慢性肾衰竭患者心血管病变危险因素课件

CKD患者心血管病变危险因素江苏省人民医院肾科俞香宝2006.11CKD患者心血管病变危险因素江苏省人民医院肾科1概述据美国肾脏病学会1998年美国肾脏数据系统(UnitedStatesRenalDataSystem,USRDS)统计显示

CRF及HD主要死亡原因营养不良低于5%感染不超过20%冠心病51%（20～64岁）56%（≥65岁）西欧及北美MHD死于CVD50%以上

CVD是首要死因概述据美国肾脏病学会1998年美国肾脏数据系统(Un2概述2001年德国死亡人数828，500心血管疾病47.2%心梗71，000人截肢44，252人都与动脉粥样硬化有关CKD本身是心血管疾病(CVD)的独立危险因素HD患者CVD死亡率的风险是同龄普通人群的50～500倍2003年报道美国CKD发病率11%CVD的危险30岁ESRD相当70～80岁非肾病概述3概述CVD死亡概念心律失常心肌病心脏卒死心肌梗死动脉粥样硬化性心脏病肺水肿概述CVD死亡概念4美国ESRD的新发病率和患病率美国成人CKD的患病率约11%美国ESRD的新发病率和患病率美国成人CKD的患病率约11%5HD患者CVD死亡率与普通人群的比较HD患者普通人群HD患者CVD死亡率与普通人群的比较HD患者普通人群6肾移植受者CVD死亡率与普通人群比较肾移植受者CVD死亡率与普通人群比较7与CVD危险性增高有关的因素传统的CVD危险因素老年男性白人高血压LDL增高HDL降低DM吸烟活动减少绝经期心理压力VCD家族史CKD相关的非传统性危险因素CKD病因感染GFR降低

凝血因子蛋白尿氧化应急RAS激活AGE细胞外液容量增多尿毒症毒素钙磷异常代谢异常血脂异常贫血营养不良炎症高同型半胱氨酸血症与CVD危险性增高有关的因素传统的CVD危险因素CKD相关的8GFR下降是CVD的危险因素GFR下降是CVD的危险因素9GFR与低ALB及高CRP关系ALB＜3.8CRP＞2.2P值GFR9019%36%＜0.001602144＜0.001303869＜0.001155981＜0.001KI，65（2004），1031-40低GFR、高CRP与低ALB明显相关GFR与低ALB及高CRP关系ALB＜3.8CRP＞2.2P10贫血对CVD的影响HD患者LVH发生率75.9%贫血CRP透析后收缩压与LVH及LVMI相关Hampl等230患者HD患者EPO剂量治疗期153±27U/kg/week维持期68±23IU/kg/week

同时加用铁剂随访4.8±1.2年贫血对CVD的影响HD患者LVH发生率75.9%11治疗过程贫血纠正与LVMI变化治疗过程贫血纠正与LVMI变化12贫血纠正与LVMI关系贫血纠正与LVMI关系13贫血对CVD的影响1998年Besarab等认为

部分纠正贫血比完全纠正贫血安全后者可发生心血管事件2006年Hampl等认为

完全纠正贫血,结合充分的心脏干预治疗,可明显改善心脏功能降低死亡率,而且安全

心血管病年死亡率降至5%HB从12g/L纠正至14g/L可进一步恢复LVMI贫血对CVD的影响1998年Besarab等认为14

炎症动脉粥样硬化的发生和发展一种特殊的炎症过程不仅仅是单纯的变质退化过程

传统的心血管疾病危险因素肾衰竭相关的心血管疾病危险因素动脉粥样硬化过程

CRP是中间桥梁作用冠心病人群中存在高CRP血症新近研究认为

CRP是CRF/HD和冠心病共同标志物炎症动脉粥样硬化的发生和发展15

炎症健康美国人群HSCRP如成5倍增加心血管事件发生率↑男性↑26%，女33%

（Circulation,103:1813-18,2001）CRF尤其ESRD患者CRP增高者65%（KI，66：2004，338-47）280例HD患者

CRP＞15.8mg/l同＜3.3mg/l相比心血管死亡率4.6～5.5倍（KI，55：1999，648-58）炎症健康美国人群16CRP基本概念CRP致炎症物质刺激肝脏合成6小时即开始升高48～72小时高峰半衰期19H其浓度反映机体炎症活动程度—微炎症状态客观、敏感指标机体存在细胞因子激活标志CRP基本概念CRP致炎症物质刺激肝脏合成17

炎症一般人群中

CRP是动脉粥样硬化危险性标志物动脉粥样硬化是一个系统性微炎症过程ESRD患者

CRP致死性心血管事件预测因子

炎症一般人群中18生存组与非生存组参数比较生存组（N=137）非生存组（N=54）P值观察周期（M）47±231±3＜0.001年龄50±160±1＜0.0001BMI24.6±0.425.2±0.6NSGFR6.8±0.26.±0.3NSCRP4.9（0.2-89）15（0.3-163）＜0.01ALB34.1±0.531.0±0.8＜0.01191例接近肾替代治疗患者（GFR：2-17ml/min）95例肾移植CRP＞10mg/l38%JSN,14(2003),1614-22生存组与非生存组参数比较生存组（N=137）非生存组（N=519

ESRD促炎因素

非透析阶段的促炎因素一般的危险因素高容量负荷、代酸、贫血、O-损伤、微生物感染传统的尿毒症毒素肌酐、尿素、β2-MG、iPTH新近认识的尿毒症毒素高同型半胱氨酸血症、ox–LDL、AGE、AGE-P肾衰竭本身及其各种并发症加重微炎症反应

ESRD患者合并肺炎衣原体感染率高衣原体是强有力的IL-6刺激物ESRD促炎因素非透析阶段的促炎因素20

ESRD促炎因素慢性肾衰竭处于炎症状态

Stenvinkel等CRP参考值3.4mg/L75%CRF合并炎症状态8mg/L50%合并炎症状态透析前的CRF患者存在明显的炎症状态

Ortega等66例透析前患者血清CRP1年跟踪研究23例(35%)CRP升高(>6mg/L)

