急性白血病概述

教学目标

急性白血病的FAB分类急性白血病的主要临床表现急性白血病的实验室检查

急性白血病

分型临床表现缓解与复发检验FAB分型急非淋(ANLL):分M1-M7七型

M1(原粒未分化型白血病)

M2(原粒部分分化型白血病)M3(颗粒增多的早幼粒细胞白血病)M4(急性粒-单核细胞白血病)M5(急性单核细胞白血病)M6(红白血病)M7(巨核细胞白血病)

急性白血病

概述急淋(ALL)

急性白血病

概述FAB分型

分为L1、L2、L3三型免疫学分型的主要作用1.鉴别急性、慢性白血病2.鉴别急性ALL和AML3.鉴别T、B-ALL4.区分急性白血病的亚型5.检测治疗后的微小残留病变免疫学分型

急性白血病

概述

急性白血病

概述常用于鉴别急性白血病的免疫标志1.B淋巴细胞系：CD10，CD19，CD22，CyIg，SmIg2.T淋巴细胞系：CD1，CD2，SmCD3，CyCD3，CD4，CD5，CD7，CD83.粒-单细胞系：CD13，CD14，CD15，CD33，CD64-68，MPO4.巨核细胞系：CD41，CD42，CD615.红细胞系：血型糖蛋白A（GlyA）6.其他：TdT（末端核甘酸转移酶，不成熟的标志），HLA-DR免疫学分型

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概述免疫学分型

AML的FAB分型与免疫标志M0：CD34，CD33，CD13M1：CD34，CD33，CD13，MPOM2：CD33，CD15，CD13，MPOM3：CD33，CD13，HLA-DR阴性，MPOM4：CD33，CD15，CD14，CD13，MPOM5：CD33，CD14，CD13，MPOM6：CD33，血型糖蛋白M7：CD33，CD41，CD42b，CD611.间接免疫荧光法

免疫学分型的方法2.免疫酶法碱性磷酸酶标记法过氧化物酶标记法亲和素-生物素标记法免疫学分型

急性白血病

概述ANLL(AML)的MIC分型免疫标志

M1M2M3M4M5M6M7HLA-DR

+

+

++++/-+/-

CD33+

+++++/-+/-CD13+/-

+++++/--CD14-+/-+++--CD15--++++/--CD41------+CD42------+GlyA-----+-细胞遗传学标志t(9;22)t(8;21)t(15;17)+4t(6;9)t(11;19)t(9;11)t(3;5)inv/del

急性白血病

概述MICM分型

M1/t（9；22）：BCR-ABLM3/t（15；17）：PML-RARM2b/t（8；21）：AML1-MTG8

发热

急性白血病

概述成熟粒细胞减少和免疫功能减低所致,常见口腔、呼吸道、泌尿道和肛周感染,可引起败血症,导致死亡临床表现

出血

急性白血病

概述血小板减少和功能异常所致,常见皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血,可引起颅内出血导致死亡。M3易导致DIC

发热临床表现

急性白血病

概述临床表现

贫血出血发热红系受抑制所致,常为进行性贫血

急性白血病

概述临床表现

浸润发热出血白血病细胞侵入局部组织所致,常为肝脾淋巴结肿大,胸骨压痛。急粒可见绿色瘤,急单可见牙龈肿胀贫血

急性白血病

概述检验

血象

WBC:增高(10-50)×109/L,非白血性白血病可减低。血片上出现原幼细胞RBC:进行性减低,常为正细胞性贫血PLT:常明显减少,其大小、形态、功能均可异常

急性白血病

概述检验

骨髓象

有核细胞增生极度或明显活跃。病变细胞系原始细胞≥30％,成熟细胞减少,其它细胞系的细胞受抑制。

呈白血病裂孔现象。急粒、急单可见奥氏小体，急淋破碎细胞较多

急性白血病

概述检验

骨髓象

白血病裂孔：受累白细胞系成熟受阻，停顿于某一阶段，以下阶段细胞减少，在急性白血病中表现尤其明显。化疗的重要原则是：早期、足量、联合、个体化治疗。

急性白血病

概述急性白血病治疗对不同的白血病类型应选择不同的化疗方案，对ALL应选择和AML不同的药物、剂量、疗程。

急性白血病

概述急性白血病治疗

急性白血病

概述急性白血病治疗最新研究结果表明：儿童ALL：完全缓解（CR）率已达85%-95%5年无病存活≥50%-70%成人ALL：CR率接近75%-85%5年无病存活期≥40%-50%成人AML：CR率65%-85%60岁以下长期无病存活达40%-50%

