抗菌药物概论带讲义课件

抗菌药物概论带讲义抗菌药物概论带讲义2、抗微生物药物

定义：用于治疗病原微生物所致感染性疾病的药物。选择性的作用于病原微生物，抑制或杀灭病原体而对人体细胞几乎没有损害。包括：抗菌药抗真菌药抗病毒药2、抗微生物药物病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性抗病能力致病作用

防治作用与不良反应体内过程机体应用各类抗菌药治疗细菌所致疾病过程中，应注意机体、细菌和药物三者之间在防治疾病中的相互关系。病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性抗病能力致病作用防治作用第一节抗菌药物的常用术语第一节抗菌药物的常用术语一、抗菌药发展简史最早的化学治疗古希腊人用雄蕨（malefern）作为肠道驱虫药古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈16世纪水银被用于治疗梅毒17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾一、抗菌药发展简史最早的化学治疗现代化学治疗药物的发展1935年德国学者Domagk报道红色染料百浪多息(Prontosil)对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用法国学者Trefouels等证明，百浪多息在体内分解为磺胺而起到抗菌效果，磺胺成为第一个抗细菌感染的特效药而用于临床，从而开始了化学合成抗菌药物的时代1940年Florey和Chain继Fleming（1929）发现了青霉菌培养液的抗菌作用之后，提炼青霉素结晶作为细菌感染性疾病的化学治疗，由此开创了抗生素“黄金年代”20世纪60年代以来，半合成抗生素的研究成为热门70年代以后奎诺酮类80年代新的大环内酯类现代化学治疗药物的发展二、常用术语抗菌药(antibacterialdrugs)：对细菌有抑制或杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成药物(磺胺类和奎诺酮类)抗生素(antibiotics）：由各种微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)产生的，能杀灭或抑制其他微生物的物质。天然抗生素有微生物产生，人工半合成抗生素是对天然抗生素进行结构改造获得的半成品。二、常用术语抗菌药(antibacterialdrugs)抗菌谱(antibacterialspectrum)：抗菌药物的抗菌范围。临床选药的基础。广谱抗菌药：对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素、氯霉素、第三、四代氟奎诺酮类，广谱青霉素和广谱头孢菌素。窄谱抗菌药：仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼仅对结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。抗菌谱(antibacterialspectrum)：抗菌抑菌药(bacteriostaticdrugs)：仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。杀菌药(bactericidaldrugs)：具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等抗生素。抑菌药(bacteriostaticdrugs)：仅具有抑如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)多个青霉素结合蛋白2a(PBP2a)。转化的典型代表：耐青霉素的肺炎球菌蝶啶＋对氨基苯甲酸(PABA)二氢蝶酸复杂外伤、战伤和闭塞性脉管炎患者需进行截肢手术时，防止气性坏疽—青霉素获得性耐药(acquiredresistance)：由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。流行性脑膜炎发病季节－磺胺嘧啶第二节抗菌药物的作用机制１)产生灭活抗菌药物的酶耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物在与细菌作用之前即被酶破坏而失去抗菌活性１、抑制细菌细胞壁的合成３、抗菌药物的预防应用胞浆膜结构与功能：由类脂质和蛋白质分子构成的半透膜，具有渗透屏障及运输物质的功能对编码的PBPs的基因进行核酸序列分析，发现有一段外来的DNA.最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)：测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。