药剂学第十六章固体分散技术介绍

第三篇制剂(zhìjì)新技术第十六章固体分散技术一、概述二、常用载体材料三、速释原理及类型(lèixíng)四、固体分散体的制备五、固体分散体的物相鉴别第一页，共四十六页。固体分散体〔soliddispersion〕系指药物高度均匀分散在适宜的载体(zàitǐ)物质中所形成的一种固体物质，又称固体分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。第一节概述(ɡàishù)第二页，共四十六页。固体分散技术的特点是提高难溶性药物(yàowù)的溶出速率和溶解度，以提高药物(yàowù)的吸收和生物利用度。难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。第三页，共四十六页。制成固体分散(fēnsàn)体的特点：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率(sùlǜ)；控制药物释放；掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化；利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化增加药物的稳定性。将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散剂，可使药物具有缓释或肠溶特性，可降低药物的毒副作用。第四页，共四十六页。固体分散体的缺点：载药量小。不适合剂量较大的难溶性药物。药物处于高度分散状态，久贮易产生老化(lǎohuà)现象〔稳定性不高〕。工业化生产困难。第五页，共四十六页。第二节载体(zàitǐ)材料载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最正确分散状态或缓释效果、廉价易得。常用(chánɡyònɡ)载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。第六页，共四十六页。〔一〕水溶性载体(zàitǐ)材料常用高分子聚合物、外表活性剂、有机酸以及糖类等。1．聚乙二醇类2．聚维酮类3．有机酸类4．外表活性剂类5．糖类与醇类6.其它(qítā)亲水性材料第七页，共四十六页。1.聚乙二醇类聚乙二醇〔PEG〕是最常用的水溶性载体之一，是一大类结晶性高分子聚合物的总称。最常用的PEG4000和PEG6000。最适合用于固体分散体的分子量在1000到20000，熔点较低〔55~65℃〕，毒性小。化学性质稳定〔但180℃以上分解〕，能与多种药物(yàowù)配伍。不干扰药物(yàowù)的含量分析。药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体。单用PEG6000作载体，那么固体分散体变软，特别是温度较高时载体发粘。第八页，共四十六页。2.聚维酮类聚维酮〔PVP〕为无定形高分子聚合物、无毒、对热稳定〔150℃变色〕，易溶于水和多种有机溶剂。由于熔点较高，不宜采用(cǎiyòng)熔融法，而宜采用(cǎiyòng)溶剂法制备固体分散物。第九页，共四十六页。PVP对许多药物有较强的抑晶作用，用PVP制成固体(gùtǐ)分散体，其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度也有显著改善。但PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。如尼莫地平—PVP固体分散物能显著提高尼莫地平的体外溶出速率，但经相对湿度75%，40℃放置三个月后，溶出速率又回到原药的水平。第十页，共四十六页。3．有机酸类常用的有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。本类不适(bùshì)用于对酸敏感的药物。第十一页，共四十六页。4．外表(biǎomiàn)活性剂类作为载体材料的外表活性剂大多含聚氧乙烯基，是较理想的速效载体材料。其特点是溶于水或有机溶剂、载药量大、在蒸发过程(guòchéng)中可阻滞药物产生结晶。最为常用的外表活性剂是泊洛沙姆188〔poloxamer188〕，为片状固体、毒性小、对粘膜刺激性极小、可采用熔融法和溶剂法制备固体分散体，可大大提高药物的溶出速率和生物利用度。第十二页，共四十六页。5．