DM与非DM之间无差别

患者接受透析治疗后低血清白蛋白血症促红细胞生成素(EPO)反应性高住院率相关ESRD促炎因素慢性肾衰竭处于炎症状态21

ESRD促炎因素ESRD本身可导致炎症应答诱发炎症状态早年的研究报告认为炎症首要的原因是血液净化

后期Pereira等研究表明CRF循环中炎性细胞因子IL-1,IL-6,TNF-α水平显著升高与患者是否接受长期血液净化无相关性Panichi等发现透析前的CRFCRP和IL-6升高25%其升高的程度与GFR呈负相关ESRD促炎因素ESRD本身可导致炎症应答诱发炎症状22ESRD促炎因素与透析本身有关血液净化治疗则成倍地加重了炎症反应的发展透析膜生物相容性透析器材复用—消毒液残留、致热原

透析液不纯净透析通路建立—血管瘘、留置导管ESRD促炎因素与透析本身有关23炎症江苏省人民医院资料120例MHDCRP＞5mg/L占38.33%

血白蛋白、血红蛋白无明显相关性超纯净透析液组CRP值4.66±2.06mg/ml普通透析液组7.38±7.03mg/mlP＜0.001改超纯净透析液治疗1月后CRP由12.75±4.71降为5.92±4.01P＜0.001超纯净透析液组血CRP值明显低于普通透析液组血CRP增高的普通透析液治疗组的患者改超纯净透析液治疗后，CRP值明显下降

炎症江苏省人民医院资料24透析液纯度对CRP的影响CRP值透析液纯度对CRP的影响CRP值25CRP增高的普通透析液改超纯净透析液后CRP的变化CRP值CRP增高的普通透析液改超纯净透析液后CRP的变化CRP值26炎症处理对策阿司匹林160mg/d健康人群可预防心血管事件100mg/dCRF/ERSD/HD未能降低心血管事件发生%

服用:未=35%:19%（P=0.013）剂量小？其他HD？降脂药（HMG-COA）炎症处理对策阿司匹林27炎症处理对策改变生活方式

减轻体重体育锻炼可改善和恢复代谢状态，促成合成代谢，从而改善营养状态

饮食（大豆浆果水果鱼）

炎症处理对策改变生活方式28ACE与CRP多因素相关分析相关系数标准差P值ACEI-0.840.230.0006ACE+统计-0.710.210.001ACE+统计+心血管风险-0.60.240.01ACE+统计+心血管风险+GFR-0.750.230.002提示：ACE/ARB有潜在的抗炎症作用ACE与CRP多因素相关分析相关系数标准差P值ACEI-0.29不同膜材料CRP变化HF80SF170EP值0（M）12（5-21）7（5-13）0.0317（5-17）8（5-13）NS27（5-14）6（5-11）NS39（5-20）6（5-11）0.01411（5-23）7（5-15）NS511（5-26）9（5-21）NS610（5-22）9（5-16）NS711（5-20）8（5-15）NSN=211HD

AJKD，42（2003）551-556不同膜材料CRP变化HF80SF170EP值0（M）12（530炎症处理对策可能有继发性抗炎症细胞因子的药物羟甲戊二酰辅酶A（HMG-COA）ACEIΥ-VE乙酰半胱氨酸—支气管炎非甾体抗炎药吡格列酮（过氧化物酶体增殖因子激活剂Υ受体激动剂）—降糖廿碳五烯酸醋酸甲地孕酮—刺激食欲睾酮炎症处理对策可能有继发性抗炎症细胞因子的药物31炎症处理对策直接抗细胞因子

沙利度胺（反应停Thalidomide）骨髓瘤麻风病己酮可可硷（Pentoxifylline）外周血管病Etanecept—类风关克隆病Infliximab—同上Anakinra—类风关炎症处理对策直接抗细胞因子32炎症处理对策沙利度胺（反应停Thalidomide）谷氨酸衍化物抑制溶酶体酶稳定溶酶体膜抑制中性粒C趋化免疫抑制抗炎抗血管生成的物质调节细胞因子（尤TNFα）动物实验阻断早期血管硬化炎症处理对策沙利度胺（反应停Thalidomide）33炎症处理对策己酮可可硷（Pentoxifylline）磷酸二酯酶阻滞剂减少TNFα表达＞50%改善EPO抵抗Etanecept

TNF受体阻滞剂Infliximab

TNF抗体制剂Anakinra

IL-1受体拮抗剂炎症处理对策己酮可可硷（Pentoxifylline）34

纤维蛋白原为正性急时相蛋白血浆纤维蛋白原增加200mg/dl与其相关的心血管危险性增加50%Zoccali等研究ESRD高纤维蛋白原血症存活短能强烈提示心血管事件发生

独立的危险因素ESRD患者纤维蛋白原每增加1g/LHLD减少0.2～0.4mmol/L纤维蛋白原为正性急时相蛋白35

纤维蛋白原血透患者高纤维蛋白原常见炎症血容量增加

nPCR与高纤维蛋白原不相关营养不良不是主要原因炎症触发心血管危险方面纤维蛋白原比CRP更明显BMI越高血纤维蛋白原越高可控因素—

能减少心血管事件纤维蛋白原血透患者高纤维蛋白原常见36纤维蛋白原是CVD危险因素

47CAPD患者平均随访34.6月结果29例发生CVD事件11例死亡纤维蛋白原水平CAPD组612mg/dL(566-718)