指的是在体外培养细菌18-24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度(minimumbactericidalconcentration,MBC)：是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)多个青霉素结合蛋白2a化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)：评价化学治疗药物有效性和安全性的指标。常用化疗药物的半数致死量LD50与治疗感染动物的半数有效量ED50之比来表示：LD50/ED50。或者用5%的致死量LD5与95%的有效量EC95之比来表示：LD5/ED95.抗菌后效应(postantibioticeffect,PAE)：细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效用。首次接触效应(firstexposeeffect)：抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。化疗指数(chemotherapeuticindex,CI第二节抗菌药物的作用机制第二节抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制主要是通过特异性干扰细菌的生化代谢过程，影响其结构和功能，使其失去正常生长繁殖的能力而达到抑制或杀灭细菌的作用。抗菌药物的作用机制主要是通过特异性干扰细菌的生化代谢过程，影１、抑制细菌细胞壁的合成细胞壁作用细胞壁的基本成分-肽聚糖(peptidoglycan)，或称黏肽胞壁黏肽的生物合成分胞浆内、胞浆膜、胞浆膜外三个连贯的过程细菌细胞壁缺损：受菌体内高渗透压的影响，水分不断渗入至胞浆内，使细菌膨胀、变形，在自溶酶的作用下破裂溶解而死亡。１、抑制细菌细胞壁的合成细胞壁作用革兰阳性（G+)菌细胞壁坚厚，肽聚糖含量大约占细胞壁干重的50%~80%细菌细胞壁的特点：革兰阳性（G+)菌细胞壁坚厚，肽聚糖含量大约占细胞壁干重的5革兰阴性(G-)菌细胞壁比较薄，肽聚糖仅占1%~10%，在肽聚糖层外有外膜，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障革兰阴性(G-)菌细胞壁比较薄，肽聚糖仅占1%~10%，在肽２、影响胞浆膜通透性胞浆膜结构与功能：由类脂质和蛋白质分子构成的半透膜，具有渗透屏障及运输物质的功能与胞浆膜中磷脂结合多粘菌素E与真菌胞浆膜中麦角固醇结合制霉菌素、两性霉素B２、影响胞浆膜通透性细菌核糖体为70S（30S、50S亚基），哺乳动物为80S(40S、60S亚基）抗菌药对菌体的核糖体高度选择性3、抑制细菌蛋白质的合成细菌核糖体为70S（30S、50S亚基），哺乳动物为80S(细菌蛋白质的合成过程：始动阶段细菌蛋白质的合成过程：肽链延伸肽链终止肽链延伸肽链终止1.起始阶段：阻止30S亚基和70S亚基合成始动复合物氨基苷类2.肽链延伸阶段：与核蛋白体30S亚基结合，阻止氨基酰t-RNA进入30S亚基A位四环素类3.终止阶段：阻止终止因子与A位结合，使合成的肽链不能从核糖体释放出来，致使核糖体循环受阻，合成不正常无功能的肽链氨基苷类1.起始阶段：阻止30S亚基和70S亚基合成始动复合物４、影响核酸和叶酸代谢抑制DNA回旋酶，使DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡：喹诺酮类抑制RNA多聚酶，从而阻断mRNA的合成：利福霉素类核酸类似物抗病毒药物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韦（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。４、影响核酸和叶酸代谢抑制DNA回旋酶，使DNA复制受阻，导叶酸的合成蝶啶＋对氨基苯甲酸(PABA)二氢蝶酸二氢蝶酸＋谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸（一碳单位载体的辅酶参与了嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成）磺胺类与PABA竞争二氢碟酸合成酶，影响细菌体内的叶酸代谢，由于叶酸缺乏，细菌体内核苷酸合成受阻。叶酸的合成第三节细菌耐药性第三节细菌耐药性１、细菌耐药性的产生细菌耐药性(bacterialresistance)是细菌产生对抗生素不敏感的现象，产生原因是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。１、细菌耐药性的产生细菌耐药性(bacterialresi２、耐药性的种类固有耐药(intrinsicresistance)：又称天然耐药，由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变。如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药；肠道G-杆菌对青霉素G天然耐药；铜绿假单孢菌对多数抗生素不敏感获得性耐药(acquiredresistance)：由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄糖球菌产生β-内酰胺酶而对β-内酰胺类抗生素耐药。