心力衰竭的诊断和治疗305的知识

心力衰竭的诊断和治疗近年来冠心病死亡率降低

但心衰发病率却逐年增加男女550500450400350死亡人数（/1000人）79808590950006心衰人数（/1000人）年份798085909500066005003004000700200100冠心病患者死亡率出院后心力衰竭发生率UnitedStates:1979-2006

Circulation.2010Feb23;121(7):e46-e215心衰患者5年生存预后差于肿瘤EurJHeartFail.

2001;3:315–22随访时间（月）0.20.01.006121824303642485460累积生存率随访时间（月）女性男性乳腺癌心梗肠癌卵巢癌心衰肠癌膀胱癌心梗前列腺癌0.20.01.006121824303642485460心衰回顾性分析，在苏格兰医院初诊16224例男性+14842例女性入院患者，随访5年临床表现左心衰竭

症状：呼吸困难劳力性夜间阵发性端坐呼吸咳嗽咳粉红色泡沫痰临床表现左心衰竭

体征：心脏扩大心率增快奔马律收缩期杂音肺啰音临床表现右心体征：肝大水肿颈静脉怒张食欲不振、恶心、腹胀浆膜腔积液肝颈静脉返流征图临床表现全心左心衰＋右心衰Thesamepatientfrom10yearspriorforcomparisonKerleyB线蝴蝶征片状阴影超声心动图了解心腔大小及瓣膜情况估计心脏功能：收缩功能障碍：EF值<50%舒张功能障碍：E/A值<1E峰：舒早期心室充盈速度最大值A峰：舒晚期心室充盈速度最大值（心房收缩）收缩功能障碍EF值<50%舒张功能障碍E/A值<1二尖瓣关闭不全①左房、左室增大

②二尖瓣关闭裂隙左房、左室增大LVLALVLA左室收缩功能减低二尖瓣返流室间隔非对称性增厚LALV心尖部室壁瘤

由于心脏功能受损，心排血量降低，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。心脏功能受损心输出量↓静脉淤血动脉灌注不足心脏功能的生理基础心排血量心肌收缩力前负荷（舒张期容量）后负荷（射血阻抗）心率心室收缩运动的协调性心脏机械结构的完整性心脏横切面图心力衰竭的血流动力学基础LVDP或左室充盈压>18mmHg；RVDP或右室充盈压>10mmHg，

即为心力衰竭心力衰竭的血流动力学基础血流动力学的变化（CO↓，LVEP↑）

是心力衰竭临床症状的基础。

（过去治疗心衰的目标）心室重塑（心室结构的变化）心衰发生发展的基础。

（现代治疗心衰的目标）1940－1960s

心肾学说——心衰为心脏的后向性衰竭或前向性衰竭。表现为水钠潴留，心肌收缩无力（洋地黄,利尿剂）1970－1985

血流动力学学说——心脏的前负荷与后负荷学说，表现为动静脉血管过度收缩（血管扩张剂,正性肌力药）1980s中期－1990s中期神经体液学说、心室重塑学说——心衰是心肌、心脏本身的病变，表现为心肌细胞丧失、心肌细胞不良性肥厚和间质纤维化。神经内分泌系统的过度激活是心室重塑的最重要的原因。（ACEI、β-阻滞剂）心力衰竭的认识过程心室重塑(心肌重塑)

是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化。这些变化包括：心肌细胞肥大、凋亡：胚胎基因和蛋白的再表达心肌细胞外基质(ECM)量和组成的变化临床表现为：心肌肌重、心室容量的增加和心室形状的改变 (横径增加→球状)Colucciws1998

心肌改建与心室重构

(myocardialremodelingandventricularremodeling)myocardialhypertrophy心肌肥大myocardialremodeling心肌改建ventricularremodeling心室重构molecularremodeling分子改建Definition：指在持续负荷过重及神经、体液过度激活状态下，心肌组织在结构、功能、数量及基因表达等方面所发生的适应性变化。表现形式（多种）:

向心性肥大、离心性肥大心肌重构的表现瓣膜性心脏病心力衰竭

瓣膜性心脏病患者，主要问题是瓣膜本身有机械性损害，任何内科治疗或药物均不能使其消除或缓解。实验研究表明单纯的心肌细胞牵拉刺激就可促发心肌重塑，因而治疗瓣膜性心脏病的关键就是修复瓣膜损害,药物治疗方法非常有限，没有药物可以改善生存率。血液动力学的变化(CO↓、LVEP↑)心衰临床症状的基础