急性白血病

概述急性白血病治疗3.庇护所治疗（指用比诱导化疗强度更弱，且骨髓抑制较轻的化疗）

2.巩固治疗(约半年)

（CR后采用类似诱导治疗方案所进行的化疗）

1.诱导缓解治疗（白血病初治为达CR所进行的化疗）

4.维持和加强治疗（约1年半-2年半）

（是指比诱导治疗方案更强的方案进行的化疗）

急性白血病

概述急性白血病治疗1.异基因骨髓移植（Allo-BMT）：是对病人进行超大剂量放疗，化疗预处理后，将健康骨髓中的造血干细胞植入病人体内，使其造血及免疫功能获得重建的治疗方法。Allo-BMT治疗白血病的长期无病生存率约在50%左右。

骨髓移植（BMT）

急性白血病

概述急性白血病治疗骨髓移植（BMT）3.脐血造血干细胞移植：1988年进行了世界第1例，脐血细胞数有限，受限体重不要过大2.自体干细胞移植：是指在大剂量放化疗前采集自体造血干细胞，使之免受大剂量放化疗之损伤，并在大剂量放化疗后回输，自体造血干细胞可来源于骨髓，亦可采集于患者外周血。自体干细胞移植由于无移植物抗宿主病等合并症，可用于年龄较大的患者。

急性白血病

概述缓解与复发

缓解标准

1.完全缓解（CR，completeremission）

(1)原粒Ⅰ、Ⅱ型(原幼单或原幼淋)≤5％,红及巨系正常

骨髓象(2)M2:原粒ⅠⅡ型≤5％,中性中幼粒比例在正常范围

(3)M3:原粒+早幼粒≤5％

(4)M4:原粒ⅠⅡ型,原幼单≤5％

(5)M6:原粒ⅠⅡ型≤5％,原幼红以及红系比例基本正常

(6)M7:粒红两系比例正常,原幼巨基本消失

急性白血病

概述缓解与复发

缓解标准

Hb≥100g/L(男),≥90g/L(女及儿童),中性粒绝对值≥1.5×109/L,PLT≥100×109/L,外周血分类无白血病细胞血象临床

急性白血病

概述缓解与复发

缓解标准

临床无贫血、出血、感染；无白血病浸润所致的症状和体征生活正常或接近正常2.部分缓解(PR,partialremission)骨髓原粒ⅠⅡ型(原幼单、原幼淋)>5％,但≤20％,或临床、血象两项中有一项未达完全缓解标准者

急性白血病

概述缓解与复发

缓解标准

3.未缓解(NR,non-remission)

急性白血病

概述缓解与复发

缓解标准

骨髓、血象及临床三项均未达完全缓解标准者

骨髓原粒ⅠⅡ型(原幼单、原幼淋)>5％但<20％,经过有效抗白血病治疗一个疗程仍未能达到CR者

骨髓原粒ⅠⅡ型(原幼单、原幼淋)>20％者有髓外白血病细胞浸润者

急性白血病

概述缓解与复发

白血病复发(relapse)

持续完全缓解:指CR后无白血病复发超过三年者

长期存活:自白血病确诊之日起,存活时间达五年者临床痊愈:指停止化疗五年或无病生存达十年者中枢神经系统白血病(脑白)