２、耐药性的种类固有耐药(intrinsicresista3、耐药的机制１)产生灭活抗菌药物的酶耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物在与细菌作用之前即被酶破坏而失去抗菌活性β-内酰胺酶：使青霉素类和头孢菌素类的-内酰胺环水解而灭活氨基苷类抗生素钝化酶：乙酰化酶，腺苷化酶，核苷化酶，磷酸化酶，将乙酰基，腺苷酰基和磷酰基连接到氨基苷类的氨基或羟基上其他酶类：细菌产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素；酯酶灭活大环内酯类抗生素；金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素3、耐药的机制１)产生灭活抗菌药物的酶耐药性产生的最重要机3、耐药的机制２)抗菌药物作用靶位的改变(1)改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白，降低与抗生素的亲和力，使抗生素不能与其结合。如肺炎链球菌对青霉素的高度耐药(2)产生一种新的原来敏感菌没有的靶蛋白，使抗生素不能与新的靶蛋白结合。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)多个青霉素结合蛋白2a(PBP2a)。(3)靶蛋白数量的增加。如肠球蛋白对β-内酰胺类的耐药性是既产生β-内酰胺酶又增加青霉素结合蛋白的量，同时降低青霉素结合蛋白与抗生素的亲和力，形成多重耐药机制。3、耐药的机制２)抗菌药物作用靶位的改变3、耐药的机制３)改变细菌外膜通透性细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白(porin)的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。细菌外膜通道蛋白：OmpF和OmpC组成非特异性跨膜通道；多次接触抗生素后，菌株突变，OmpF通道蛋白丢失，导致β-内酰胺类、奎诺酮类等药物进入菌体内减少3、耐药的机制３)改变细菌外膜通透性某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出系统(activeeffluxsystem)4)影响主动流出系统3、耐药的机制某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动抗生素外排泵穿透G-菌的内膜和外膜示意图抗生素外排泵穿透G-菌的内膜和外膜示意图FluorescentFluorescent+Phasecontrastdoxorubicinwithdrawnfor6hdoxorubicincontrolindomethacinSC236FluorescentFluorescent+Phase４、耐药基因的转移方式获得性耐药可通过突变或垂直传递，更多见的是水平转移，即通过转导、转化、结合等方式将耐药性从供体细胞转移给其他细菌。４、耐药基因的转移方式获得性耐药可通过突变或垂直传递，更多见４、耐药基因的转移方式突变(mutation):对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因发生突变，导致蛋白质结构的改变，不能与相应的药物结合或结合能力降低。回旋酶基因突变－－－奎诺酮类RNA聚合酶基因突变－－－利福平４、耐药基因的转移方式突变(mutation):对抗生素敏感４、耐药基因的转移方式转导(transduction):由噬菌体(phage)完成，由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代。４、耐药基因的转移方式转导(transduction):由噬４、耐药基因的转移方式转化(transformation):敏感细菌将环境中的游离DNA(来自其他细菌)掺进敏感细菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生部分的改变，这种转移遗传信息的方式叫做转化。转化的典型代表：耐青霉素的肺炎球菌产生不同的青霉素结合蛋白(PBPs),该PBPs与青霉素的亲和力低。对编码的PBPs的基因进行核酸序列分析，发现有一段外来的DNA.４、耐药基因的转移方式转化(transformation):４、耐药基因的转移方式接合(conjugation):细菌间通过性菌毛或桥接进行基因传递的过程。编码多重耐药基因的DNA可经此途径转移，是耐药扩散的及其重要的机制之一。可转移的遗传物质中含有质粒的两个不同的基因编码部位：编码耐药部分－耐药决定质粒(R-determinantplasmid)编码接合所必需的基因－耐药转移因子(resistancetransferfactor)４、耐药基因的转移方式接合(conjugation):细菌间５、多重耐药的产生与对策(1)多重耐药的概念

