抗真菌药物的应用

关于抗真菌药物的应用第1页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四抗真菌药物的作用机制核苷类似物-(1,3)-D-葡聚糖麦角固醇多烯氮唑类真菌细胞膜磷脂双分子层真菌细胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂细胞核棘白菌素第2页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四念珠菌的分类常见有致病意义的念珠菌白色念珠菌最常见热带念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌氟康唑耐药,唑类的交叉耐药克柔念珠菌氟康唑耐药葡萄牙念珠菌两性霉素B耐药其他第3页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四广谱的抗真菌活性90%侵袭性真菌感染由念珠菌和曲霉菌引起第4页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四医学重要的霉菌分类SegalB,BowEJ,MenichettiF:InfectDisClinNAm2002;16:935-64

霉菌

曲霉菌属

非曲霉菌属烟曲霉非烟曲霉

黄曲霉黑曲霉土曲霉

镰刀霉

茄病镰刀霉 尖孢镰刀霉

赛多孢属

尖端赛多孢 多育赛多孢

接合菌

根霉属 毛霉属 根毛霉属 梨头霉属 小克银汉霉属暗色孢霉

链格孢霉属

万氏霉属

双极菌属

弯孢属第5页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四白念 热带念 近平滑念 克柔念平滑念

新生隐球菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌烟曲霉毛霉根霉镰刀霉各种药物的抗真菌谱比较真菌

AMBFCZ

ITZ

VCZ

CF

MFAMB：二性霉素B；ITZ：伊曲康唑；FCZ：氟康唑；VCZ：伏立康唑；CF：卡泊芬净；MF：米卡芬净第6页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四棘白菌素类-科赛斯葡聚糖合成抑制剂通过抑制细胞膜中的β－（1，3）－葡聚糖合成酶阻断葡聚糖的合成由于其作用机制与麦角固醇无关，葡聚糖合成抑制剂因而能与两性霉素B及唑类联用以治疗感染。对念珠菌属、曲霉菌属和金罗维氏肺孢子虫有抗菌活性。对夹膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌和粗球孢子菌活性差。而对新型隐球菌和接合菌则无活性。对人体细胞无毒，副作用少念珠菌耐药发生少，药物间相互作用少第7页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四1-小时输液4以下用药不必调整剂量4第1天第1天之后70mg/天*4肾功能不全患者轻度肝功能不全患者老年人50mg/天44.Dataonfile,MSD科赛斯（卡泊芬净）的剂量第8页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四科赛斯－适应症FDA:

食道及口咽念珠菌病对其他治疗无效或不耐受的侵袭性曲霉菌病侵袭性念珠菌病，包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症对疑似真菌感染的粒减伴发热病人的经验治疗Dataonfile,MSD.第9页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四卡泊芬净和米卡芬净的适应症科赛斯米开民适应症剂量适应症剂量中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验性治疗70mgLD50mgQD挽救性治疗侵袭性曲霉菌病70mgLD50mgQD侵袭性念珠菌病70mgLD50mgQD100mgQD食道念珠菌病50mgQD150mgQD造血干细胞移植患者预防念珠菌感染50mgQD第10页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四真菌细胞膜真菌细胞膜最主要固醇是麦角固醇，人类细胞含有胆固醇多烯类：与真菌细胞固醇类形成复合体如两性霉素B，与人细胞胆固醇有一定的交叉作用，可作用于人体的细胞膜，产生毒性。肝肾毒性及输液反应。唑类：抑制在细胞质中负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜，如氟康唑、伊曲、伏立康唑。药物间相互相互作用多，肝功能影响明显。第11页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四多烯类细胞膜与麦角固醇结合，导致细胞死亡强效、广谱抗菌活性。副作用大三唑类细胞膜抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜

同类中，抗菌谱和抗菌活性差异很大。副作用多，药物相互作用多，念珠菌交叉耐药科赛斯卡泊芬净细胞壁抑制葡聚糖合成，破坏细胞壁结构广谱抗真菌活性，联合治疗中有协同作用耐受性好制剂真菌细胞靶位作用方式临床意义CYP-450=细胞色素P-450.总结-常用的抗真菌治疗药物的作用机制比较第12页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四氟康唑有口服和静脉剂型治疗念珠菌感染能很好渗入脑脊液，可用于中枢真菌感染主要经肾脏排泄，肾功能不全的患者应降低药物剂量。抗菌谱：新生隐球菌、白色、热带和近平滑念珠菌等有抗菌活性。但克柔、平滑念珠菌耐药率高。第13页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四伊曲康唑口服剂型，胶囊和口服液；静脉剂型广谱抗菌活性，包括曲霉菌属、念珠菌属、新生隐球菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、组织胞浆菌、巴西副球霉菌和孢子丝菌对毛霉菌无效伊曲康唑在肝脏代谢，药物间相互作用多念珠菌株中已发现唑类交叉耐药第14页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四伏立康唑伏立康唑是一广谱抗真菌药，有口服和静脉剂型，对中枢真菌感染有效对念珠菌属（包括氟康唑耐药性菌株克柔或光滑念珠菌等）和新生隐球菌属、曲霉菌属等显示出杀菌活性。作用于P450酶，药物间相互作用多用法：第一天6mg/kg/12hr，2次/天，以后维持剂量4mg/kg/12hr，2次/天2-12岁儿童：7mg/kg，2次/天.或口服200mgQ12h第15页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四