心室重塑(心室结构、功能的变化）心衰发生发展的基础心力衰竭的病理生理是临床“充血”症状的病理生理基础，是心力衰竭的结果。血流动力学异常肺淤血← PWP >18mmHg体循环←CVP瘀血>12cm水柱

外周循环阻力↑

终末器官异常中心弱泵CO↓LVEDP↑心力衰竭舒张期心衰收缩期心衰心力衰竭——神经激素异常长期神经激素激活细胞因子水、钠潴留水肿 肺充血血流动力学异常冠脉及全身血管收缩心肌耗氧量增加心肌氧供应降低心肌细胞功能障碍和坏死心肌重塑和功能恶化进展疾病进展生存率降低血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺毒性作用心肌细胞凋亡过度氧化心肌收缩成分减少和排列改变1.心肌细胞坏死（necrosis）心肌缺血心肌炎心肌病心肌中毒心肌细胞凋亡、坏死心肌收缩性减弱2.心肌细胞凋亡（apoptosis）3.肥大心肌收缩成分相对减少4.心肌排列改变间质蛋白酶激活→↑胶原降解负荷增加→细胞肌束滑脱移位①机械牵张性刺激②化学性刺激心肌肥大的机制神经体液活性物质受体激活信号转导蛋白合成心肌肥大发展为心衰的机制A、心肌不平衡生长（毛细血管、线粒体、交感神经轴突、胞膜面积相对）B、肌球蛋白重链（MHC）由α向β转变，ATP酶活性C、钙－ATP酶和受磷蛋白心肌改建贯穿心衰发展的整个过程心室结构功能正常亚临床心室功能障碍心室改建临床心衰数年数年/数月舒张障碍MIVH收缩障碍心衰逐渐进展/猝死冠心病高血压心肌病瓣膜病MyocardialinjuryActivationof ANS,RAAS endothelin,AVP inflammatorycytokines oxidativestressCardiacfunction↓BlockersofACEaldo,badren,AT1,ETA,TNF-a,receptorsHypertrophy, remodeling, apoptosis＊＊Acute(adaptive)神经内分泌细胞因子系统的激活与心肌重塑之间形成恶性循环阻断神经内分泌细胞因子系统的激活从而阻断恶性循环是治疗心力衰竭的关键Renin-angiotensinsystemandconceptofitsinhibitoryactionAngiotensinogenLiverKid-neyLungAngiotensinⅠAngiotensinⅡVascularcontractionAngiotensionIIReceptorantangonistsACEInhibitorsAngiotensinconvertingenzyme(ACE)ReninReniningibitorsetc.etc.etc.Receptor心肌肥厚心肌重塑（remodeling）心室肥大正常压力负荷过大容量负荷过大向心性肥大离心性肥大心梗后左室重构(1)急性心肌梗死，

数小时急性心肌梗死，

几小时到数天急性心肌梗死，

几天到数月心梗后左室重构(2)心梗后左室重构(3)心室壁舒缩协调障碍左室造影（正常）左室造影——室壁运动减弱，室壁瘤形成心力衰竭的发生机理前向性与后向性心力衰竭的病理生理图解心力衰竭左心室收缩末容量↑左心室舒张末容量↑左心室舒张末压力↑左心房压力↑肺动脉压力↑肺毛压↑肺充血、肺水肿缺氧射血分数↓心排血量↓外周灌注不足冠状动脉灌注不足心源性休克后向性衰竭前向性衰竭漂浮导管示意图病因(一)基本病因心肌负荷过重

心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒后负荷过重（瓣膜狭窄、高血压等）前负荷过重（瓣膜关闭不全、心内

分流等）诱因(二)诱发因素感染诱因体力、精神负荷过重诱因妊娠分娩诱因心律失常诱因输液过多、过快

分类(classification)

1.按发生部位

2.按发生速度

3.按心排出量水平

5.按心衰严重程度4.按收缩与舒张功能障碍左心衰右心衰全心衰急性心衰慢性心衰低心排出量型高心排出量型轻度心衰中度心衰重度心衰收缩性心衰舒张性心衰混合型心衰分期A期：有危险因素，但无心脏结构表现B期：有危险因素、结构改变，但无心衰表现C期：有结构改变，也有心衰症状D期：终末期心衰、反复心衰发作Ⅰ级：体力活动不受限制Ⅱ级：体力活动轻度受限，日常活动