多重耐药(multidrugresistance,MDR)是指细菌对多种药物耐药，又称为多药耐药。５、多重耐药的产生与对策(1)多重耐药的概念(２)产生多重耐药的主要细菌和机制

甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌与甲氧西林耐药凝固酶阴性的葡萄球菌，青霉素耐药肺炎球菌，万古霉素耐药肠球菌，对三代头孢菌素耐药的G-杆菌，对碳青霉素烯耐药的铜绿假单胞菌，对奎诺酮耐药的大肠埃希菌。(２)产生多重耐药的主要细菌和机制(３)控制细菌耐药的措施可用一种抗菌药物的感染不用多种抗菌药物联合窄谱抗菌药可控制的感染不用广谱抗菌药物严格掌握抗菌药物的预防应用、局部使用的适应症，避免滥用医院内对耐药菌感染的患者应采取相应的消毒隔离措施，防治细菌的院内交叉感染对抗菌药物要严加管理，抗菌药物的购买和使用必须凭医生处方(３)控制细菌耐药的措施第四节抗菌药物合理应用原则第四节抗菌药物合理应用原则１、尽早确定病原菌２、按适应证选药药物的抗菌谱、药效学和药动学差异患者状况１、尽早确定病原菌３、抗菌药物的预防应用预防风湿热的发作—苄星青霉素、普鲁卡因青霉素流行性脑膜炎发病季节－磺胺嘧啶进入疟疾区的人群－乙胺嘧啶与磺胺多辛复方制剂心脏病患者（风湿性、先天性、动脉硬化等）口腔、尿路及心脏手术前—青霉素复杂外伤、战伤和闭塞性脉管炎患者需进行截肢手术时，防止气性坏疽—青霉素胃肠道、胸腹部手术后３、抗菌药物的预防应用预防风湿热的发作—苄星青霉素、普鲁卡因４、抗菌药物的联合应用抗菌药联合应用的目的1.利用协同作用提高疗效2.延迟或减少耐药菌的出现，并减轻毒副反应3.对混合感染或不能作细菌学诊断时可扩大抗菌范围４、抗菌药物的联合应用抗菌药联合应用的目的1.利用协同作用提４、抗菌药物的联合应用联合用药必须有明确的指征病因未明的严重感染；单一抗菌药不能控制的混合感染及严重感染；结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗其他：治疗隐球菌脑膜炎，合用两性霉素B及氟胞嘧啶，可减少前者的用量，降低毒性。大剂量的青霉素治疗细菌性脑膜炎的时候可以加入磺胺等４、抗菌药物的联合应用联合用药必须有明确的指征病因未明的严重联合用药的四种可能结果协同作用拮抗作用相加作用无关或相加作用联合用药的四种可能结果协同作用抗菌药根据作用性质可分为：Ⅰ类：繁殖期杀菌药－β-内酰胺类Ⅱ类：静止期杀菌药－氨基苷类、多粘菌素类Ⅲ类：快速抑菌药－四环素、大环内酯类Ⅳ类：慢速抑菌剂－磺胺类I+II－协同I+III－拮抗I+IV,III+IV－相加II+III－相加或者协同抗菌药根据作用性质可分为：Ⅰ类：繁殖期杀菌药－β-内酰胺类I５、防治抗菌药物的不合理使用1）各种病毒、衣原体、支原体感染，抗菌药通常无效，感冒、上呼吸道感染多是病毒性，故少用抗菌素，而使用抗病毒药。２）除病情严重或疑为细菌感染外，原因不明的发热患者不宜用抗菌药３）除局部用药的杆菌肽，磺胺米隆、磺胺嘧啶银外，应尽量避免局部使用，防止发生过敏及耐药性。４）剂量要适宜，疗程要足够。５、防治抗菌药物的不合理使用1）各种病毒、衣原体、支原体感染６、患者的其他因素与抗菌药物的应用１）肾功能减退２）肝功能减退３）对新生儿、儿童、孕妇和哺乳期妇女用药要谨慎６、患者的其他因素与抗菌药物的应用化疗指数可用下列哪个比例关系来衡量？

A.ED95/LD5

B.ED5/LD95

C.ED50/LD50

D.LD95/ED5

E.LD5/ED95繁殖期杀菌药与静止期杀菌药合用的效果是：

A.增强

B.相加

C.无关

D.拮抗

E.相减青霉素G与四环素合用的效果是：

A.增强

B.相加

C.无关

D.拮抗

E.毒性增加化疗指数可用下列哪个比例关系来衡量？简述抗菌药物的主要作用机制以及细菌对抗菌药物耐药性的主要机制繁殖期杀菌药与速效抑菌药是否可联合应用？简述抗菌药物的主要作用机制以及细菌对抗菌药物耐药性的主要机制身体健康，学习进步！身体健康，学习进步！抗菌药物概论带讲义抗菌药物概论带讲义2、抗微生物药物

