心房颤动使用抗凝治疗时如何平衡抗栓效果和出血的风险课件

心房颤动使用抗凝治疗时

如何平衡抗栓效果和出血的风险房颤的流行病学5.5%5.4%≥50yrs,USA(CHS),singleECG≥65yrs,UK,singleECG≥60yrs,Netherlands,singleECG&medicalrecord≥50yrs,UK,singleECG≥55yrs,Netherlands,singleECG≥35yrs,USA,medicalrecord≥50yrs,UK,singleECGReviewresults≥60yrs,Australia,triennialsurvey≥40yrs,Japan,singleECG≥60yrs,HongKong,singleECG≥35yrs,mainland,China,singleECG≥35yrs,Denmark,singleECG25-64yrs,westGerman,singleECG≥15yrs,India,singleECG0.1%5.1%3.7%3.0%2.8%2.4%1.5%1.3%1.3%0.77%0.60%0.28%PatientswithAFInChina

8million2000年胡大一形势严峻一房颤的流行病学60岁后每10年增加1倍GoAS,etal.JAMA.2001;285:2370-237560岁以下人群患病率不到1%，但在80岁以上人群中达10%以上房颤的流行病学JAMA.2001;285:2370–2375美国发病人数（百万）房颤和卒中有何关联？未抗凝治疗的AF患者中每年卒中的发生率为5%；10-15%的缺血性卒中是由AF引起的80岁以上的缺血性卒中患者中25%是由AF引起的非瓣膜病房颤患者缺血性脑卒中的发生率为无房颤患者的5.69倍瓣膜病性房颤患者缺血性脑卒中的发生率为非瓣膜病房颤患者的19倍全球范围，每年多达300万人罹患房颤相关性卒中----相当于每12秒就发生一例房颤相关性卒中形势严峻二抗凝的重要性Stroke.2006;37:1969–1974华法林用药现状人群流调住院病人9.64%2%形势严峻四D(1分)diabetesmellitus糖尿病S(2分)priorstrokeandTIA既往卒中/TIAC(1分)congestiveheartfailure心衰H(1分)Hypertension高血压CHADS２A(1分)age>75yrs年龄大于75yrs2006AHA指南非瓣膜性房颤患者卒中一级预防风险评估CHARDS2评分0分：ASA81～325mgCHARDS2评分1分：ASA81～325mg或华法林CHARDS2评分≥2分：华法林房颤患者不抗凝1年卒中率Gage.JAMA2001:2864不抗凝---1年卒中率（％）CHADS2

计分2010年《ESC心房颤动治疗指南》

抗凝治疗“新”策略

危险因素CHADS2-VASc抗栓建议1个主要危险因素或≥2个非主要危险因素≥2OAC1个非主要危险因素1OAC或者阿司匹林75-325mg；首选OAC无危险因素0阿司匹林75-325mg/d或不需抗栓治疗；首选后者OAC:口服抗凝药采用新评分标准致抗凝适应症扩大约50%采用CHADS2评分标准约60～70%AF患者需抗凝采用CHA2DS2VASC评分标准约90～95%AF患者需抗凝CHADS2

计分的两面性Gage.JAMA2001:2864Hylek.Circulation2007:2689不抗凝---1年卒中率（％）抗凝---1年大出血率（％）CHADS2

计分Hylek等研究表明CHADS2积分既是缺血性卒中的危险因素，还是抗凝治疗大出血的危险因素房颤患者出血风险评估H：“高血压”被定义为收缩压>160mmHg。A：“肾功能异常”被定义为存在长期透析或肾移植或血清肌酐≥200μmol/L

A：“肝功能异常”被定义为慢性肝病（例如肝硬化）或显著肝紊乱的生化证据（例如胆红素高于正常上限的2倍，联合谷草转氨酶/谷丙转氨酶/碱性磷酸酶高于正常上限的3倍等）。S：脑卒中B：“出血”指既往出血史和（或）出血易感性，例如出血体质、贫血E：老年>