出现心衰症状Ⅲ级：体力活动明显受限，低于日常

活动出现心衰症状Ⅳ级：不能从事任何体力活动，休息

时也有症状NYH

A1928心功能分级ACC/AHA成年慢性心力衰竭分级

治疗CHF治疗目的改善症状改善工作能力改善生活质量提高生存率心衰治疗的转变：旧：短期的、血液动力学措施新：长期的、修复性的策略改变衰竭心脏的生物学性质。BristowMR,Circulation,2000CHF的治疗模式心肌收缩力降低(心肾模式)——40-60年代——洋地黄,利尿剂心室负荷过重(心循环模式)——70-80年代——血管扩张剂,正性肌力药RAAS,交感神经(神经内分泌紊乱)——90年代——RAS-I,β-阻滞剂心室重构,心室扩张,肌细胞凋亡心力衰竭病人治疗流程图有液体潴留的症状和体征无液体潴留的症状和体征利尿剂

ACE抑制剂(NYHAI、II、III、IV级)b-阻滞剂(主要为NYHAII、III级)(滴定至病情控制后长期维持)(即肺部罗音消失、水肿消退、体重恒定)地高辛(NYHAII、III、IV级)(用以控制症状)去除或缓解基本病因和诱因(瓣膜性心脏病对手术治疗作出评定)(冠心病心绞痛或有存活心肌对血运重建作出评定)判断液体潴留情况确定慢性收缩性心力衰竭的诊断(左室心腔增大，LVEF≤40%)

心排血量心肌收缩力前负荷（舒张期容量）后负荷（射血阻抗）心率强心剂

利尿剂

硝酸酯

动脉扩张剂

ACEI

硝普钠抗心律失常药

失代偿性心衰药物治疗现状“强心”多巴酚丁胺氨力农、米力农增强心肌收缩力“利尿”降低循环容量负荷静脉速尿噻嗪类利尿剂“扩血管”前负荷↓后负荷↓静脉硝酸甘油静脉硝普钠心衰会有什么感觉?限制患者日常生活能力…利尿剂,ACE抑制剂好比减轻货车上的货物ß受体阻滞剂、可兰特限制毛驴速度,从而节约能量限制速度最小地高辛就像放在毛驴前面的萝卜，吸引毛驴快跑三套车负重＋加鞭（正性肌力药物）负重＋减速（负性肌力药物）轻装＋加速（扩血管药物）LOCALANGIISYNTHESISISINDEPENDENTOFACEBLOCKADEOFRASANGIOTENSINIANGIOTENSINOGEN(LIVER)AT1AT2ANGIOTENSINIIACEINHIBITORVALSARTANAT1RECEPTORBLOCKERRENININHIBITORBRADYKININPEPTIDESCHYMASEACEI治疗CHF的适应症所有因心室收缩功能不全所致的CHF（禁忌或不能耐受除外）无症状的左室功能不全(EF<35-40%)有液体潴留者与利尿剂合用

ACEI是心衰治疗的

基 石Braunwald&BristowCirculation2000

ACE抑制剂所有心衰患者(包括NYHAI级无症状患者)均应给予ACE-I治疗，除非有禁忌症或不能耐受。ACE抑制剂必需无限期的持续应用。根据临床试验结果，建议应用较大剂量。迄今为止39个应用ACE抑制剂治疗心衰的临床试验：8308例心衰，1361例死亡，不包括心肌梗死后患者。所有

入选患者均为慢性收缩性心力衰竭，EF<35~45%，在利尿

剂基础上加用ACE抑制剂；并用或不用地高辛。结果：都能改善临床情况。对轻、中、重度心衰均有效，使死亡的危险性下降24% (95%可信限13~33%)亚组分析进一步表明ACE抑制剂能延缓心室重塑，防止心室 扩大的发展，包括无症状性心衰患者39个试验结果总结临床应用结果(1)CONSENSUS(1987)

6个月所有原因死亡降低40%，12个月死亡降低31%。

NYHA改善，心脏缩小，减少其他药物应用V-HeFTII（1991）

2年enalapril使所有原因死亡降低28%临床应用结果(2)SOLVD治疗(1991)