定义：用于治疗病原微生物所致感染性疾病的药物。选择性的作用于病原微生物，抑制或杀灭病原体而对人体细胞几乎没有损害。包括：抗菌药抗真菌药抗病毒药2、抗微生物药物病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性抗病能力致病作用

防治作用与不良反应体内过程机体应用各类抗菌药治疗细菌所致疾病过程中，应注意机体、细菌和药物三者之间在防治疾病中的相互关系。病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性抗病能力致病作用防治作用第一节抗菌药物的常用术语第一节抗菌药物的常用术语一、抗菌药发展简史最早的化学治疗古希腊人用雄蕨（malefern）作为肠道驱虫药古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈16世纪水银被用于治疗梅毒17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾一、抗菌药发展简史最早的化学治疗现代化学治疗药物的发展1935年德国学者Domagk报道红色染料百浪多息(Prontosil)对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用法国学者Trefouels等证明，百浪多息在体内分解为磺胺而起到抗菌效果，磺胺成为第一个抗细菌感染的特效药而用于临床，从而开始了化学合成抗菌药物的时代1940年Florey和Chain继Fleming（1929）发现了青霉菌培养液的抗菌作用之后，提炼青霉素结晶作为细菌感染性疾病的化学治疗，由此开创了抗生素“黄金年代”20世纪60年代以来，半合成抗生素的研究成为热门70年代以后奎诺酮类80年代新的大环内酯类现代化学治疗药物的发展二、常用术语抗菌药(antibacterialdrugs)：对细菌有抑制或杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成药物(磺胺类和奎诺酮类)抗生素(antibiotics）：由各种微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)产生的，能杀灭或抑制其他微生物的物质。天然抗生素有微生物产生，人工半合成抗生素是对天然抗生素进行结构改造获得的半成品。二、常用术语抗菌药(antibacterialdrugs)抗菌谱(antibacterialspectrum)：抗菌药物的抗菌范围。临床选药的基础。广谱抗菌药：对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素、氯霉素、第三、四代氟奎诺酮类，广谱青霉素和广谱头孢菌素。窄谱抗菌药：仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼仅对结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。抗菌谱(antibacterialspectrum)：抗菌抑菌药(bacteriostaticdrugs)：仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。杀菌药(bactericidaldrugs)：具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等抗生素。抑菌药(bacteriostaticdrugs)：仅具有抑如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)多个青霉素结合蛋白2a(PBP2a)。转化的典型代表：耐青霉素的肺炎球菌蝶啶＋对氨基苯甲酸(PABA)二氢蝶酸复杂外伤、战伤和闭塞性脉管炎患者需进行截肢手术时，防止气性坏疽—青霉素获得性耐药(acquiredresistance)：由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。流行性脑膜炎发病季节－磺胺嘧啶第二节抗菌药物的作用机制１)产生灭活抗菌药物的酶耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物在与细菌作用之前即被酶破坏而失去抗菌活性１、抑制细菌细胞壁的合成３、抗菌药物的预防应用胞浆膜结构与功能：由类脂质和蛋白质分子构成的半透膜，具有渗透屏障及运输物质的功能对编码的PBPs的基因进行核酸序列分析，发现有一段外来的DNA.最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)：测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。指的是在体外培养细菌18-24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度(minimumbactericidalconcentration,MBC)：是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)多个青霉素结合蛋白2a化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)：评价化学治疗药物有效性和安全性的指标。