65岁。L：“INRs易变(Labile)”指INRs不稳定/高或者达到治疗范围内的时间有限（例如<60%）。D：药物/酒精应用指同时应用的药物，如抗血小板药物、非甾体类抗炎药物或酗酒等。抗凝药物的种类IXIXaXXaII(凝血酶原)IIa(凝血酶)I(纤维蛋白原)纤维蛋白血栓VIIaXTFPI组织因子内源性通路外源性通路TFPITFPIvWF+VIIITFPI,tissuefactorpathwayinhibitor;vWF,vonWillebrandfactor

ATⅢⅡaⅨaⅩaⅪaⅫa直接凝血酶抑制剂间接凝血酶抑制剂维生素K拮抗剂Xａ抑制剂XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原TTP889

TFPI(tifacogin)

NAPc2口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班依杜沙班注射间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠Idraparinux达比加群APCsTM(ART-123)新型抗凝药物BatesBrJHaematol2006房颤的抗栓药物治疗间接凝血酶抑制剂抗血小板药物＋华法林抗血小板药物VitK拮抗剂直接凝血酶抑制剂Xa因子抑制剂华法林抗凝的安全有效强度INR（凝血酶原国际标准化比值）1.01.53.04.02.00.60.50.40.30.20.14.03.53.02.52.01.51.00.5血栓栓塞事件发生率出血事件发生率前瞻、随机、对照研究，华法林平均剂量3.19±0.69mg开展抗凝门诊CoaguChekXS康固全凝血检测仪采用一滴毛细血管血1分钟得到PT/INR结果更快速、更简便、更优质低抗凝强度治疗的证据Stroke2000;31:817-21

INR 1.5-2.1明确的抗凝效果INR 2.2-3.5严重出血（指颅内出血/视网膜出血/需要输血或住院的大出血）发生率在7%左右日本房颤卒中二级预防试验低抗凝强度治疗的证据对于中国非瓣膜性房颤患者，华发林抗凝治疗（INR1.6～2.5）是安全，有效的，其预防非瓣膜性房颤患者发生血栓栓塞事件的作用优于阿司匹林。低抗凝强度（INR在1.6～2.0）的华发林治疗与标准抗凝强度（INR在2.1～2.5）治疗无差别，中国人可能通过低抗凝强度治疗达到预防血栓栓塞的目的，而且更容易调整INR在目标范围内，服药顺从性更好。病例数有限，需要扩大样本量，开展进一步的临床试验以证实。阜外医院牵头、全国100多家医院参加中国人非瓣膜性房颤抗凝研究老年人的抗凝治疗老年人群中房颤导致脑卒中的发生率为15%，80岁以上25%Hylek等研究80岁以上应用华法林第1年严重出血率高达13.1%年龄每增加10岁，华法林的需要量减少14%。国内有学者提出对＞75岁的老年人华法林的初始剂量建议从2mg/d开始，需更加密切观察INR水平，可选用较低的目标，INR为2.0（范围1.6～2.5）房颤的抗栓药物治疗间接凝血酶抑制剂抗血小板药物＋华法林抗血小板药物VitK拮抗剂直接凝血酶抑制剂X因子抑制剂ACTIVE-W试验6706例至少有一项卒中危险因素的房颤患者阿司匹林＋氯吡格雷

VS华法林（INR2-3）主要终点事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）双重抗血小板组：5.6%/年华法林组：3.9%/年两组大出血发生率相同平均随访1.28年，因有明确的证据显示，口服抗凝治疗较双重抗血小板治疗有优势，提前中止试验复合抗血小板药物？复合抗血小板药在预防脑卒中高危的AF患者发生血管事件方面,口服抗凝药优于双重抗血小板治疗。对于不适合或不愿意服用华法林的患者,ACTIVE-A研究结果发现与单用阿司匹林相比双重抗血小板治疗可明显降低卒中风险,但大出血风险增加ACTIVE-A研究对现有指南推荐的影响低危（一级预防）：ASA高危（部分一级及二级预防人群）-OAC，INR2-3-不建议ASA+氯吡格雷代替OAC（ACTIVE-W）