41个月降低所有原因死亡16%

降低死亡和心衰住院风险26%SOLVD预防(1992)

降低死亡和症状心衰发生的风险29%

ACE抑制剂所有心衰患者(包括NYHAI级无症状患者)均应

给予ACE-I治疗，除非有禁忌症或不能耐受。ACE抑制剂必需无限期的持续应用。根据临床试验结果，建议应用较大剂量。AT1受体拮抗剂应用事件发生率%Losartan50mg/dCaptopril150mg/dP<0.00117.715.99.07.39.414.5ELITEII研究：n=3152，NYHAII-Ⅳ，EF≤40%，随访555天ROLEOFAT1ANDAT2RECEPTORSVASOCONSTRICTIONVASCULARPROLIFERATIONALDOSTERONESECRETIONCARDIACMYOCYTEPROLIFERATIONINCREASEDSYMPATHETICTONEVASODILATIONANTIPROLIFERATIONAPOPTOSISAT1

AT2

ANGIOTENSINIIAT1受体拮抗剂应用仅可作为因血管神经性水肿或剧咳不能耐受ACEI治疗病人的替代药物可产生与ACEI类似的副作用，如低血压、肾功恶化及高钾受体阻滞剂病情稳定的全部心衰患者，除非有禁忌症无液体潴留、近期内未静脉应用血管活性药物及正性肌力药物的心衰患者EF值下降的NYHAI级心衰患者近期心肌梗死的患者2010年NICE心衰指南强调所有心衰如无禁忌症均应使用受体阻滞剂交感神经活化的作用NE水平增高αβ受体兴奋细胞钙超载氧化应急心率、收缩力及负荷增加心肌肥厚低血钾肾灌注压降低心肌细胞凋亡坏死心肌需氧增加心肌缺血心律失常RAAS激活肾上腺素能的激活CNS交感冲动输出↑肾脏及血管的交感活性↑α1受体心脏交感活性↑β1受体β2受体心室重塑血管收缩钠潴留b1受体a1受体心室重构b2受体交感激活BisoprololMetoprololPropranololCarvedilol受体阻断剂治疗心衰的机制Packer,AHA2000β-阻滞剂治疗CHF的机制（一）使衰竭心肌β-受体密度上调，恢复CA敏感性纠正交感支配不均引起室壁运动不协调，改善心肌弛缓、充盈与顺应性抑制交感介导血管收缩、RAA释放和激发效应β-阻滞剂治疗CHF的机制（二）降低血CA，改善CA长期增高所致代谢和心血管损害降低心肌耗氧、乳酸释放及心脏做功纠正衰竭心肌中异常细胞内钙的作用卡维地洛的作用机理血管紧张素Ⅱ心脏交感神经活性↑α1受体β1受体β2受体心肌肥厚、凋亡、缺血、心律失常、心肌坏死、纤维化心室重塑血管收缩强心洋地黄甙的应用

地高辛(Digoxin)

西地兰 应用利尿剂、ACEI、β-阻滞剂联用

用于CHF伴有快速房颤病人的心室率强心β-受体激动剂

多巴胺

多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂

安力农

米力农PROMISE临床试验NYHAIII、IV级，EF<35%

米力农1000例

结果：总死亡率↑28%

心血管死亡率的危险性↑34%

猝死危险性↑69%

亚组结论：心功能越差，危险性越高 试验提前终止PRIMEIIIIbupamine953例随访试验组347天，对照组363天死亡率试验组25%，对照组20%试验提前终止扩血管减前负荷——容量负荷

（静脉血管扩张剂）

硝酸甘油（静脉、贴膜）

消心痛减后负荷——压力负荷

（动脉血管扩张剂）

酚妥拉明、压宁定

肼苯哒嗪扩血管动静脉同时扩张

硝普钠

血管紧张素转化酶抑制剂ACEI硝普钠应用

小剂量50mg/d15d中剂量100mg/d7d大剂量200mg/d3d

小剂量

开始5μg/min调整所有有症状的心衰患者，有液体潴留者，都必需应用利尿剂。利尿剂应与ACE抑制剂、b阻滞剂合用。利尿剂应用的目的是消除液体潴留。如未达到目标前发生了低血压或氮质血症，可减慢利尿速度。但只要血压和肾功能仅有轻度变化，仍可继续应用。利尿剂以最小有效量维持。利尿剂速尿20mg