常用化疗药物的半数致死量LD50与治疗感染动物的半数有效量ED50之比来表示：LD50/ED50。或者用5%的致死量LD5与95%的有效量EC95之比来表示：LD5/ED95.抗菌后效应(postantibioticeffect,PAE)：细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效用。首次接触效应(firstexposeeffect)：抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。化疗指数(chemotherapeuticindex,CI第二节抗菌药物的作用机制第二节抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制主要是通过特异性干扰细菌的生化代谢过程，影响其结构和功能，使其失去正常生长繁殖的能力而达到抑制或杀灭细菌的作用。抗菌药物的作用机制主要是通过特异性干扰细菌的生化代谢过程，影１、抑制细菌细胞壁的合成细胞壁作用细胞壁的基本成分-肽聚糖(peptidoglycan)，或称黏肽胞壁黏肽的生物合成分胞浆内、胞浆膜、胞浆膜外三个连贯的过程细菌细胞壁缺损：受菌体内高渗透压的影响，水分不断渗入至胞浆内，使细菌膨胀、变形，在自溶酶的作用下破裂溶解而死亡。１、抑制细菌细胞壁的合成细胞壁作用革兰阳性（G+)菌细胞壁坚厚，肽聚糖含量大约占细胞壁干重的50%~80%细菌细胞壁的特点：革兰阳性（G+)菌细胞壁坚厚，肽聚糖含量大约占细胞壁干重的5革兰阴性(G-)菌细胞壁比较薄，肽聚糖仅占1%~10%，在肽聚糖层外有外膜，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障革兰阴性(G-)菌细胞壁比较薄，肽聚糖仅占1%~10%，在肽２、影响胞浆膜通透性胞浆膜结构与功能：由类脂质和蛋白质分子构成的半透膜，具有渗透屏障及运输物质的功能与胞浆膜中磷脂结合多粘菌素E与真菌胞浆膜中麦角固醇结合制霉菌素、两性霉素B２、影响胞浆膜通透性细菌核糖体为70S（30S、50S亚基），哺乳动物为80S(40S、60S亚基）抗菌药对菌体的核糖体高度选择性3、抑制细菌蛋白质的合成细菌核糖体为70S（30S、50S亚基），哺乳动物为80S(细菌蛋白质的合成过程：始动阶段细菌蛋白质的合成过程：肽链延伸肽链终止肽链延伸肽链终止1.起始阶段：阻止30S亚基和70S亚基合成始动复合物氨基苷类2.肽链延伸阶段：与核蛋白体30S亚基结合，阻止氨基酰t-RNA进入30S亚基A位四环素类3.终止阶段：阻止终止因子与A位结合，使合成的肽链不能从核糖体释放出来，致使核糖体循环受阻，合成不正常无功能的肽链氨基苷类1.起始阶段：阻止30S亚基和70S亚基合成始动复合物４、影响核酸和叶酸代谢抑制DNA回旋酶，使DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡：喹诺酮类抑制RNA多聚酶，从而阻断mRNA的合成：利福霉素类核酸类似物抗病毒药物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韦（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。４、影响核酸和叶酸代谢抑制DNA回旋酶，使DNA复制受阻，导叶酸的合成蝶啶＋对氨基苯甲酸(PABA)二氢蝶酸二氢蝶酸＋谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸（一碳单位载体的辅酶参与了嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成）磺胺类与PABA竞争二氢碟酸合成酶，影响细菌体内的叶酸代谢，由于叶酸缺乏，细菌体内核苷酸合成受阻。叶酸的合成第三节细菌耐药性第三节细菌耐药性１、细菌耐药性的产生细菌耐药性(bacterialresistance)是细菌产生对抗生素不敏感的现象，产生原因是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。１、细菌耐药性的产生细菌耐药性(bacterialresi２、耐药性的种类固有耐药(intrinsicresistance)：又称天然耐药，由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变。如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药；肠道G-杆菌对青霉素G天然耐药；铜绿假单孢菌对多数抗生素不敏感获得性耐药(acquiredresistance)：由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄糖球菌产生β-内酰胺酶而对β-内酰胺类抗生素耐药。