未发生CVD组579mg/dL(532-629)发生CVD组654mg/dL(577-801)危险率Fib每增高

100mg/dLCVD事件增高1.29

JNephrol.2005

纤维蛋白原是CVD危险因素47CAPD患者平均随访337

氧化应急反应CRF初期氧化应激反应的增强RBC膜上丙二醛水平升高还原型谷胱甘肽水平下降血浆和红细胞中超氧化物歧化酶(SOD)降低谷胱甘肽过氧化物酶活性降低脂质过氧化和脂蛋白结构及功能的改变蛋白氧化产物（如ox-LDL)血管内皮细胞氧化损伤上调血管粘附分子-1(VCAM-1)细胞间粘附分子-1(ICAM-1)单核细胞化学趋化蛋白1(MCP-1)表达增强白细胞易于进入损伤部位—最终引起炎症

氧化应急反应CRF初期氧化应激反应的增强38氧化应急与血管内皮细胞损害氧化应急与血管内皮细胞损害39氧化应急反应CKD患者存在明显的氧化应急状态氧化应急是对氧化性产物生成过多和抗氧化性防卫功能缺陷导致失衡引起组织损害的保护性反应氧化应急增高和体内NO合成阻滞剂ADMA水平增高是进行性内皮细胞损害新的危险因素在CKD患者高水平ADMA和氧化应急标志物关系密切氧化应急反应CKD患者存在明显的氧化应急状态40氧化应急反应CKD患者

氧化应急标志物增高氧化性LDL丙二醛(MDA)

抗氧化标志物降低

过氧化物歧化酶(SOD)谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)锌铜硒

ADMACKD1期与对照同2345期增高氧化应急反应CKD患者41氧化性产物随肾功能下降而增加氧化性产物随肾功能下降而增加42抗氧化物随肾功能下降而减少抗氧化物随肾功能下降而减少43抗氧化性微量元素随肾功能下降而减少抗氧化性微量元素随肾功能下降而减少44叶酸和VB12降tHcy作用PastoreA200HD患者A组(100例)VB12治疗2月→叶酸2月B组(100例)VB12+叶酸每2月测

tHcy结果治疗期间A组死亡36例B组16例AB组tHcy均明显降低B组降低更明显tHcy降低与基因型有一定关系T/T型下降明显ClinChem.2006Jan;52(1)

叶酸和VB12降tHcy作用PastoreA200H45VC和VE包裹透析膜减轻氧化应急作用80例HD患者4组VC/VE/VC+VE/对照指标RBC高铁Hb/亚铁氰化物还原酶(MFR)活性高铁Hb卵磷酯氢过氧化物酶(PCOOH)

反应性氧化产物(ROS)结果HD后ROS明显增高(14倍)静脉用VC显著减轻HD诱导的氧化应急

PCOOH高铁HbROS降低MFR活性稳定

KidneyInt.2006Jan4VC和VE包裹透析膜减轻氧化应急作用80例HD患者4组46VC和VE包裹透析膜减轻氧化应急作用结果HD后ROS明显增高(14倍)静脉用VC显著减轻HD诱导的氧化应急降低PCOOH高铁HbROS稳定MFR活性VE膜可保护脂质过氧化和氧化应急中RBC的稳定性VC+VE膜具减轻HD患者因透析脂质过氧化前炎症介质过表达导致的氧化应急KidneyInt.2006Jan4

VC和VE包裹透析膜减轻氧化应急作用结果HD后ROS明显47偏位二甲基精氨酸(ADMA)甲基精氨酸和ADMA是NOS内源性阻滞剂ADMA在二乙基-二氨基水解酶的作用下生成瓜氨酸二乙基-二氨基水解酶存在于内皮细胞内并对氧化应急很敏感ADMA水平增高与氧化应急均可导致内皮细胞功能受损,进而增高CKD患者CVD死亡率ADMA与L-精氨酸竞争而阻滞NOS导致内皮细胞受损在ESRD患者ADMA是强而独立的CVD预后和死亡率预测因子偏位二甲基精氨酸(ADMA)甲基精氨酸和ADMA是NOS内源48偏位二甲基精氨酸(ADMA)能预测心血管事件发生与颈内动脉内-中层增厚左心室肥厚有很强的相关性在透析患者ADMA本身可导致52%的高死亡危险和34%的CVD事件发生率透析不能降低ADMA反而HD患者ADMA增高

透析及超滤使氧化应急反应增高偏位二甲基精氨酸(ADMA)能预测心血管事件发生49偏位二甲基精氨酸(ADMA)其危险性可被一定程度控制

减少氧化应急使用大剂量的L-精氨酸在非肾病患者

L-精氨酸可改善内皮细胞功能进而改善CVD的临床症状在ESRD患者

L-精氨酸未能改善内皮细胞功能未改善CVD终点事件

提示CKD中其他因素也起关键作用

偏位二甲基精氨酸(ADMA)其危险性可被一定程度控制50钙磷乘积水平是CVD危险因素47CAPD患者平均随访34.6月结果29例发生CVD事件11例死亡钙×磷值

未发生CVD组43.8±13.9mg2/dL2发生CVD组51.6±12.8mg2/dL2危险率钙×磷每增5mg2/dL2CVD事件增高1.25

钙磷乘积水平是CVD危险因素47CAPD患者平均随访351钙磷乘积及血管钙化尿毒症冠心病患者冠脉斑块钙化程度更重冠脉斑块影响血管重塑Fuessl等：斑块钙化时血管重塑更普遍Schwrz等：更常见的血管重塑为非同心性Markus等：尿毒症冠心病患者冠脉斑块钙化的炎症特征比非尿毒症者更明显C5b-9、CRP、TGF-β、胶原Ⅳ在斑块周围表达更明显

年轻尿毒症者冠脉斑块钙化积分与CRP相关钙磷乘积及血管钙化尿毒症冠心病患者冠脉斑块钙化程度更重52多形核白细胞与内皮细胞损害HD患者的PMNL与人脐带静脉内皮细胞培养指标黏附分子P-selectinIL-8eNOSmRNA结果EC分化和凋亡增高EC上IL-8mRNAP-selectin表达增强NADPH激活eNOSmRNA降低多形核白细胞是潜在的新的动脉粥样硬化危险因素AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005Dec30