急性白血病

概述缓解与复发

其他

1.AL原幼细胞显著增加

2.白血病细胞大小差异悬殊3.核浆比值增大4.胞核常扭折、分叶、切迹、双核等,核染色质粗糙

急性白血病

概述急性白血病细胞学特征和诊断标准细胞学特征

急性白血病

概述急性白血病细胞学特征和诊断标准细胞学特征5.核仁多且显著,核分裂象多见

6.核浆发育不平衡(幼核老浆),浆内易见空泡。粒单白血病的胞浆内可见奥氏小体

7.变性退化细胞增多

原幼细胞显著增加

急性白血病

概述细胞学特征白血病细胞大小差异悬殊细胞学特征

急性白血病

概述核浆比值增大细胞学特征

急性白血病

概述胞核常扭折、分叶、切迹、双核等,核染色质粗糙细胞学特征

急性白血病

概述核仁多且显著细胞学特征

急性白血病

概述核浆发育不平衡(幼核老浆),浆内易见空泡粒单白血病的胞浆内可见奥氏小体细胞学特征

急性白血病

概述变性退化细胞增多细胞学特征

急性白血病

概述复习思考题

1.试述急性白血病的FAB分类。2.急性白血病的血象和骨髓象有哪些异常表现？

3.急性白血病有哪些主要临床表现？

4.什么叫CR、PR、NR？

急性白血病诊治进展第一节概述定义：是由于造血祖细胞在增殖发育过程中发生了一系列基因的改变，从而使得造血祖细胞增殖失去调控和分化停滞，使得大量的原始造血细胞积聚在骨髓和外周血中，这些细胞对正常造血细胞的生长具有抑制作用，并逐渐取代正常的造血组织结构。临床表现：（一）正常血细胞减少症状1.感染2.出血：多发性3.贫血：进行性（二）白血病细胞增多症状1.淋巴结和肝脾肿大2.骨骼和关节：胸骨下段压痛3.眼部：粒细胞肉瘤（绿色瘤）4.口腔和皮肤：牙龈增生、肿胀5.中枢神经系统6.睾丸AL的诊断标准：除临床症状、体征与血象外，骨髓形态学分类目前仍是诊断急性白血病的主要依据，尤其是原始细胞（包括原粒、原单核及原淋巴细胞）的百分比。骨髓穿刺原、幼红细胞≥50％ANC原、幼红细胞＜50％ANC原始细胞≥20％NEC原始细胞＜20％NECAML-M6MDSALL,M0-M5,M7原始细胞＜20％ANC原始细胞≥20％ANCANC：全部骨髓有核细胞；NEC：非红系骨髓有核细胞骨髓增生活跃以上骨髓增生减低或重度减低骨髓活检第二节发病机制病因包括放射、化学、病毒、遗传学因素等白血病干细胞：被认为是白血病发生、发展及治疗后复发的根源，具有其特异的性状特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已报道的表型标志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素样分子1（CLL-1）等基因组异常在白血病发病中起关键作用：在急性白血病中约50%以上的患者可发现特征性的非随机染色体易位目前认为有两类基因突变在白血病的发病机制中起重要作用：Ⅰ：第一类突变累及酪氨酸激酶，如FLT3突变、C-KIT突变及CML中的BCR-ABL融合基因Ⅱ：第二类突变累及造血调控相关转录因子，如APL中的PML/RARα融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBPα突变“多次打击”学说（阶梯式发病机制）对小鼠模型的研究提示，上述两类基因突变单独发生时可分别引起CML样或骨髓增生异常综合症样（MDS-like）的造血异常，两者合并作用方可导致白血病的发生：①在CML中，GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用导致CML”急变“②在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突变可能是在AML1-ETO基础上的再次遗传学异常③在TEL-AML1相关的儿童急性淋巴细胞白血病由正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。

总之，遗传学的不稳定性、药物和化学物质以及环境因素等都可以成为白血病的发病因素。造血祖细胞通过多个步骤获得对致白血病因子的敏感性，白血病的发生是一个多步骤的过程第三节WHO分型急性髓系白血病(AML)分类伴有重现性遗传学异常AML：

AML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO)

AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞和inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22),(CBFβ/MYHII)

APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RARα)及其变异型

AML伴有11q23(MLL)异常伴有多系发育异常AML

继发于MDS或MDS/MPD

无先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2个或2个以上系别中发育异常的细胞至少占该系的50%治疗相关性AML和MDS

