比阿培南基础与临床培训

关于比阿培南基础与临床培训第1页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五碳青酶烯的发展史

Thienamycin硫霉素(1976)

(Streptomycescattleya链霉菌)第2页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五硫霉素的化学结构第3页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五

Imipenem亚胺培南(n-formimidoyl)(1977)1985

(derivativeofthienamycin硫霉素的衍生物)Meropenem美罗培南(1984)1994Ertapenem(1989)2002Panipenem（帕尼培南）(1994，Japan)Biapenem（比阿培南）（2002，Japan）Doripenem（多尼培南）（Japan）BMS-181139碳青霉烯的发展史

（静脉给药）第4页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五目前在中国上市的碳青霉烯第一代：亚胺培南/西司他丁，1985年首次在美国上市，美国默沙东开发帕尼培南/倍他米隆，1994年首次在日本上市，日本三共开发第二代：美罗培南，1994年首次在意大利上市，日本住友开发比阿培南，2002年首次在日本上市，日本明治第5页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五四种碳青霉烯结构分析亚胺培南帕尼培南美罗培南比阿培南第一代碳青霉烯,无1-beta甲基第二代碳青霉烯增加1-beta甲基第6页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五碳青霉烯类抗生素特点半衰期短排泄速度快，半衰期都在1h左右，重症需q6h或Q8h使用。抗菌活性强，抗菌谱广对常见的G-、G+、厌氧菌均有强大的抗菌活性对各种产酶菌、耐药菌均有良好的敏感性对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香黄杆菌天然耐药，对MRSA无抗菌活性第7页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五

碳青霉烯对不同-内酰胺酶依然保持最敏感

EffectonSusceptibilityofDifferent-Lactamases

TEM1ESBLAmpCCarbapenemasesAmpicillin R RRRPip/Taz S S/RRR3rdG.C. S R/S RR4thG.C. SR/SSRAztreonum SRRR/SCarbapenemSSSR

Ampicillin–氨苄西林Pip/Taz–哌拉西林3rdG.C.

、4thG.C.

三、四代头孢

Aztreonum–氨曲南Carbapenem-碳青霉烯第8页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五碳青霉烯类药物在中重度感染治疗中的优势1、超广谱β内酰胺类抗生素，对G+菌、G-菌、厌氧菌均有强大的抗菌活性，具有快速杀菌作用；2、对细菌产生的β内酰胺酶（包括ESBLs、AmpC酶）均非常稳定；研究表明,在治疗高度怀疑为ESBL+G-细菌感染时,用碳青霉烯类作为初始治疗最有保证第9页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五

中重度感染起始治疗选用碳青霉烯的益处快速杀灭多种致病菌缩短疗程，早日治愈更有把握赢得时机提高首次治疗成功率，减少感染死亡率减少耐药菌的产生避免ESBL及AmpC酶的广泛产生节约费用

减少不必要的其他抗菌药物的浪费，住院时间减少，总费用减少，第10页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五新一代碳青霉烯--比阿培南

基础与临床第11页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五比阿培南的结构式1β位甲基C2位：三唑阳离子在亚胺培南的基础上，比阿培南增加了1β位甲基，C2位上改成三唑阳离子。第12页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五独特的结构带来的特点1β位甲基[1]：增加了对肾脱氢肽酶-1（DHP-1)稳定性，因而只需单方使用C2位三唑阳离子[1]

：（1）增加对细菌的膜穿透性（2）对革兰氏阴性菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强（3）降低肾毒性（4）由于更难与γ氨基丁酸受体（GABA）结合，中枢安全性更高【1】Applicationdocument(Wyeth)日本比阿培南说明书（2008年5月修订，第10版）第13页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五比阿培南体外抗菌活性第14页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五抗菌作用机制跟其它碳青霉烯一样，比阿培南也是通过与细菌的青霉素结合蛋白（PBPs）结合发挥抗菌作用的;由于比阿培南主要与PBP1，2和4结合，导致球状体生成,因而内毒素释放量低。美罗培南由于对PBP3选择性较高导致丝状体生成,释放高水平内毒素[2,3,4]。