多形核白细胞与内皮细胞损害HD患者的PMNL与人脐带静脉内皮53透析对单核细胞凋亡及碳基化应急的影响外周单核细胞凋亡增快与前炎症细胞因子增高一样均提示细胞激活及慢性炎症状态氧化及碳基化应急反应引起氧化性蛋白脂质核酸积聚,诱导细胞因子产生,导致凋亡加速HD患者即使不存在炎症,也可通过不同通量的膜影响凋亡,氧化及碳化反应减轻的程度与正常的凋亡反应的恢复有关凋亡加速与系统性炎症膜生物相容性透析液反超相关聚砜摸和醋酸纤维膜对单核细胞凋亡影响相似透析对单核细胞凋亡及碳基化应急的影响外周单核细胞凋亡增快与前54透析对单核细胞凋亡及碳基化应急的影响HD患者的晚期蛋白氧化产物(AOPP)明显高于正常人低通量和中通量透析膜,透析后的AOPP明显高于透析前高通量透析膜前后AOPP无明显差别聚砜膜和醋酸纤维膜治疗的AOPP无明显差别透析治疗可减轻凋亡但AOPP增高透析对单核细胞凋亡及碳基化应急的影响HD患者的晚期蛋白氧化产55透析对单核细胞凋亡及碳基化应急的影响高通量治疗后碳基化产物明显减少低/中通量治疗前后碳基化产物无描写差别聚砜膜和醋酸纤维膜治疗前后碳基化产物无明显差别AOPP与碳基化产物成正相关透析对单核细胞凋亡及碳基化应急的影响高通量治疗后碳基化产物明56不同通量膜对凋亡的影响低中高通量膜透析后凋亡减轻不同通量膜对凋亡的影响低中高通量膜透析后凋亡减轻57不同通量膜对碳基化产物的影响高通量透析膜透析后碳基化产物明显减少不同通量膜对碳基化产物的影响高通量透析膜透析后碳基化产物明显58不同通量膜对AOPP的影响高通量透析膜透析后AOPP无变化,低及中通量膜增高不同通量膜对AOPP的影响高通量透析膜透析后AOPP无变化,59AOPP与碳基化产物关系AOPP与碳基化产物水平成正相关AOPP与碳基化产物关系AOPP与碳基化产物水平成正相关60胰岛素抵抗和心肌脂肪酸代谢受损对左心室功能的影响NishimuraM等研究55例非DM(63+/-11岁)51例DM(61+/-10岁)

SPECT—有无冠状动脉病变

SPECT+BMIPP积分—评价心脏脂肪酸代谢左心室17层示踪剂显影程度0～4分

HOMA-IR积分—评价胰岛素抵抗KidneyInt.2006Jan4

胰岛素抵抗和心肌脂肪酸代谢受损对左心室功能的影响Nishim61胰岛素抵抗和心肌脂肪酸代谢受损对左心室功能的影响结果☆BMIPP和HOMA-IR是相互独立的因素☆BMIPP积分≥6+HOMA-IR积分≥4分左心室射血分数明显降低

≥6+4分＜6+4分P非DM53.1±13.8%67.7±9.1%0.0002

DM50.9±15.2%71.0±13.6%0.0007

无冠状动脉病变的HD患者,胰岛素抵抗和心肌脂肪酸代谢损害可导致左心室功能失衡KidneyInt.2006Jan4;

胰岛素抵抗和心肌脂肪酸代谢受损对左心室功能的影响结果Kidn62胎球蛋白-AFetuin-A是钙化防卫剂—溶解钙盐参与CKD血管和心脏钙化的发生发展炎症标志物—炎症状态时降低与前白蛋白水平密切相关与HD患者死亡率密切相关CoenG等在132HD患者研究发现Fetuin-A降低心脏钙化积分高

是动脉粥样硬化的危险因素ASAIOJ.2006Mar-Apr;52(2)

胎球蛋白-AFetuin-A是钙化防卫剂—溶解钙盐ASAI63胎球蛋白-AHermansMM等研究131HD患者41例对照主动脉硬化指标脉搏率主动脉扩张指数两组血Fetuin-A无差异HD0.63±0.16g/l对照0.63±0.11g/lFetuin-A与脉搏率主动脉扩张指数负相关但相关系数无明显差异在低炎症状态下,

Fetuin-A不是独立的主A硬化的预示指标NephrolDialTransplant.2006Jan5

胎球蛋白-AHermansMM等研究131HD患者64骨髓过氧化物酶(MPO)MPO分子量144KD含亚铁血黄素阳离子糖基蛋白绝大多数储藏在多形核白细胞单核细胞巨噬细胞的含量可忽略

PMNL在酶作用下去颗粒起杀灭微生物效应并是潜在的氧化促进剂(氢过氧化物次氯酸次硫氰酸)MPO催化物可促进各类生物性分子的氧化性损害导致动脉硬化AJKD2006;47

骨髓过氧化物酶(MPO)MPO分子量144KDAJKD265MPO与血管损害MPO可减少PMNL向炎症部位的移动,从而终止这一破坏过程,同样可减少氧化反应MPO引起血管损害机制胍裂解环化酶的激活直接损害NO依赖的血管舒张产生内源性NO阻滞剂OX-LDL辅酶Ⅰ磷酯氧化产生损伤性含氯产物血管大量减少在一般炎症和动脉硬化的HD患者,血管是重要的损害性MPO储藏地AJKD2006;47

MPO与血管损害MPO可减少PMNL向炎症部位的移动,从而终66MPO与血管损害MPO与血管损害67MPO与透析膜MPO与生物相容性的关系已研究20余年1982年Hallgren等HD患者未循环的肝素血PMNL细胞内MPO浓度

结果平板型透析膜MPO浓度明显高于纤维型透析后MPO降低提示PMNL去颗粒化随后数个研究提示透析后MPO浓度增高数倍AJKD2006;47

MPO与透析膜MPO与生物相容性的关系已研究20余年AJKD68MPO与透析膜不同的透析膜或复用的透析器膜MPO的活性程度无差异2000年Ono等首次免疫酶标法测MPO发现铜仿膜聚甲烯甲基丙烯膜MPO快速高幅增高(7倍)透析开始15分钟达高峰