烷化剂相关型

拓扑异构酶2抑制剂相关型（某些可为淋巴细胞型）

其他不另作分类的AML（FAB分类）微分化AML(M0)；无成熟迹象AML(M1)；

有成熟迹象AML(M2)；急性粒单核细胞白血病(M4)；

急性原始单核细胞/急性单核细胞白血病(M5a/M5b)；

急性红白血病（红系/粒单系和纯红系白血病）(M6a/M6b)；

急性巨核细胞白血病(M7)；急性嗜碱粒细胞白血病(ABL)；

急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化；粒细胞肉瘤；

非单一系别急性白血病急性淋巴细胞性白血病前体-B急性淋巴细胞白血病/原始淋巴细胞淋巴瘤（前体B-ALL/B-LBL）：细胞形态学如L1或L2，免疫表型为B系，CD19、CD22、CD79a、CD10阳性，TdT＋。占ALL中的80％-85％。前体T-ALL/T-LBL：细胞形态学如L1或L2，免疫表型为T系，CD3、CD7、CD4、CD8阳性，TdT亦可＋。占ALL中的15％-20％。

（WHO将L3型归入成熟B细胞肿瘤中）WHO分类的特点和与FAB分类的区别：①WHO分类综合白血病生物学(形态学、免疫表型和遗传学)和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类成为具有不同实验、临床、预后特点的特定病种；②WHO分类中诊断AML的血或骨髓原始细胞下限从30％降为20％，并取消FAB分类中的MDS-RAEBt，将其划入“伴有多系病态造血的AML”；③当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)时，即使原始细胞＜20％，也应诊断为AML；④由于MDS演化的或有类似于MDS特点的AML与原发、无明显骨髓增生异常特点的AML有明显不同的生物学和临床特征，因此将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AML和MDS分别单独划分为WHO-AML分类的一个独立亚类；⑤骨髓中幼稚淋巴细胞＞25%时诊断采用急性淋巴细胞白血病这一名称；幼稚淋巴细胞≤25%称为原始淋巴细胞淋巴瘤；FAB分型中的L3与Burkitt淋巴瘤的白血病期相对应，直接诊断Burkitt淋巴瘤/白血病。第四节AML的治疗进展

一、危险分层二、目前AML的治疗水平三、AML诱导治疗(<60岁)蒽环类(DNR、Ida为主)联合AraC仍是一线方案用法：DNR45mg/m2×3天(Ida10~12mg/m2×3天)AraC100~200mg/m2,连续静输×7天报道CR率60％~85％说明：①<50岁患者的一疗程CR率、CR期，IA方案优于DA方案；

②方案中还可加用VP16、6TG等，但CR率无明显提高。

Ida的生物活性比DNR高，血浆半衰期长，可透过血脑屏障，且不诱导细胞P-gp表达，心脏毒性低。Wiernik等以多中心研究结果证明对≤50岁患者，Ida联合AraC(IA)比DA方案总CR率(70％比59％)和1疗程CR率都更高，对白细胞增高(＞50×109/L)的患者疗效较好，因耐药导致治疗失败的病例较少，DFS和整体生存(OS)时间(12.9个月比8.7个月)也更长；但IA方案的暂时性肝损害较多见，骨髓抑制期通常比DA方案更长，合并感染的机会也将更多。Ida的优势大剂量AraC诱导治疗注：ALSG:SD100mg/m2/dd1-7HD3g/m2/12hd1、3、5、7SWOG：SD200mg/m2/dd1-7HD2g/m2/12hd1-6成人AML诱导治疗

CR率与细胞遗传学改变的关系四、AML的缓解后治疗现在认为影响AML患者预后的主要因素包括:①年龄;②白细胞数;③是否继发于MDS,是否治疗相关的AML;④细胞遗传学异常的类型。