[2]AntimicrobialAgentandChemotherapy,Dec.1999,2904~2909[3]MurakamiK:Chemotherapy,42(s-4):37-54,1994[4]JidMay1998;177:1302-1307第15页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五

比阿培南抗菌谱广，对G+、G-、厌氧菌以及各种耐药菌（包括产ESBLs、Ampc)都有很强抗菌活性JournalofAntimicrobialChemotherapy(1996)38,409-424革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌链球菌属肺炎链球菌肠球菌属等革兰阴性菌：铜绿假单胞菌不动杆菌属大肠埃希氏菌肠杆菌属克雷白氏菌属流感嗜血杆菌卡他莫拉氏菌变形杆菌属柠檬酸杆菌属沙雷氏菌属等厌氧菌：脆弱拟杆菌属消化链球菌属酸杆菌属产气荚膜梭菌卟啉单胞菌属艰难梭菌普氏菌属等第16页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五比阿培南对抗临床常见G（-）是

亚胺培南的1~4倍Ref:Eur.j.clin.Microbiol.infect.bisVol12,1993,377~384敏感度（MIC90）G(-)致病菌比阿培南亚胺培南美罗培南头孢他啶头孢曲松铜绿假单胞菌4888>128不动杆菌属0.250.251864肠杆菌属0.2510.12128128克雷伯菌属0.250.250.0614大肠埃希菌0.250.250.030.250.12流感嗜血杆菌120.120.06<0.008第17页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五

对抗鲍曼氏不动杆菌比阿培南活性是亚胺培南的2倍Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis，Vol.13,1994,521~523第18页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五比阿培南对抗铜绿假单胞菌活性第19页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五碳青霉烯耐绿脓的主要机制

ResistancemechanismstocarbapenemsLossofporin（蛋白孔道的丢失）D2Effluxpumps（外排泵）MexAB-OprMIntrinsiccarbapenemases（碳氢霉烯酶）L1第20页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五膜孔蛋白(OprD)丢失：膜孔蛋白:位于G-菌细胞壁上，通常转运碱性氨基酸碳青霉烯类药物应用此通道进入细菌体内膜孔蛋白缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药

第21页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五

ThepermeablitycoefficientofcarbapenemsinP.aeruginosaisconsideredtobethevaluewhichwouldbeinfluencedbydeficiencyoftheporinprotein,OprD,oroveproductionMexAB-OprMeffluxpumpproteins.碳青霉烯在绿脓杆菌的渗透速度与膜孔OprD的缺失以及MexAB-OprM的泵出机制过度表达有紧密相关性JInfectChemother(1999)5:168-170第22页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五

AntibioticMolwta

PermeabilitycoefficientPz

＊10-6cm/s)bat50M

抗生素分子量渗透系数实验编号比阿培南3502.03+0.453帕尼培南3390.81+0.203美罗培南3840.85+0.213亚胺培南2992.33+0.334头孢他啶5470.40+0.103比阿培南对铜绿假单胞菌外膜渗透速度更快JInfectChemother(1999)5:168-170比阿培南=亚胺培南>美罗培南=帕尼培南>头孢他啶第23页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五

AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.比阿培南和美罗培南由此进入美罗培南被泵出细胞外，但比阿培南不受影响主动泵出系统流出通道(OprM)外膜胞浆周围间隙连接脂蛋白(MexA)胞浆膜流出泵系统

(MexB)膜孔蛋白

比阿培南不受外排系统过表达的影响,更低耐药外排泵MexAB-OprM过表达：第24页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五

碳青霉烯类EffluxSystems*MexAB-OprMMexXY/OprMMexCD-OprJ比阿培南NONONO美罗培南YESNOYES亚胺培南NONONO帕尼培南YESYESNO*YES：指耐药*NO：抗菌活性不受影响

比阿培南的敏感性不受铜绿假单胞菌外排系统过表达影响Ref:TheJapaneseJournalofAntibiotics,55-1（2002）,67~75第25页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五菌株表型MIC（ug/ml）比阿培南亚胺培南美罗培南头孢他啶PAO1野生株0.2510.51IPM46外膜通透性降低（OprD缺失）株4821SO20泵出功能亢进（OprM过度表达）株0.25122KG4001MexEF-OprM过表达，OprD缺失株1412