聚砜膜MPO活性较低VE膜或用VE治疗MPO上调明显减少AJKD2006;47MPO与透析膜不同的透析膜或复用的透析器膜MPO的活性程度无69MPO与肝素透析过程肝素是MPO释放的触发扳机MPO阳离子肝素带阴离子MPO被认为是肝素结合蛋白内源性肝素促使细胞外储存的MPO快速大量释放透析中使用抗凝剂也有相同功效AJKD2006;47

MPO与肝素透析过程肝素是MPO释放的触发扳机AJKD2070MPO与肝素与普通肝素相比LMWH可是MPO释放减少3倍枸橼酸盐无MPO的释放2000年GrootemanMP等

肝素可使MPO释放减少3倍枸橼酸盐未使MPO上调循环MPO可能不是因为本身诱导PMNL产生,而是MPO充足的储备AJKD2006;47

MPO与肝素与普通肝素相比LMWH可是MPO释放减少3倍A71MPO与肝素在普通人群

MPO浓度增高与动脉粥样硬化CVD相关性强CKD患者MPO浓度与CVD关系仍不清楚MPO-氧化应急-肝素三者间关系重要每人年肝素使用量超过1百万单位可能影响HD患者发病率和死亡率确切的影响效果仍需进一步明确不同类的肝素应需独特的临床条件来进行比较AJKD2006;47MPO与肝素在普通人群AJKD2006;4772MPO与膜生物相容性、肝素整个透析治疗过程中的血浆MPO水平不应该作为膜生物相容性的标志,除非抗凝剂的使用情况完全相同(类型剂量)尚未解决的临床重要问题如何找到与透析膜匹配更合适的肝素类型肝素诱导硬化的动脉释放MPO是否比循环MPO肝素和透析过程本身导致中性粒细胞激活的损害更重要?MPO与膜生物相容性、肝素整个透析治疗过程中的血浆MPO水平73生化评估LDL-CHL炎症指标氧化应急指标功能评估应急测试心肌闪烁法应急-超声波描记术Brachialphletysmography解剖评估冠脉造影EBCT心脏B超ESRD冠心病生化、功能、解剖评估小结生化评估功能评估解剖评估ESRD冠心病生化、功能、解剖评估小74预防控制血压控制饮食戒烟控制钙磷检查炎症药物治疗ACEI他汀类阿司匹林抗氧化PPAR-γ？手术治疗搭桥术冠脉血管成形术动脉内膜切除术急性冠脉事件溶栓冠脉血管成形术动脉粥样硬化不同损伤时期的治疗小结预防药物治疗手术治疗急性冠脉事件动脉粥样硬化不同损伤时期的治75谢谢!谢谢!76CKD患者心血管病变危险因素江苏省人民医院肾科俞香宝2006.11CKD患者心血管病变危险因素江苏省人民医院肾科77概述据美国肾脏病学会1998年美国肾脏数据系统(UnitedStatesRenalDataSystem,USRDS)统计显示

CRF及HD主要死亡原因营养不良低于5%感染不超过20%冠心病51%（20～64岁）56%（≥65岁）西欧及北美MHD死于CVD50%以上

CVD是首要死因概述据美国肾脏病学会1998年美国肾脏数据系统(Un78概述2001年德国死亡人数828，500心血管疾病47.2%心梗71，000人截肢44，252人都与动脉粥样硬化有关CKD本身是心血管疾病(CVD)的独立危险因素HD患者CVD死亡率的风险是同龄普通人群的50～500倍2003年报道美国CKD发病率11%CVD的危险30岁ESRD相当70～80岁非肾病概述79概述CVD死亡概念心律失常心肌病心脏卒死心肌梗死动脉粥样硬化性心脏病肺水肿概述CVD死亡概念80美国ESRD的新发病率和患病率美国成人CKD的患病率约11%美国ESRD的新发病率和患病率美国成人CKD的患病率约11%81HD患者CVD死亡率与普通人群的比较HD患者普通人群HD患者CVD死亡率与普通人群的比较HD患者普通人群82肾移植受者CVD死亡率与普通人群比较肾移植受者CVD死亡率与普通人群比较83与CVD危险性增高有关的因素传统的CVD危险因素老年男性白人高血压LDL增高HDL降低DM吸烟活动减少绝经期心理压力VCD家族史CKD相关的非传统性危险因素CKD病因感染GFR降低

凝血因子蛋白尿氧化应急RAS激活AGE细胞外液容量增多尿毒症毒素钙磷异常代谢异常血脂异常贫血营养不良炎症高同型半胱氨酸血症与CVD危险性增高有关的因素传统的CVD危险因素CKD相关的84GFR下降是CVD的危险因素GFR下降是CVD的危险因素85GFR与低ALB及高CRP关系ALB＜3.8CRP＞2.2P值GFR9019%36%＜0.001602144＜0.001303869＜0.001155981＜0.001KI，65（2004），1031-40低GFR、高CRP与低ALB明显相关GFR与低ALB及高CRP关系ALB＜3.8CRP＞2.2P86贫血对CVD的影响HD患者LVH发生率75.9%贫血CRP透析后收缩压与LVH及LVMI相关Hampl等230患者HD患者EPO剂量治疗期153±27U/kg/week维持期68±23IU/kg/week

同时加用铁剂随访4.8±1.2年贫血对CVD的影响HD患者LVH发生率75.9%87治疗过程贫血纠正与LVMI变化治疗过程贫血纠正与LVMI变化88贫血纠正与LVMI关系贫血纠正与LVMI关系89贫血对CVD的影响1998年Besarab等认为