-不能耐受OAC、OAC禁忌、不接受OAC、无条件行INR监测的AF：ASA不会改变美国2010房颤指南：对于不能口服OAC的患者，推荐单独使用ASA（Ⅰ级推荐，A级证据）联合使用氯吡格雷和ASA所带来的出血风险与华法林相同，因此不推荐用于对华法林有出血禁忌症的患者（III级推荐，B级证据）我们观点：对于华法林不依从的患者，在充分考虑栓塞风险（如：高CHADS2评分）基础上，在患者充分知情同意条件下，可考虑双抗代替ASA单用。但应注意尽量采取减少严重出血风险的措施（如：加用厄贝沙坦）保护胃粘膜药物等房颤的抗栓药物治疗间接凝血酶抑制剂抗血小板药物＋华法林抗血小板药物VitK拮抗剂直接凝血酶抑制剂Xa因子抑制剂房颤脑卒中预防试验（SPAFⅢ）*INR事件发生率**低剂量华法林+阿斯匹林1.2—1.3平均1.37.9%/年调整剂量华法林2.41.9%/年

P<0.001

*1044例非瓣膜性房颤**指缺血性脑卒中和系统栓塞的发生率FFAACS试验（随机双盲安慰剂对照）入选：有卒中史、>65岁的房颤患者，n=157法国49个医学中心，平均随访0.84年（提前结束）华法林（INR2.0～2.6）＋安慰剂VS.华法林＋阿司匹林100mg/d严重出血并发症的发生率：华法林＋阿司匹林组：13.1%

华法林组：1.2%

抗血小板药物＋华法林预防房颤卒中

联合应用单一抗血小板药+抗凝药增加出血并发症华法林和阿司匹林合用房颤的抗栓药物治疗间接凝血酶抑制剂抗血小板药物＋华法林抗血小板药物VitK拮抗剂直接凝血酶抑制剂X因子抑制剂达比加群110mg与华法林相比卒中和全身性栓塞发生率相似，但大出血发生率较低。达比加群150mg与华法林相比，卒中和全身性栓塞发生率较低，脑出血发生率较低，但大出血发生率相似。ConnollySJ.,etal.NEJMpublishedonlineonAug30th2009.

DOI10.1056/NEJMoa0905561Dabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillation达比加群：RE-LY研究结论2010年ESC房颤指南推荐2010.10.19FDA：批准高剂量（150mg）达比加群用于降低非瓣膜性房颤（AF）患者的卒中或全身性栓塞风险，而非低剂量110mg

RE-LY研究的第一作者不同意FDA的这种观点，他认为FDA应该批准110mg剂量美国ACCF/AHA房颤管理指南2011更新---达比加群可用于AF患者的抗凝替代治疗

房颤的抗栓药物治疗间接凝血酶抑制剂抗血小板药物＋华法林抗血小板药物VitK拮抗剂直接凝血酶抑制剂Xa因子抑制剂利伐沙班商品名：拜瑞妥直接、特异性、Xa因子抑制剂半衰期：7-11小时消除:1/3肾脏排泄2/3经细胞色素P450途径代谢口服、每日一次、无需监测临床研究在全球纳入超过75,000例受试者利伐沙班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromWeitzetal,2005;2008拜耳和强生公司利伐沙班华法林主要疗效终点：卒中或非中枢神经系统性的栓塞目标INR-2.5(范围2.0-3.0)20mgo.dCrCl30-49ml/min：15mg房颤病人随机双盲/

双模拟(n~14,000)每月监测危险因素心衰高血压病年龄

75岁糖尿病或既往卒中，短暂性脑缺血发作或系统性栓塞病史至少具有2*项风险因素CrCL,肌酐清除率INR,国际标准化比值*当有10％的入选病例达到了2个风险因素后，该项指标增加为3项研究设计对房颤患者卒中预防，利伐沙班：有效性利伐沙班疗效显著优于华法林，使卒中和非中枢神经系统全身栓塞事件的发生率降低21％安全性出血事件和不良事件发生率与华法林相当利伐沙班较华法林显著降低颅内出血和致死性出血的发生率结论在具有中、重度卒中风险的房颤患者中，利伐沙班已被证实可替代华法林研究结果利伐沙班临床特点无需注射，口服不受食物影响