加水100ml6小时内静脉滴注增强利尿效果醛固酮拮抗剂RALIS研究：n=1663，NYHAⅣ，

安体舒通25mg/d与安慰剂，治疗24个月安体舒通降低死亡风险27%(p<0.0002)降低心衰住院风险36%(p<0.0002)降低死亡+住院联合风险22%(p<0.0002)药物可被很好耐受,乳腺增生的发生率8-9%*NYHAⅣ病人使用小剂量安体舒通1663例严重心衰患者：

螺旋内酯+常规治疗(n=822)

安慰剂+常规治疗(n=841)结果： 总死亡率：危险性降低29%

心源性死亡率：危险性降低31%

心衰加重的非致死性住院率：危险性降低

36%RALESMortalityTrialACE抑制剂与醛固酮逃逸现象

ACEI+螺内酯—美满婚姻ACE抑制剂通过抑制血管紧张素I向血管紧张素II转化从而抑制醛固酮的血浓度，但对血循环中醛固酮的抑制作用却是短暂的。短期应用ACE抑制剂可使醛固酮分泌减少，但持续应用则不能持续降低，称为醛固酮逃逸现象。只有醛固酮受体阻断剂才能完全抑制醛固酮的有害作用。为什么心衰好转？—抑制了醛固酮对其受体的作用。醛固酮受体拮抗剂

临床试验表明，可降低重度心衰患者的死亡率。因而对进行性心衰患者可考虑应用。脑利钠肽：天然抗心脏重塑剂资料来源：Tamuraetal.ProcNatlAcadSciUSA.2000;97:4239–4244.NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受体基因缺失小鼠资料来源：Oliveretal.ProcNatlAcadSciUSA.1997;94:14730–14735.迅速纠正血流动力学紊乱改善呼吸困难，抢救心衰

维持心脏微环境稳态逆转心脏重塑进程

扩张血管

降低前后负荷

利尿排钠

降低容量负荷拮抗神经内分泌过度激活

无正性肌力和正性心率作用阻抑心脏纤维化基因表达上调心肌细胞保护

促进细胞外基质降解全面启动心脏保护

抑制纤维母

细胞胶原合成基因重组人脑利钠肽的药理作用

BNP：基础研究到临床应用

脑钠肽BNP(brainnatriureticpeptide)的强大的利钠，利尿，扩血管，降低血压，抑制RAS系统以及改善心肌重塑的作用心衰时BNP诊断、治疗及评估预后方面的研究

CHF患者血浆BNP浓度升高，与心衰严重程度呈正比。评价CHF程度优于LVEF，可用于门急诊心血管病人诊断、鉴别诊断，评定CHF进程和判断预后．BNP与心衰严重程度国外脑钠肽的指南收载美国2004年2月美国临床治疗指导协会(ICSI)

急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南2004年5月美国医师继续教育协会(CME-TODAY)

心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗2004年5月美国联邦健康服务基金会(UHS)

急性心衰一线治疗药2005年10月美国ACC/AHA收入慢性心衰指南欧洲2005年2月欧洲心脏病学会急性心衰诊断治疗指南2005年5月欧洲心脏病学会慢性心衰诊断治疗指南国内脑钠肽的指南收载2010年列入首部中国急性心衰诊断和治疗指南2011年重组人脑利钠肽治疗心衰安全性和疗效开放性随机对照多中心临床研究:对急性心衰和慢性心衰急性发作患者疗效和安全性好,不良事件低.但根据患者实际情况选择合适的用药时间和剂量。增强利钠肽系统是心衰治疗的良策之一。可通过下列措施加以实现

给予外源性心钠肽ANP（atrialnatriureticpeptide)、BNP；

应用利钠肽受体激动药（NPR-A）；

应用中性内肽酶（NEP）抑制药。NesiritiderhBNP,（recombinanthumanBNP）为一合成肽，作用与内源性BNP相似，用于急性失代偿性心衰的短期住院治疗，安全性较好。其特点是扩管、降压、利尿，抑制RAAS和交感活性。BNP与强效利尿药呋塞米合用，可增强呋塞米的利钠、利尿效果，维持GFR,并抑制呋塞米所致的醛