部分纠正贫血比完全纠正贫血安全后者可发生心血管事件2006年Hampl等认为

完全纠正贫血,结合充分的心脏干预治疗,可明显改善心脏功能降低死亡率,而且安全

心血管病年死亡率降至5%HB从12g/L纠正至14g/L可进一步恢复LVMI贫血对CVD的影响1998年Besarab等认为90

炎症动脉粥样硬化的发生和发展一种特殊的炎症过程不仅仅是单纯的变质退化过程

传统的心血管疾病危险因素肾衰竭相关的心血管疾病危险因素动脉粥样硬化过程

CRP是中间桥梁作用冠心病人群中存在高CRP血症新近研究认为

CRP是CRF/HD和冠心病共同标志物炎症动脉粥样硬化的发生和发展91

炎症健康美国人群HSCRP如成5倍增加心血管事件发生率↑男性↑26%，女33%

（Circulation,103:1813-18,2001）CRF尤其ESRD患者CRP增高者65%（KI，66：2004，338-47）280例HD患者

CRP＞15.8mg/l同＜3.3mg/l相比心血管死亡率4.6～5.5倍（KI，55：1999，648-58）炎症健康美国人群92CRP基本概念CRP致炎症物质刺激肝脏合成6小时即开始升高48～72小时高峰半衰期19H其浓度反映机体炎症活动程度—微炎症状态客观、敏感指标机体存在细胞因子激活标志CRP基本概念CRP致炎症物质刺激肝脏合成93

炎症一般人群中

CRP是动脉粥样硬化危险性标志物动脉粥样硬化是一个系统性微炎症过程ESRD患者

CRP致死性心血管事件预测因子

炎症一般人群中94生存组与非生存组参数比较生存组（N=137）非生存组（N=54）P值观察周期（M）47±231±3＜0.001年龄50±160±1＜0.0001BMI24.6±0.425.2±0.6NSGFR6.8±0.26.±0.3NSCRP4.9（0.2-89）15（0.3-163）＜0.01ALB34.1±0.531.0±0.8＜0.01191例接近肾替代治疗患者（GFR：2-17ml/min）95例肾移植CRP＞10mg/l38%JSN,14(2003),1614-22生存组与非生存组参数比较生存组（N=137）非生存组（N=595

ESRD促炎因素

非透析阶段的促炎因素一般的危险因素高容量负荷、代酸、贫血、O-损伤、微生物感染传统的尿毒症毒素肌酐、尿素、β2-MG、iPTH新近认识的尿毒症毒素高同型半胱氨酸血症、ox–LDL、AGE、AGE-P肾衰竭本身及其各种并发症加重微炎症反应

ESRD患者合并肺炎衣原体感染率高衣原体是强有力的IL-6刺激物ESRD促炎因素非透析阶段的促炎因素96

ESRD促炎因素慢性肾衰竭处于炎症状态

Stenvinkel等CRP参考值3.4mg/L75%CRF合并炎症状态8mg/L50%合并炎症状态透析前的CRF患者存在明显的炎症状态

Ortega等66例透析前患者血清CRP1年跟踪研究23例(35%)CRP升高(>6mg/L)

DM与非DM之间无差别

患者接受透析治疗后低血清白蛋白血症促红细胞生成素(EPO)反应性高住院率相关ESRD促炎因素慢性肾衰竭处于炎症状态97

ESRD促炎因素ESRD本身可导致炎症应答诱发炎症状态早年的研究报告认为炎症首要的原因是血液净化

后期Pereira等研究表明CRF循环中炎性细胞因子IL-1,IL-6,TNF-α水平显著升高与患者是否接受长期血液净化无相关性Panichi等发现透析前的CRFCRP和IL-6升高25%其升高的程度与GFR呈负相关ESRD促炎因素ESRD本身可导致炎症应答诱发炎症状98ESRD促炎因素与透析本身有关血液净化治疗则成倍地加重了炎症反应的发展透析膜生物相容性透析器材复用—消毒液残留、致热原

透析液不纯净透析通路建立—血管瘘、留置导管ESRD促炎因素与透析本身有关99炎症江苏省人民医院资料120例MHDCRP＞5mg/L占38.33%

血白蛋白、血红蛋白无明显相关性超纯净透析液组CRP值4.66±2.06mg/ml普通透析液组7.38±7.03mg/mlP＜0.001改超纯净透析液治疗1月后CRP由12.75±4.71降为5.92±4.01P＜0.001超纯净透析液组血CRP值明显低于普通透析液组血CRP增高的普通透析液治疗组的患者改超纯净透析液治疗后，CRP值明显下降

炎症江苏省人民医院资料100透析液纯度对CRP的影响CRP值透析液纯度对CRP的影响CRP值101CRP增高的普通透析液改超纯净透析液后CRP的变化CRP值CRP增高的普通透析液改超纯净透析液后CRP的变化CRP值102炎症处理对策阿司匹林160mg/d健康人群可预防心血管事件100mg/dCRF/ERSD/HD未能降低心血管事件发生%

服用:未=35%:19%（P=0.013）剂量小？其他HD？降脂药（HMG-COA）炎症处理对策阿司匹林103炎症处理对策改变生活方式

减轻体重体育锻炼可改善和恢复代谢状态，促成合成代谢，从而改善营养状态

饮食（大豆浆果水果鱼）

炎症处理对策改变生活方式104ACE与CRP多因素相关分析相关系数标准差P值ACEI-0.840.230.0006ACE+统计-0.710.210.001ACE+统计+心血管风险-0.60.240.01ACE+统计+心血管风险+GFR-0.750.230.002提示：ACE/ARB有潜在的抗炎症作用ACE与CRP多因素相关分析相关系数标准差P值ACEI-0.105不同膜材料CRP变化HF80SF170EP值0（M）12（5-21）7（5-13）0.0317（5-17）8（5-13）NS27（5-14）6（5-11）NS39（5-20）6（5-11）0.01411（5-23）7（5-15）NS511（5-26）9（5-21）NS610（5-22）9（5-16）NS711（5-20）8（5-15）NSN=211HD