与其他碳青霉烯类相比，比阿培南对铜绿假单胞菌各表型呈现高度敏感注：OprD缺失株—外膜通透性降低

OprM过度表达—药物泵出功能亢进Ref:日本化学疗法学会杂志，JULY2005，80~91第26页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五交叉耐药的机制：假单胞菌属MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出是最常见的耐药机制喹诺酮诱导的外排泵表达会导致细菌对美罗培南交叉耐药，因此使用过喹诺酮类药物的重症感染病人加用美罗培南时要谨慎，但是比阿培南不受此影响美罗培南自身也会激活外排泵系统,进而导致细菌对其他药物耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺KohlerTetal.ClinMicrobiolInfect2001;7(Suppl5):7-10.LivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.第27页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五比阿培南体外抗铜绿假单胞菌活性较强不同碳青霉烯对100株铜绿假单胞菌MIC累积曲线Jinfectchemother(2008)14:238~243比阿培南>美罗培南>亚胺培南>帕尼培南第28页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五日本05年化疗协会标准

铜绿假单胞对各抗生素敏感度比阿培南对铜绿假单胞菌保持高度敏感THEJAPANESEJOURNALOFANTIBIOTIC,OCT2005,58—5,445~451第29页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五日本10年监测：比阿培南对铜绿假单胞菌历年保持高敏感度药物MIC范围n=1691990~1994(n=62)1995~1999(n=48)2000~2004(n=69)MIC90CLSI(%S)MIC90CLSI(%S)MIC90CLSI(%S)MIC90CLSI(%S)BIPM0.25~>321677.1880.61666.71681.2MEPM0.06~>321676.51677.41662.51685.5IMPM0.25~323269.81675.83254.23275.4PAPM0.5~>323222.33237.1>3212.5>3215.9CAZ0.5~>1286468.76462.912854.23284.1AMK0.5~>32>3285.5>3285.5>3281.3>3288.4CPFX0.06~>323277.13274.23268.83285.5JInfectChemother(2007)13:24–29第30页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五比阿培南对铜绿假单胞菌的临床疗效和抗菌活性均强于其他碳青霉烯类（单一细菌感染）总计临床有效率细菌清除率比阿培南12559481.9%9270.7%亚胺培南/西司他丁129614961.7%14544.1%美罗培南145212365.9%(298)268359.4%帕尼培南/倍他米隆170417957.5%17949.2%参考文献：Jpn.J.Antibiotics,54(11):541-564,2001第31页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五比阿培南体内抗菌特点第32页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五起效更快，初始杀菌能力强于美罗培南浓度在20uM下，对于铜绿假单胞菌PAO1株，在最初的一个小时内，比阿培南使活菌数降低超过2个log，而美罗培南活菌数数量降低少于0.5log。图:碳青霉烯类和头孢类对铜绿假单胞菌PAO1初始杀菌活性比较日本化学療法学会雑誌2005，JANE,(53),1~4第33页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五与亚胺、美罗培南相比，比阿培南受接种效应影响更小几种碳青霉烯治疗铜绿假单胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接种效应影响比较A:接种量(LogCFU/lung):5.83(感染后2小时),比阿培南与对照组比较*P<0.05B:接种量(LogCFU/lung):6.84(感染后2小时),比阿培南不受接种影响,与亚胺培南,美罗培南比较有显著差异**P<0.05日本化学療法学会雑誌JUNE2004,304-309第34页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五

比阿培南靶组织穿透能力高

Ref:RespiratoryMedicine(2006)100,324–331试验性胸膜炎：与其他碳青霉烯类相比,比阿培南的血浆和胸膜液的AUC更高第35页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五比阿培南靶组织穿透能力高2：