糖类(tánɡlèi)与醇类糖类有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强、毒性(dúxìnɡ)小，因分子中有多个羟基，可与药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最正确。第十三页，共四十六页。6．其它(qítā)亲水性材料一些(yīxiē)常用的固体制剂优良辅料，如改性淀粉、微晶纤维素、淀粉、低粘度HPMC、胃溶性聚丙烯酸树脂以及微粉硅胶等也可用作固体分散体的载体。它们具有良好的亲水性，除起到药物的分散作用外，本身还是优良的润湿剂、分散剂、助流剂或崩解剂。此类固体分散体可采用溶剂分散法制备。第十四页，共四十六页。〔二〕难溶性载体(zàitǐ)材料1．纤维素类2．聚丙烯酸树脂(shùzhī)类3．脂质类第十五页，共四十六页。1．纤维素类常用的是乙基纤维素〔EC〕，它只能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等有机溶剂、无毒、无药理(yàolǐ)活性，是一种理想的不溶性载体材料。多采用溶剂分散法制备〔乙醇为溶剂〕缓释的固体分散体：EC的用量和粘度对药物的释放速率均有影响，尤其是EC的用量影响更大；药物释放的机理是扩散控制。参加HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更为理想的缓控释效果。第十六页，共四十六页。2．聚丙烯酸树脂(shùzhī)类主要为为含季铵基的聚丙烯酸树脂〔商品名：Eudragit，包括RL和RS等几种型号〕。此类产品在肠液中不溶，在胃液中可溶胀，广泛用于制备缓释固体分散体的材料(cáiliào)。也可在此类固体分散体中参加PEG或PVP等可调节释药速率。第十七页，共四十六页。3．脂质类脂质类材料〔如胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡等〕也可作为载体制备缓释的固体分散体。应采用熔融法制备。这些脂质类载体可降低药物的释放速率到达(dádào)缓释的目的。也可参加PVP、外表活性剂、糖类等水溶性材料，以调节释放速率，到达满意的缓释效果。第十八页，共四十六页。〔三〕肠溶性载体(zàitǐ)材料1．纤维素类2．聚丙烯酸树脂(shùzhī)类第十九页，共四十六页。1．纤维素类常用的有醋酸纤维素酞酸酯〔CAP〕、羟丙甲纤维素酞酸酯〔HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55〕以及羧甲乙纤维素〔CMEC〕等，它们不溶于胃液，但均能溶于肠液(chángyè)中。可用于制备胃中不稳定药物的固体分散体，使其只在肠道中释放和吸收，使制剂获得较高的疗效〔即生物利用度较高〕。也可于制备缓释的固体分散体，控制药物的释放，使制剂获得缓释的效果。第二十页，共四十六页。2．聚丙烯酸树脂(shùzhī)类常用聚丙烯酸树脂Ⅱ号及Ⅲ号，前者(qiánzhě)在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。布洛芬以EudragitL-100及EudragitS-100共沉淀物中5hr释药50%,8h释药近于完全。第二十一页，共四十六页。〔一〕速释原理(yuánlǐ)

在固体分散体中，药物所处的分散状态是加快药物溶出速率(sùlǜ)的重要因素。主要有以下两个方面：1.药物(yàowù)的高度分散性药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。三、速释原理及类型第二十二页，共四十六页。〔2〕无定形和微晶态分散(fēnsàn)在固体分散物中，药物(yàowù)以无定型或亚稳态的晶型存在，处于高能状态，它们的扩散能量很高，所以溶出速度快、可以到达速释的效果。药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。〔1〕分子(fēnzǐ)分散在固体溶液、共沉淀物类型的固体分散体中，药物均可以分子形式分散于载体材料中。第二十三页，共四十六页。〔1〕载体材料提高药物溶解度〔2〕载体材料对药物有抑晶作用〔3〕载体材料保证药物的高度分散性〔4〕载体材料可提高药物的可润湿性药物和载体材料〔如PVP〕在溶剂蒸发过程中，由于氢键、络合作用使粘度增大(zēnɡdà)。载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物成为非结晶性无定形态分散于载体材料中，得共沉淀物。