AJKD，42（2003）551-556不同膜材料CRP变化HF80SF170EP值0（M）12（5106炎症处理对策可能有继发性抗炎症细胞因子的药物羟甲戊二酰辅酶A（HMG-COA）ACEIΥ-VE乙酰半胱氨酸—支气管炎非甾体抗炎药吡格列酮（过氧化物酶体增殖因子激活剂Υ受体激动剂）—降糖廿碳五烯酸醋酸甲地孕酮—刺激食欲睾酮炎症处理对策可能有继发性抗炎症细胞因子的药物107炎症处理对策直接抗细胞因子

沙利度胺（反应停Thalidomide）骨髓瘤麻风病己酮可可硷（Pentoxifylline）外周血管病Etanecept—类风关克隆病Infliximab—同上Anakinra—类风关炎症处理对策直接抗细胞因子108炎症处理对策沙利度胺（反应停Thalidomide）谷氨酸衍化物抑制溶酶体酶稳定溶酶体膜抑制中性粒C趋化免疫抑制抗炎抗血管生成的物质调节细胞因子（尤TNFα）动物实验阻断早期血管硬化炎症处理对策沙利度胺（反应停Thalidomide）109炎症处理对策己酮可可硷（Pentoxifylline）磷酸二酯酶阻滞剂减少TNFα表达＞50%改善EPO抵抗Etanecept

TNF受体阻滞剂Infliximab

TNF抗体制剂Anakinra

IL-1受体拮抗剂炎症处理对策己酮可可硷（Pentoxifylline）110

纤维蛋白原为正性急时相蛋白血浆纤维蛋白原增加200mg/dl与其相关的心血管危险性增加50%Zoccali等研究ESRD高纤维蛋白原血症存活短能强烈提示心血管事件发生

独立的危险因素ESRD患者纤维蛋白原每增加1g/LHLD减少0.2～0.4mmol/L纤维蛋白原为正性急时相蛋白111

纤维蛋白原血透患者高纤维蛋白原常见炎症血容量增加

nPCR与高纤维蛋白原不相关营养不良不是主要原因炎症触发心血管危险方面纤维蛋白原比CRP更明显BMI越高血纤维蛋白原越高可控因素—

能减少心血管事件纤维蛋白原血透患者高纤维蛋白原常见112纤维蛋白原是CVD危险因素

47CAPD患者平均随访34.6月结果29例发生CVD事件11例死亡纤维蛋白原水平CAPD组612mg/dL(566-718)

未发生CVD组579mg/dL(532-629)发生CVD组654mg/dL(577-801)危险率Fib每增高

100mg/dLCVD事件增高1.29

JNephrol.2005

纤维蛋白原是CVD危险因素47CAPD患者平均随访3113

氧化应急反应CRF初期氧化应激反应的增强RBC膜上丙二醛水平升高还原型谷胱甘肽水平下降血浆和红细胞中超氧化物歧化酶(SOD)降低谷胱甘肽过氧化物酶活性降低脂质过氧化和脂蛋白结构及功能的改变蛋白氧化产物（如ox-LDL)血管内皮细胞氧化损伤上调血管粘附分子-1(VCAM-1)细胞间粘附分子-1(ICAM-1)单核细胞化学趋化蛋白1(MCP-1)表达增强白细胞易于进入损伤部位—最终引起炎症

氧化应急反应CRF初期氧化应激反应的增强114氧化应急与血管内皮细胞损害氧化应急与血管内皮细胞损害115氧化应急反应CKD患者存在明显的氧化应急状态氧化应急是对氧化性产物生成过多和抗氧化性防卫功能缺陷导致失衡引起组织损害的保护性反应氧化应急增高和体内NO合成阻滞剂ADMA水平增高是进行性内皮细胞损害新的危险因素在CKD患者高水平ADMA和氧化应急标志物关系密切氧化应急反应CKD患者存在明显的氧化应急状态116氧化应急反应CKD患者

氧化应急标志物增高氧化性LDL丙二醛(MDA)

抗氧化标志物降低

过氧化物歧化酶(SOD)谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)锌铜硒

ADMACKD1期与对照同2345期增高氧化应急反应CKD患者117氧化性产物随肾功能下降而增加氧化性产物随肾功能下降而增加118抗氧化物随肾功能下降而减少抗氧化物随肾功能下降而减少119抗氧化性微量元素随肾功能下降而减少抗氧化性微量元素随肾功能下降而减少120叶酸和VB12降tHcy作用PastoreA200HD患者A组(100例)VB12治疗2月→叶酸2月B组(100例)VB12+叶酸每2月测

tHcy结果治疗期间A组死亡36例B组16例AB组tHcy均明显降低B组降低更明显tHcy降低与基因型有一定关系T/T型下降明显ClinChem.2006Jan;52(1)

叶酸和VB12降tHcy作用PastoreA200H121VC和VE包裹透析膜减轻氧化应急作用80例HD患者4组VC/VE/VC+VE/对照指标RBC高铁Hb/亚铁氰化物还原酶(MFR)活性高铁Hb卵磷酯氢过氧化物酶(PCOOH)

反应性氧化产物(ROS)结果HD后ROS明显增高(14倍)静脉用VC显著减轻HD诱导的氧化应急

PCOOH高铁HbROS降低MFR活性稳定

KidneyInt.2006Jan4VC和VE包裹透析膜减轻氧化应急作用80例HD患者4组122VC和VE包裹透析膜减轻氧化应急作用结果HD后ROS明显增高(14倍)静脉用VC显著减轻HD诱导的氧化应急降低PCOOH高铁HbROS稳定MFR活性VE膜可保护脂质过氧化和氧化应急中RBC的稳定性VC+VE膜具减轻HD患者因透析脂质过氧化前炎症介质过表达导致的氧化应急KidneyInt.2006Jan4