对急性胰腺炎（动物）血浆和胰腺的药物Cmax，AUC高于亚胺培南Pancreas2008;36:125~132第36页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五良好的脑脊液移行性参考文献：日本化学疗法杂志，1994，47-7，869~872抗生素CmaxCSF/血浆至2h（%）T1/2CSF(μg/ml)CSF/血浆（%）CSF（min）CSF/血浆（%）头孢他定10.49.7216.21382.78比阿培南11.45.9612.11523.34美罗培南4.424.7513.950.92.19亚胺培南13.36.6814.185.83.46葡萄球菌性脑膜炎家兔模型中静脉注射给予100mg/kg药物后几种β-内酰胺类药物的Cmax、AUC及T1/2。比阿培南的Cmax、半衰期明显高于美罗培南第37页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五比阿培南临床疗效及不良反应第38页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五

日本二期三期临床试验荟萃：

比阿培南临床疗效卓越药物病例数临床有效率不良反应比阿培南51189.2%2.2%亚胺培南52973%4.7%美罗培南56786.2%1.8%帕尼培南44678.9%3.3%四种碳青霉烯类日本二、三期各种院内感染临床试验回顾[12]Ref：ComparisonofFourCarbapenems;Imipenem-Cilastatin,Panipenem-Betamipron,Meropenem,andBiapenemwithReviewofClinicalTrialsinJapan.ActaMedNagasakiEnsia.VOL.43;NO.3/4;PAGE.12-18(1998)第39页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五

天册对院内各种中重度感染临床疗效卓越

TheJapaneseJournalofAntibiotics,June,2008,115~121

Applicationdocument(Wyeth)日本比阿培南说明书（2008年5月修订，第10版第40页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五比阿培南中枢安全性高

动物实验,戊四氮诱导的小鼠癫痫阈值模型,比阿培南诱发小鼠癫痫比例最小,接近于生理盐水，低于亚胺培南和美罗培南I.P.Dayetal./Toxicol.Lett,76(1995)239~243PTZ:戊四氮第41页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五比阿培南其他不良反应更低各种不良反应以及实验室检测值异常发生率

不良反应发生率%实验室检查异常发生率%比阿培南（29/1340）2.16%（139/1340）

10.37%亚胺培南（65/1385）

4.69%（166/1385）

11.99%美罗培南（28/1543）

1.81%（230/1543）

14.91%帕尼培南（48/1440）

3.33%（183/1440）

12.71%参考文献HaraK.:TheJapaneseJournalofAntibiotics,54(11):541~564,2001第42页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五

比阿培南部分药代动力学参数第43页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五比阿培南对DHP酶以及β内酰胺酶稳定性更高动物实验：与亚胺培南、美罗培南相比，比阿培南对DHP-I酶以及β内酰胺酶更稳定，更不容易水解ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Dec.1999,p.2904–2909第44页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五比阿培南促使中性粒细胞吞噬铜绿作用更强Ref：新鮮分離緑膿菌の薬剤感受性および生体防御因子との相互作用日本化学療法学会雑誌2004；VOL.52NO.1发光指数亚胺、帕尼、美罗、比阿培南对人体中性粒细胞对铜绿假单胞菌MSC–399的吞噬作用影响比较，比阿培南显示更强的促进作用，与帕尼、美罗培南比较有显著差异。第45页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五比阿培南PK/PD研究比阿培南和其他碳青霉烯一样，是一个时间依赖性的抗生素，因此它的抗菌效果与T>MIC密切相关动物实验，达到抑菌和杀菌效果需要T>MIC为20~40%给药间期Chemotherapy2008;54:386–394第46页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五比阿培南增加剂量、给药间隔、滴注时间可增加TA%

比阿培南用法注射时间Probability0f40%T>MICattainment300mgQ12h300mgQ8h600mgQ12h600Q8h0.5h3h12h0.5h3h8h0.5h3h12h0.5h3h8hP.aeruginosa69.478.678.477.982.680.878.683.282.884.390.186.4H.influ41.258.257.961.878.269.860.678.47881.496.589.4S.pneumoniae98.210010099.910010099.5100100100100100E.cloi99.610010010010010099.9100100100100100K.pneumoniae86.198.89998.799.299.297.699.299.299.299.799.2正常肾功能患者比阿培南不同用法用量及注射时间对不同细菌获得40%T>MIC概率TA%:300mgQ12H<300mgQ8H<600mgQ12H<600mgQ8H;