载体材料(cáiliào)对药物溶出的促进作用2.载体(zàitǐ)材料第二十四页，共四十六页。〔二〕缓释原理(yuánlǐ)用水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料为载体制备的固体分散体，不仅仅具有提高药物的溶解能力的作用，而且具有使药物缓慢释放作用，其释药机制与骨架型制剂缓、控释原理相同。水溶性药物及难溶性药物均可用固体分散技术制备缓释固体分散体。选择适当的载体及恰当(qiàdàng)的药物与载体的比例，可获得理想释药速率的固体分散体。第二十五页，共四十六页。固体分散体的分类方法：按药物的溶出行为分为速释型、缓释型、肠溶型。按固体分散体的制备原理分为低共熔物、固体溶液(róngyè)、共沉淀物、玻璃溶液(róngyè)。固体分散体中药物的分散状态有：微晶状态、胶体状态、分子状态、无定形状态。〔二〕固体(gùtǐ)分散体的类型第二十六页，共四十六页。〔1〕简单(jiǎndān)低共溶混合物〔eutecticmixture〕药物与载体以适当的比例配合，并在较低的温度下熔融，可得到完全混溶的液体〔液态的固体溶液〕，将其速冷至最低共熔点〔温度〕下，药物一般将以微晶形式均匀分散在固体载体中。为了最大程度的获得这种均匀分散的微晶体系，关于药物与载体的用量比例，一般采用最低共熔组分比〔最低共熔点时药物与载体之比〕，此时(cǐshí)，两组分在最低共熔温度下同时从熔融态转变成微晶态〔体系〕，称为最低共熔混合物。第二十七页，共四十六页。图

简单(jiǎndān)低共熔混合物的相图图中A、B分别为A和B的熔点；相Ⅰ为A和B的熔融态；相Ⅱ表示A的微晶与A在B中的饱和溶液(bǎohérónɡyè)(熔融态)共存；相Ⅲ表示B的微晶与B在A中的饱和溶液(熔融态)共存；相Ⅳ为固态低共熔混合物〔O线为A和B共同处于熔融状态时的最低温度,E点为A和B处于最低共熔点时的比例〕。

ABEOI：熔融(róngróng)态ⅡⅢⅣ温度T随着B的比例，A的熔化点曲线沿着AE线下降到E点第二十八页，共四十六页。如果两组分的配比不是最低共熔组分比，那么在某一温度下，先行析出的某一成分的微晶就会在另一种成分的熔融体中自由生长成较大的结晶。当温度进一步降低到低共熔温度时〔O线〕，此时(cǐshí)产生的低共熔晶体就会填入先析出的晶体结构空隙中，使总体的微晶外表积大大减小，影响增溶效果。第二十九页，共四十六页。2.固体(gùtǐ)溶液〔solidsolution〕是指药物以分子状态均匀分散在载体材料中而形成的固体分散体。如果将药物分子看成(kànchénɡ)溶质，载体看成(kànchénɡ)是溶剂，那么此类分散体即可称为固体〔态〕溶液。因为固体溶液中的药物以分子状态存在，分散程度高、外表积大，所以在改善溶解度方面比下述的低共熔混合物具有更好的效果。第三十页，共四十六页。按晶体结构看，可分为置换型和填充型固体溶液；按药物与载体材料的互溶情况看，可分为完全互溶和局部互溶固体溶液。如果药物与载体的分子大小很接近，那么一种(yīzhǒnɡ)分子可以代替另一种(yīzhǒnɡ)分子进入其晶格结构形成置换型固体溶液，这种固体溶液往往在两者不同组分比例下都能形成，故而又称完全互溶固体溶液；但如果药物与载体的分子大小差异较大，那么一种分子只能填充进入另一种分子晶格结构的空隙中形成填充型固体溶液，这种固体溶液只在特定的组分比例下形成，故而又称为局部互溶固体溶液。第三十一页，共四十六页。〔3〕共沉淀物共沉淀物也称共蒸发物、沉淀物，

是由药物与载体材料二者以一定比例形成的非结晶性无定形物。如磺胺噻唑〔ST〕与PVP〔1：2〕共沉淀物中，ST分子进入(jìnrù)PVP分子的网状骨架中，药物结晶受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。第三十二页，共四十六页。常用的载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、PVP等。固体分散体的类型可因不同载体材料不同；固体分散体的类型还与药物同载体材料的比例以及制备工艺(gōngyì)等有关。第三十三页，共四十六页。第四章固体分散(fēnsàn)体的制备〔一〕熔融法〔二〕溶剂法〔三〕溶剂熔融法〔四〕研磨(yánmó)法〔五〕液相中溶剂扩散法第三十四页，共四十六页。