因此,当前的治疗方向,应当是结合诱导治疗方案，针对不同患者,采取个体化的治疗。标准剂量AraC诱导治疗后HD-AraC诱导治疗后诱导缓解后1994年以来，多疗程（3～4）HDAC成为60岁以下、具有良好或中危细胞遗传学患者的标准巩固治疗。CALGB的一项临床试验为此提供了依据。试验比较了Ara-C三个剂量组——100mg/m2、400mg/m2和3g/m2的长期无病生存率，接受3g/m2Ara-C治疗者4年DFS为44%（未按细胞遗传学分组），治疗相关死亡率为5%，严重神经毒性发生率为12%。其后进行的分析显示，应用HDAC巩固治疗的患者，其DFS在细胞遗传学良好（Good-Risk，低危）、中等（Intermediate-Risk，中危）和不良（Poor-Risk，高危）组分别为60%、30%和12%，与SWOG的试验结果相近。目前就细胞遗传学良好患者缓解后治疗的优选方案上尚未达成一致。对于该组患者，多疗程高剂量的巩固治疗或一疗程HDAC巩固治疗后行Auto-HSCT均可得到良好的生存率（50%～65%）。一些因素如年龄、合并症和初诊时的疾病特征包括高白细胞计数（50000/μl)、达到缓解的诱导化疗疗程数等在巩固治疗的决策中均起重要作用，同样也需考虑生育能力和挽救治疗的问题。需两个疗程化疗才达到缓解的患者是复发的极高危人群，应考虑进入临床试验，如可能亦可将Allo-HSCT作为首选的巩固治疗。对于细胞遗传学中危患者，选择同胞或自体干细胞移植是适合的，AML小组成员在这一点上达成一致。在EORTC/GIMEMA试验中，核型正常的患者Allo和AutoHSCT的4年DFS分别为48.5%和45%。也可选择临床试验或HDAC进行巩固治疗。对于细胞遗传学高危、或继发性AML及有MDS病史者，应采取Allo-HSCT（同胞或无关供者）或临床试验。成人AML的5年生存率与细胞遗传学改变的关系

0.0050.00100.00150.00OS(月)0.00.20.40.60.81.0生存率组别中好差中-censored好-censored差-censored

P=0.0033不同遗传学预后患者的OS比较五、老年AML的治疗老年AML诱导治疗老年AML缓解后治疗老年AML的特点

目前，老年AML的CR率≤60%，中位生存期6~12个月，5年OS率<10%.高龄是本病最重要的不良预后因素。老年AML采取何种剂量强度的化疗，应衡量全身状况加以斟定。通常有3种选择：①强烈化疗——使用与年轻患者类似的化疗方案和剂量，目的是力争达到CR，改善生存。适用于一般情况、脏器功能良好的少数患者。②减量化疗——根据患者临床状况适当减少化疗剂量，目的是争取达到CR或PR，以延长生存。可能适宜于多数老年患者。③姑息治疗——以支持治疗为主，可加用中、低剂量化疗，包括Hu或6-MP、VP16口服，LDAraC皮下注射等。适用于伴多数高危预后因素、有明显脏器合并症的老年患者。六、AML的挽救治疗按目前AML治疗水平，有10％～20％的患者对一线标准诱导方案无效，50％～80％已经获得CR的患者早晚(多数在1年内)还要复发，这是AML治疗失败的主要原因。难治和复发AML对再治疗的耐药程度和治疗反应各不相同。处理时应考虑患者的年龄、一般状况、有无重要脏器合并症、细胞遗传学危险分组和有无HLA相配的骨髓供者，尤其是初次缓解(CR1)期的长短。难治复发AML的挽救治疗现在没有统一的治疗方案，其疗效也不理想。常用治疗包括SD或HDAraC联合蒽环类，还可加用VP16、fludarabine、L-asp、5-azacytidine等，以及GO单抗、HSCT。FLAG方案介绍

用法：Fludarabine25-30mg/m2/d,d1-5AraC2g/m2/d,d1-5G-CSF5㎍/kg/d,d-1至中性粒细胞恢复疗效机制：①Fludarabine的作用机制；②Fludara-bine可增加白血病细胞内Ara-CTP的浓度；③G-CSF可动员静止期细胞进入细胞周期，提高对AraC的敏感性。

