是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物药理作用 先经酶的催化变成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，对S期细胞作用最为显著，对G1期有延缓作用临床应用起效慢，主要作用于儿童急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有较好疗效不良反应骨髓抑制和消化道粘膜损害1193、嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤（6-MP）474、核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（羟尿）作用特点：可破坏组成核苷酸还原酶活性中心的络氨酸游离基而起到抑制该酶的作用，从而抑制DNA合成。本品为S周期特异性药物临床应用：主要治疗粒细胞白血病、真性红细胞增多、原发性血小板增多等不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、皮肤反应、肾功能受损、肺水肿、中枢神经系统紊乱等1204、核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（羟尿）485、DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷（胞嘧啶阿拉伯糖苷，阿糖胞嘧啶）作用特点：本品在体内先转化为5-磷酸核苷酸、二磷酸和三磷酸核苷酸，积聚可强力抑制许多细胞的DNA合成。为S期细胞周期特异性药物临床应用：为治疗急性非淋巴细胞性白细胞首选药物，对成人的急性非淋巴细胞白血病特别有效，与其他药物联合应用时效果更佳，联合应用于非霍奇金淋巴肉瘤，以及治疗急性淋巴细胞白血病的复发不良反应：骨髓抑制、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损1215、DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷（胞嘧啶阿拉伯糖苷，阿糖胞药物作用时期作用机制临床应用甲氨蝶呤（MTX）

（-）脱氧胸苷酸合成儿童急白；绒癌；实体瘤骨肉瘤、鳞癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脱氧胸苷酸合成消化道癌；女性癌；皮肤癌；头颈部肿瘤6-巯嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；绒癌羟基脲（HU）S期（-）核苷酸还原酶慢粒；黑色素瘤；结肠癌；头颈部癌阿糖胞苷（Ara-C）

S期-DNA多聚酶干扰DNA复制急粒；消化道癌单核细胞白血病122药物作用时期作用机制临床应用甲氨蝶呤

（-）脱氧胸苷酸合成儿二、破坏DNA结构和功能的药物123二、破坏DNA结构和功能的药物51二、破坏DNA结构和功能的药物

1、DNA交联剂（烷化剂） 分子中具有活泼的烷化基团能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等而起烷化作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，重者致细胞死亡分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作用。骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快，亦易受抑制，表现为毒性。本品对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，故而毒性大124二、破坏DNA结构和功能的药物1、DNA交联剂（烷化细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活性更强分类：氮芥类乙烯亚胺类烷基磺酸类亚硝基脲类三氮烯类125细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数药为最早应用于临床的烷化剂。能与DNA产生交叉联结，阻止DNA复制，引起DNA断裂及有丝分裂停止。作用迅速，维持时间较久，选择性低。对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌，疗效较好。对卵巢癌、前列腺癌、鼻咽癌等也有效。最常见的急性反应为消化道反应，严重的不良反应为骨髓抑制。局部刺激性大，接触皮肤和粘膜可致组织发泡、糜烂和坏死，因此不能口服、皮下注射和肌内注射，只能静脉注射或腔内注射氮芥（chlormethine，nitrogenmustard）126为最早应用于临床的烷化剂。能与DNA产生交环磷酰胺（CTX）别名：环磷氮芥，癌得星，癌得散，安道生作用特点：本品原无烷化活性，需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用，抑制DNA合成，干扰DNA和RNA功能。临床应用：抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤疗效好，对其它多种肿瘤也有疗效。不良反应：骨髓抑制、膀胱炎、皮肤色素沉着，月经不调、精子无活力、肺纤维化、心肌损害及抗利尿激素分泌不足等。有致癌、致畸和致突变作用。对肾和膀胱有刺激性。对膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿127环磷酰胺（CTX）别名：环磷氮芥，癌得星，癌得散，安道生55白消安（BUS）1、白消安（busulfan）又名马利兰（myleran），属磺酸酯类，在体内解离后起烷化作用2、小剂量即可明显抑制粒细胞生成，对慢性粒细胞白血病疗效显著（缓解率80%～90%）。剂量提高可抑制全血象。对慢性粒细胞白血病急性病变及急性白血病无效3、对其他肿瘤疗效不明显128白消安（BUS）1、白消安（busulfan）又名马利兰（m药物作用时期作用机制临床应用氮芥（HN2）非特异性