0.5h静滴<持续静滴(8or12h)<3h静滴Chemotherapy2008;54:386–394第47页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五对于铜绿假单胞菌比阿培南不同剂量和用药间隔的TA%，300mgQ6h显示更高注：静滴时间30~60分钟THEJAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICS60-6Dec.2007，394~404第48页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五对于肺炎链球菌、大肠埃希氏菌、肺炎克雷白菌，比阿培南300mg,Q12h或Q8h,0.5小时静滴，能获得TA%>90%;对于铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌，需要增加剂量和延长滴注时间，比阿培南300mgQ6h,3h或600mg,g8h，3h小时滴注，能获得TA%>90%;第49页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五用法用量推荐

每0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。每次30~60分钟。对肝功能不全，肾功能正常或肌酐清除率≥50mL/分的老年患者无需调整剂量根据PK/PD研究，推荐以下用量：

中度感染：300mg,bid重度感染，如HAP、重度腹腔感染、粒缺伴发热等：

300mgq8h,q6h;600mg,bid高度怀疑有铜绿假单胞菌感染：

300mgq6h参考文献：Chemotherapy2008;54:386–394

JInfectChemother(2007)13:332–340第50页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五儿科用量推荐

A、CLcr=150ml/min,TBW=20kg;B、CLcr=50ml/min,TBW=20kg;C、

CLcr=150ml/min,TBW=40kg

D、CLcr=50ml/min,TBW=40kg

对于四种不同典型病例，比阿培南不同剂量对于铜绿假单胞菌、肺炎链球菌达到30%T>MIC的TA%JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics(2008)33,203–210第51页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五儿科用量推荐对于肺炎链球菌感染等中度感染，建议用量5mg/kg,Q8h；对于高度怀疑铜绿假单胞菌感染，建议用量10mg/kg,Q8h；对于脑膜炎患者，剂量加倍，建议20mg/mg/kg,Q8h；对于体重大于35kg儿童，用量跟成人一样。每次静滴30~60分钟日本化疗杂志，July，1994，889~896JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics(2008)33,203–210第52页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五（1）新一代碳青霉烯类，抗菌谱广，对各种G(+)、G(-)、厌氧菌以及各种耐药菌包括（产ESBLs、Amps菌)都具有超强的抗菌活性（2）对抗G-活性是亚胺培南的1~4倍、尤其是对抗铜绿假单胞菌、不动杆菌活性强；(3)初始杀菌能力优于美罗培南(4)中枢安全性高比阿培南的特点总结第53页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五总结几种碳青霉烯类特点碳青霉烯比阿培南亚胺培南美罗培南临床疗效+++++++++对G-抗菌活性++++++++对G+抗菌活性+++++对铜绿假单胞菌++++++++对不动杆菌+++++++++中枢神经毒性±++±肾毒性轻有轻日治疗价格(元）550~1100639~1278642~1284耐药+++++++单方/复方使用单方复方单方第54页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五竞争产品分析全球第一个上市，第一代碳青霉烯07年销售5.5亿，2000~2006年期间一直销售平缓，但06~08年陡然增长迅猛，近三年增长率超过30%产品优势：成功的在医生心目中建立了重症感染时重锤猛击的概念，临床应用15年，医生使用经验丰富，学术推广力度强，专家支持，无促销费用(G2)

产品弱势：

1、由于是第一代碳青霉烯，对肾脱氢肽酶不稳定，需要复方使用，跟其它碳青霉烯比较，肾毒性和神经毒性相对高

2、对抗G-菌和铜绿假单胞菌不如比阿培南、美罗培南

3、目前对铜绿假单胞菌的耐药已经达30%左右1、泰能（亚胺培南）第55页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五竞争产品分析2、美平（美罗培南）94年在日本和欧洲上市，97年进入中国，日本住友生产07年销售3亿对抗G-和铜绿优于泰能，而且单方使用，神经毒性低推广概念：强调它是第二代碳青霉烯类，直接针对泰能，宣传它对G-及各种耐药菌优于泰能，且更不容易耐药，中枢安全性好学术推广力度比泰能相对弱，无固定的促销费用，部分客户给5%。第56页，共64页，2022年，5月20日，4点27分，星期五竞争产品分析3、倍能（国产美罗培南）2001年上市，深圳海滨生产，07