难治复发AML的疗效：CR率50%-75%中位CR期9.9个月中位生存期13个月

七、APL的治疗急性早幼粒细胞性白血病PMLPMLRARaRARaPMLPMLRARaRARaAs2O3

ATRAAll-trans-retinolAll-trans-retinoicacidOHCOOH13-cis-RetinoicacidCOOHCOOHOHCH2OH9-cis-Retinoicacid14-Hydroxy-4,14-retro-retinol(AdaptedfromWarrelletal,NEngJMed,1993)APLiscurableAPL诱导治疗瑞金医院的研究（2006）注：ATRA25mg/m2/d；As2O30.16mg/kg/d；DA：DNR,45mg/m2/d，d1-3;Ara-C,100mg/m2/d，d1-7；Ara-C“pulse”regimen：Ara-C,1.5–2.5g/m2/d，d1-3；HA：三尖杉脂碱,2–3mg/m2/d，d1-3；Ara-C,100mg/m2/d，d1-7;6-MP,100mg/d;MTX15mgqW；研究结果结论：ATRA与三氧化砷合用，可缩短到达CR的时间，减少毒副反应，并且其复发率低于单用ATRA或ATO。APL巩固后治疗APL的挽救治疗APL的髓外复发

过去，APL的髓外白血病很少见。但自采用ATRA方案治疗以来，髓外复发比既往频见。原因可能是

①ATRA治疗使白血病细胞黏附分子的表达增加；

②伴随ATRA同时使用的化疗，用药剂量通常偏低，使“庇护所”(包括CNS)内的白血病细胞不能被杀灭；

③ATRA治疗，使更多的APL患者获得长期生存。

预防性鞘注MTX和AraC，对APL患者是必需的。

如何进一步提高APL的治愈率1.尽可能在出现APL相关凝血异常之前，早期发现和诊断APL;2.诱导治疗联合使用ATRA、ATO、化疗(尤其是初诊时WBC数较高的患者)；3.使用预防性鞘注MTX和AraC，尤其是对WBC增高的患者；4.常规开展PCR检测PML/RARα,前2年每3~6个月检一次，后2年每6个月检测1次；对血液学或分子学复发的患者,选择ATO治疗。也可试用Am80、脂质体ATRA、GO单抗或其他新药；5.年龄<50岁的复发患者，可选择Allo-HSCT。AML新的治疗策略和方法研究

新的治疗策略方法应针对恶性细胞发展抗增生、诱导分化、促进凋亡、免疫调节和各种靶向治疗等综合治疗模式新的细胞毒药物①新蒽环类药物的研制：Moflomycin，体外研究证明其对耐药细胞系HL-60/DNR和MCF-7/ADR的抗增殖作用明显优于DNR和Adr。这与Moflomycin可防止P-gp功能的发生，以致药物的摄入增加(细胞对Moflomycin的通透性较DNR强10倍)，而排出减少(细胞内药物排出下降10倍)有关。②常用药物的结构改造：如脂质体DNR、脂质体L-asp和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(NX211)等。目前含脂质体DNR(125mg/m2×3d+IDAraC)的联合方案已从治疗难治复发病例转为一线治疗方案进行研究。③不同作用机制药物的联合应用：包括拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(topotecan，DE310等)，核苷类似物(clofarabine、troxacitabine、decitabine等)，多药耐药逆转剂(CsA、PSC833)的应用。topotecan+AraC和fludarabine+AraC等方案已广泛用于AML的挽救治疗，甚至一线治疗。

clofarabine（氯法拉滨）是腺嘌呤核苷类似物，兼有fludarabine和2-CDA的优点，用法为45mg/m2×5d，Ⅱ期临床试验治疗难治复发AML的CR率60％。troxacitabine（曲沙他滨）是L异构体胞苷类似物,对AML和CML急变有较强作用，多中心研究在进行中。

(1)针对信号传导途径的靶向治疗

①抗增殖——抑制酪氨酸激酶、法尼基转移酶活性，促进凋亡：

a.酪氨酸激酶抑制剂：主要是FLT-3抑制剂，选择性用于伴FLT-3突变(ITD或点突变)的AML患者。有几种口服FLT-3抑制剂在开发中，其中CEP-701、PKC-412、CT53518已进入临床试验。

