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文档简介

何明闯李耀峰刘琪梦鲁昱化学制药工艺路线的设计和选择●化学合成途径简捷，即原辅材料转化为药物的路线要缩短●所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应●中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作●反应应在易于控制的条件下进行，如安全，无毒●设备条件要求不苛刻●“三废”少且易于治理●操作简便，经分离，纯化易达到药品标准●收率最佳，成本最低，经济效益好工艺路线设计和选择的标准以诺氟沙星为例诺氟沙星为第三代喹诺酮类抗生素,其化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，其为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中。熔点218~224℃。

合成路线设计思路从诺氟沙星的结构分析，诺氟沙星结构中1位和7位的C-N键是切断的首选，乙基和哌嗪基可以在成环之后引入。诺氟沙星的合成路线按成环时是否已引入哌嗪基，诺氟沙星的合成路线有以下两种：一、经分子内亲胺取代或Deckmann环余方法先合成奎诺酮环后引入哌嗪基二、先引入哌嗪基，在逐步形成奎诺酮环目前，国内外主要采用第一种合成路线第一种合成路线可分别以3-氯-4-氟苯胺、2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯、2,4-二氯氟苯为原料最终得到诺氟沙星6-氟-7-氯喹诺-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是实现本法的关键。

先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线工艺路线的改进一、针对成本的工艺改进将经GouldJacobs反应合成的喹诺酮酸酯2直接水解得到相应的化合物5，然后在催化剂聚乙二醇的作用下与哌嗪反应，可以高效率得到目标化合物优点：省去了价格昂贵的醋酐，大大降低了生产成本，生产简单，产品质量优，具有较强的市场竞争力工艺路线的改进二、针对产率的工艺改进3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应合成诺氟沙星路线中在亲核取代时7-氯和6-氟相竞争，在一般条件下可生成25%左右的6-氟被哌嗪取代的副产物。基于芳环上基团对亲核试剂的敏感性是F>Cl，将7-位氯改为氟，即用1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与无水哌嗪反应。优点：先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线(2)以2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯为原料先引入哌嗪基再合成喹诺酮酸的合成路线(2)以3-氨基-4-氟

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