VC和VE包裹透析膜减轻氧化应急作用结果HD后ROS明显123偏位二甲基精氨酸(ADMA)甲基精氨酸和ADMA是NOS内源性阻滞剂ADMA在二乙基-二氨基水解酶的作用下生成瓜氨酸二乙基-二氨基水解酶存在于内皮细胞内并对氧化应急很敏感ADMA水平增高与氧化应急均可导致内皮细胞功能受损,进而增高CKD患者CVD死亡率ADMA与L-精氨酸竞争而阻滞NOS导致内皮细胞受损在ESRD患者ADMA是强而独立的CVD预后和死亡率预测因子偏位二甲基精氨酸(ADMA)甲基精氨酸和ADMA是NOS内源124偏位二甲基精氨酸(ADMA)能预测心血管事件发生与颈内动脉内-中层增厚左心室肥厚有很强的相关性在透析患者ADMA本身可导致52%的高死亡危险和34%的CVD事件发生率透析不能降低ADMA反而HD患者ADMA增高

透析及超滤使氧化应急反应增高偏位二甲基精氨酸(ADMA)能预测心血管事件发生125偏位二甲基精氨酸(ADMA)其危险性可被一定程度控制

减少氧化应急使用大剂量的L-精氨酸在非肾病患者

L-精氨酸可改善内皮细胞功能进而改善CVD的临床症状在ESRD患者

L-精氨酸未能改善内皮细胞功能未改善CVD终点事件

提示CKD中其他因素也起关键作用

偏位二甲基精氨酸(ADMA)其危险性可被一定程度控制126钙磷乘积水平是CVD危险因素47CAPD患者平均随访34.6月结果29例发生CVD事件11例死亡钙×磷值

未发生CVD组43.8±13.9mg2/dL2发生CVD组51.6±12.8mg2/dL2危险率钙×磷每增5mg2/dL2CVD事件增高1.25

钙磷乘积水平是CVD危险因素47CAPD患者平均随访3127钙磷乘积及血管钙化尿毒症冠心病患者冠脉斑块钙化程度更重冠脉斑块影响血管重塑Fuessl等：斑块钙化时血管重塑更普遍Schwrz等：更常见的血管重塑为非同心性Markus等：尿毒症冠心病患者冠脉斑块钙化的炎症特征比非尿毒症者更明显C5b-9、CRP、TGF-β、胶原Ⅳ在斑块周围表达更明显

年轻尿毒症者冠脉斑块钙化积分与CRP相关钙磷乘积及血管钙化尿毒症冠心病患者冠脉斑块钙化程度更重128多形核白细胞与内皮细胞损害HD患者的PMNL与人脐带静脉内皮细胞培养指标黏附分子P-selectinIL-8eNOSmRNA结果EC分化和凋亡增高EC上IL-8mRNAP-selectin表达增强NADPH激活eNOSmRNA降低多形核白细胞是潜在的新的动脉粥样硬化危险因素AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005Dec30

多形核白细胞与内皮细胞损害HD患者的PMNL与人脐带静脉内皮129透析对单核细胞凋亡及碳基化应急的影响外周单核细胞凋亡增快与前炎症细胞因子增高一样均提示细胞激活及慢性炎症状态氧化及碳基化应急反应引起氧化性蛋白脂质核酸积聚,诱导细胞因子产生,导致凋亡加速HD患者即使不存在炎症,也可通过不同通量的膜影响凋亡,氧化及碳化反应减轻的程度与正常的凋亡反应的恢复有关凋亡加速与系统性炎症膜生物相容性透析液反超相关聚砜摸和醋酸纤维膜对单核细胞凋亡影响相似透析对单核细胞凋亡及碳基化应急的影响外周单核细胞凋亡增快与前130透析对单核细胞凋亡及碳基化应急的影响HD患者的晚期蛋白氧化产物(AOPP)明显高于正常人低通量和中通量透析膜,透析后的AOPP明显高于透析前高通量透析膜前后AOPP无明显差别聚砜膜和醋酸纤维膜治疗的AOPP无明显差别透析治疗可减轻凋亡但AOPP增高透析对单核细胞凋亡及碳基化应急的影响HD患者的晚期蛋白氧化产131透析对单核细胞凋亡及碳基化应急的影响高通量治疗后碳基化产物明显减少低/中通量治疗前后碳基化产物无描写差别聚砜膜和醋酸纤维膜治疗前后碳基化产物无明显差别AOPP与碳基化产物成正相关透析对单核细胞凋亡及碳基化应急的影响高通量治疗后碳基化产物明132不同通量膜对凋亡的影响低中高通量膜透析后凋亡减轻不同通量膜对凋亡的影响低中高通量膜透析后凋亡减轻133不同通量膜对碳基化产物的影响高通量透析膜透析后碳基化产物明显减少不同通量膜对碳基化产物的影响高通量透析膜透析后碳基化产物明显134不同通量膜对AOPP的影响高通量透析膜透析后AOPP无变化,低及中通量膜增高不同通量膜对AOPP的影响高通量透析膜透析后AOPP无变化,135AOPP与碳基化产物关系AOPP与碳基化产物水平成正相关AOPP与碳基化产物关系AOPP与碳基化产物水平成正相关136胰岛素抵抗和心肌脂肪酸代谢受损对左心室功能的影响NishimuraM等研究55例非DM(63+/-11岁)51例DM(61+/-10岁)

SPECT—有无冠状动脉病变

SPECT+BMIPP积分—评价心脏脂肪酸代谢左心室17层示踪剂显影程度0～4分

HOMA-IR积分—评价胰岛素抵抗KidneyInt.2006Jan4

胰岛素抵抗和心肌脂肪酸代谢受损对左心室功能的影响Nishim137胰岛素抵抗和心肌脂肪酸代谢受损对左心室功能的影响结果☆BMIPP和HOMA-IR是相互独立的因素☆BMIPP积分≥6+HOMA-IR积分≥4分左心室射血分数明显降低

≥6+4分＜6+4分P非DM53.1±13.8%67.7±9.1%0.0002

DM50.9±15.2%71.0±13.6%