b.法尼基转移酶抑制剂：通过阻断法尼基化来防止RAS基因的翻译后修饰，从而防止其向细胞膜的移位及活化。研究较多的法尼基转移酶抑制剂有R115777、Sch-66336、BNS-214662，主要用于AML复发、CML、MDS和骨髓纤维化。靶向治疗②促进分化——DNA低甲基化：主要有DNA甲基化转移酶抑制剂和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂。其中Azacytidine(杂氮胞苷)和decitabine均为低甲基化药物，正在AML、MDS、CML患者中进行临床试验。③抑制血管新生：已证明AML、MDS患者骨髓中微血管增多，VEGF和其他血管新生调节因子增高，对疾病产生负影响。目前正在临床试验的药物有Thalidomide、SU5416和PTK787等。(2)针对白血病干细胞的靶向治疗①靶向白血病干细胞表面分子CD123是可能靶点之一，Du等利用CD123抗体的单链可变区片段(Fvs)与假单胞菌外毒素的38kDa片段融合得到重组的免疫毒素,并发现该免疫毒素对CD123高表达的细胞系有显著的杀伤效果。CD33是另一个靶点，其中研究最多的是药物Mylotarg(GemtuzumabOzogamicin,CMA-676)。Mylotarg是由一种人源化的CD33单克隆抗体与一种高效的化疗药物calicheamicin衍生物偶联而成。②靶向白血病干细胞内信号通路NF-κB途径：主要有两种治疗策略,一种是使用蛋白酶体抑制剂来阻断由NF-κB调节的存活信号,另一种是利用NF-κB途径的抑制剂,来诱导AML、CML干细胞和祖细胞的凋亡，如Parthenolide(PTL)。PI3K途径：③靶向白血病干细胞微环境CD44：参与白血病干细胞与微环境之间的相互作用,Jin等利用激活型的CD44单克隆抗体H90,在体外诱导AML细胞分化,AML细胞移植到NOD/SCID小鼠体内后,注射H90引起骨髓中的AML细胞数目减少(91.0±4.1）%。（3）其他靶向治疗

bcl-2(Genesense)反义寡核苷酸，针对GM-CSF融合蛋白的治疗(DT388/GM-CSF、白喉毒素和GM-CSF的融合产物)等也在临床试验中。

成人ALL的诊治进展与70~80％的儿童ALL能够治愈相比，目前成人ALL的治疗仍不令人满意。在过去的20年中，成人ALL的长期存活率并没有显著的提高，<60岁患者的5年OS为30%-40%，>60岁患者的5年OS低于15%，>70岁患者5年OS仅不到5%。

Table.

Resultsoflargetrialsinadultacutelymphoblasticleukemia(ALL).

危险分层诱导治疗采用VCR、DNR(或阿霉素)、左旋门冬酰胺酶和Pred四药联合(VDLP)方案逐渐成为ALL广泛使用的诱导治疗方案。用法：VCR1.4mg/m2,d8,15,22,d29;DNR30mg/m2,d8~10,22~24;L-ASP6000~10000U/m2,d11,13,15,17,19,21,23,25,27,29;Pred,d1~7,为泼尼松试验,60mg/(m2·d);40mg/(m2·d),d8~28;,d29起每2天减半,1周内减停。在诱导缓解治疗中考虑加用下述药物的目的①诱导缓解治疗中加CTX可以提高T-ALL的疗效;②大剂量Ara-C(HD-AraC,1~3g/m2(12次)主要在于提高缓解质量(降低肿瘤负荷、提高DFS)、有效预防中枢神经系统复发;③提高蒽环类药物剂量:如DNR45~60mg/(m2·d)×2~3d,而不采用每周用药一次的做法;④地塞米松替代Pred:地塞米松有更强的抗白血病作用,在脑脊液中浓度较高、维持半衰期长,但易导致严重的细菌和真菌感染。巩固治疗ALL缓解后如不给予巩固治疗,绝大多数患者将于数周至数月内复发。目前倾向于早期、序贯的强化巩固治疗。治疗方案仍不统一，主要包括：1）改良的诱导缓解治疗方案2）循环的巩固治疗方案3）造血干细胞移植目前的治疗策略倾向于分层治疗——根据亚型和疾病危险分组调整的巩固治疗方案。分层治疗预后良好组①T-ALL的诱导和缓解后治疗主张使用常规方案加CTX和Ara-C;②本组患者化疗的DFS率高,一般不主张于CR1期选择Allo-或Auto-SCT;③为进一步改善生存,应开展新药、新方案研究,而不是一味增加化疗的剂量强度。预后中间组①本组患者的D