〔一〕熔融(róngróng)法将药物与载体材料混匀，加热至熔融〔也可将载体加热熔融后，再参加药物混匀〕，然后将熔融物在不断搅拌下迅速冷却成固体〔例如将熔融物倾倒在冰冷的不锈钢板上成薄膜状，使熔融物骤冷成固体〕，然后将其枯燥使变脆而易于粉碎，进一步制成片剂、胶囊等。本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多采用低熔点的或不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、poloxamer、枸橼酸、糖类等，但不耐热的药物和载体不宜用此法，以免分解、氧化。一般来说，此法制得的固体分散体中的药物有较高度的分散状态。对易受热分解、升华及多晶型转换的药物，可采用减压熔融或充惰性气体的方法。也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体称为滴丸。常用(chánɡyònɡ)冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油以及水等。第三十五页，共四十六页。〔二〕溶剂(róngjì)法将药物溶于有机溶剂中，根据载体能否溶于此溶剂，可将此法分为共沉淀法和溶剂分散法二种。共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出、枯燥即得。蒸发溶剂时，宜先用较高温度蒸发溶剂至溶液变粘稠时，突然冷冻固化；也可将药物和载体溶于溶剂中，然后喷雾枯燥或冷冻枯燥，除尽溶剂即得。该法主要(zhǔyào)适用于熔点较高的或不够稳定的药物和载体的固体分散体的制备。本法制备的固体分散体，分散性好，但使用有机溶剂，且用量较多，有时难于除尽，本钱也较高。溶剂分散法是指药物溶于有机溶剂中，将不溶于此溶剂的载体材料分散于其中，与药物混匀，蒸去有机溶剂、枯燥即得〔也可采用喷雾枯燥或冷冻枯燥去除有机溶剂〕。此法不用选择药物和载体的共同溶剂，只需选择能溶解药物的溶剂即可。第三十六页，共四十六页。〔三〕溶剂(róngjì)熔融法将药物用适当的溶剂溶解后，与熔融的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。但只适用于剂量小于50mg的药物。凡适用熔融法的载体材料均可采用。制备过程(guòchéng)一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好。但注意选用毒性小的溶剂，与载体材料应易混合。通常药物先溶于溶剂再与熔融载体材料混合，必须搅拌均匀，防止固相析出。第三十七页，共四十六页。〔四〕研磨(yánmó)法是将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，形成固体分散体的方法。本法不需加溶剂，而是借助机械力降低(jiàngdī)药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合。研磨时间的长短因药物而异。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。第三十八页，共四十六页。〔五〕液相中溶剂(róngjì)扩散法液相中溶剂(róngjì)扩散法是直接制备难溶性药物固体分散体微丸的新技术。本法将固体分散技术与球晶造粒技术有机地结合在一起，使药物和固体分散载体在液相中共沉，并在液体架桥剂的作用下聚结、在搅拌作用下形成微丸。以上制备过程简单、一次完成，收率高、重现性好、微丸圆整好。液相中晶析造粒法〔简称球晶造粒技术〕，详见16章第三节。第三十九页，共四十六页。第五章固体(gùtǐ)分散体的物相鉴别固体分散体中的药物(yàowù)分散状态：分子状态、亚稳定态、无定形态、胶体状态、微晶状态。可选择以下方法进行物相鉴别，必要时可同时采用几种方法进行鉴别：第四十页，共四十六页。〔一〕溶解度及溶出速率(sùlǜ)测定法将药物制成固体分散(fēnsàn)体后，其溶解度和溶出速率有较大变化。例如：当双炔失碳酯〔AD〕与与PVP的重量比为1：3~1：6时，可加快AD的溶出，但未形成共沉淀物；AD与PVP的重量为比1:8时，形成了共沉淀物，其20分钟时的溶出度比原药约大38倍。第四十一页，共四十六页。〔二〕热分析法差热分析法〔differentialthermalanalysis，DTA〕是在程序升温〔或降温〕的相同环境中，测量试样和参比物两者的温度差随温度(wēndù)〔或时间〕的变化情况。差示扫描量热法〔differentialscanning