２、耐药性的种类固有耐药(intrinsicresista3、耐药的机制１)产生灭活抗菌药物的酶耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物在与细菌作用之前即被酶破坏而失去抗菌活性β-内酰胺酶：使青霉素类和头孢菌素类的-内酰胺环水解而灭活氨基苷类抗生素钝化酶：乙酰化酶，腺苷化酶，核苷化酶，磷酸化酶，将乙酰基，腺苷酰基和磷酰基连接到氨基苷类的氨基或羟基上其他酶类：细菌产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素；酯酶灭活大环内酯类抗生素；金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素3、耐药的机制１)产生灭活抗菌药物的酶耐药性产生的最重要机3、耐药的机制２)抗菌药物作用靶位的改变(1)改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白，降低与抗生素的亲和力，使抗生素不能与其结合。如肺炎链球菌对青霉素的高度耐药(2)产生一种新的原来敏感菌没有的靶蛋白，使抗生素不能与新的靶蛋白结合。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)多个青霉素结合蛋白2a(PBP2a)。(3)靶蛋白数量的增加。如肠球蛋白对β-内酰胺类的耐药性是既产生β-内酰胺酶又增加青霉素结合蛋白的量，同时降低青霉素结合蛋白与抗生素的亲和力，形成多重耐药机制。3、耐药的机制２)抗菌药物作用靶位的改变3、耐药的机制３)改变细菌外膜通透性细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白(porin)的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。细菌外膜通道蛋白：OmpF和OmpC组成非特异性跨膜通道；多次接触抗生素后，菌株突变，OmpF通道蛋白丢失，导致β-内酰胺类、奎诺酮类等药物进入菌体内减少3、耐药的机制３)改变细菌外膜通透性某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出系统(activeeffluxsystem)4)影响主动流出系统3、耐药的机制某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动抗生素外排泵穿透G-菌的内膜和外膜示意图抗生素外排泵穿透G-菌的内膜和外膜示意图FluorescentFluorescent+Phasecontrastdoxorubicinwithdrawnfor6hdoxorubicincontrolindomethacinSC236FluorescentFluorescent+Phase４、耐药基因的转移方式获得性耐药可通过突变或垂直传递，更多见的是水平转移，即通过转导、转化、结合等方式将耐药性从供体细胞转移给其他细菌。４、耐药基因的转移方式获得性耐药可通过突变或垂直传递，更多见４、耐药基因的转移方式突变(mutation):对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因发生突变，导致蛋白质结构的改变，不能与相应的药物结合或结合能力降低。回旋酶基因突变－－－奎诺酮类RNA聚合酶基因突变－－－利福平４、耐药基因的转移方式突变(mutation):对抗生素敏感４、耐药基因的转移方式转导(transduction):由噬菌体(phage)完成，由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代。４、耐药基因的转移方式转导(transduction):由噬４、耐药基因的转移方式转化(transformation):敏感细菌将环境中的游离DNA(来自其他细菌)掺进敏感细菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生部分的改变，这种转移遗传信息的方式叫做转化。转化的典型代表：耐青霉素的肺炎球菌产生不同的青霉素结合蛋白(PBPs),该PBPs与青霉素的亲和力低。对编码的PBPs的基因进行核酸序列分析，发现有一段外来的DNA.４、耐药基因的转移方式转化(transformation):４、耐药基因的转移方式接合(conjugation):细菌间通过性菌毛或桥接进行基因传递的过程。编码多重耐药基因的DNA可经此途径转移，是耐药扩散的及其重要的机制之一。可转移的遗传物质中含有质粒的两个不同的基因编码部位：编码耐药部分－耐药决定质粒(R-determinantplasmid)编码接合所必需的基因－耐药转移因子(resistancetransferfactor)４、耐药基因的转移方式接合(conjugation):细菌间５、多重耐药的产生与对策(1)多重耐药的概念

多重耐药(multidrugresistance,MDR)是指细菌对多种药物耐药，又称为多药耐药。５、多重耐药的产生与对策(1)多重耐药的概念(２)产生多重耐药的主要细菌和机制

甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌与甲氧西林耐药凝固酶阴性的葡萄球菌，青霉素耐药肺炎球菌，万古霉素耐药肠球菌，对三代头孢菌素耐药的G-杆菌，对碳青霉素烯耐药的铜绿假单胞菌，对奎诺酮耐药的大肠埃希菌。(２)产生多重耐药的主要细菌和机制(３)控制细菌耐药的措施可用一种抗菌药物的感染不用多种抗