泊沙康唑新型广谱三唑类抗真菌药具有广谱抗菌活性，用于治疗和预防侵袭性真菌感染。对念珠菌属、新隐球菌属、曲霉菌属、接合菌属和地方真菌有效良好的耐受性，德国先灵葆雅公司研制2005年10月20日被欧盟和美国FDA批准上市。对曲霉菌和其他真菌都有杀菌作用尤其是对多烯类化合物和其他三唑类耐药或侵袭性真菌感染有效。第16页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四多烯类–两性霉素B多烯类穿透真菌细胞壁，并与真菌细胞膜中麦角固醇结合也可与人类细胞膜中的胆固醇结合活性谱广泛，对大多数真菌有抗菌活性毒性大，尤其是肾毒性及输注相关的反应脂型肾毒性有所改善第17页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四抗菌谱的比较两性霉素B：念珠菌属，曲霉菌属，新生隐球菌，皮炎芽生菌属，夹膜组织胞浆菌，球孢子菌属，巴西酿母菌，马氏青霉菌。毛霉菌属季也蒙和葡萄牙念珠菌，土曲霉菌不敏感，镰刀菌耐药常见，治疗曲霉菌常需要高剂量卡泊芬净：曲霉菌属，念珠菌（近平滑相对较弱。业已报道治疗过程中出现念珠菌耐药），对肺孢子虫有活性，对隐球菌和接合菌无活性伊曲康唑：曲霉菌属，念珠菌（光滑和克柔敏感性较低），毛孢子菌属，地霉菌属，新型隐球菌，芽生菌属，组织胞浆菌属，波伊德假霉样真菌，马尼菲青霉菌；不能抑制：接合菌纲（根霉，毛霉），镰刀菌，足放线病菌伏立康唑抗菌谱：念珠菌属，曲霉菌属，镰刀菌，足放线病菌，其它包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。接合菌无活性第18页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四抗真菌药物抗霉菌活性真菌氟康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素类多烯类烟曲霉——++++++++++黄曲霉——++++++++++（高MIC）土曲霉——++++++++——镰刀霉——++++——++（脂质）尖端赛多孢——+++++++/—+/—多育赛多孢——+/—+/———+/—犁头霉/毛霉/根霉————+++——+++（脂质）—无活性；+/—可能有活性；+有活性，三线（至少临床有效）++有活性，二线（作用稍差）；+++有活性，一线（常常有效）第19页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四抗真菌药物的组织分布药物名称氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净两性霉素B肺泡组织浓度/血药浓度1211NA<0.5CSF穿透力0.6<0.051.7NA<0.04蛋白结和率11-12%99%58%97%91-95%MattiuzziG.BRJHeamatol2005131:287第20页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四抗真菌药物口服剂型的比较药物名称氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净两性霉素B血药浓度达峰时间24h48-72h24h24h逐日累加3-5天*产品说明书起效迅速起效速度和蛋白结合率以及分子大小有关药物名称二性霉素伊曲康唑卡泊芬净伏立康唑口服剂型无有无有生物利用度无36％（胶囊）餐后立即给药55％（口服液）空腹给药无96％达到稳态血药浓度时间无15天（胶囊）1－2周（口服液）无24h(1-2h达峰)e伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后400mg/d。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。第21页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四感染类型

治疗首选备选侵袭性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,随后4mg/kgIVq12h；口服剂量为200mgq12h一次）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),ABLC(5mg/kg/dIV),卡泊芬净（第一天70mgIV,随后50mg/dIV),米卡芬净（100－150mg/dIV；尚未确定标准剂量c),泊沙康唑（初始剂量200mgQID,病情稳定后改为400mgBIDpo.d)伊曲康唑（剂量根据不同的剂型来确定)ea

大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。b备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。d泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。e伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后400mg/d。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。侵袭性肺曲霉病治疗指南第22页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四感染类型

治疗首选备选经验性抗真菌治疗和抢先抗真菌治疗经验性抗真菌治疗用药如下：伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,随后3mg/kgIVq12h；口服剂量为200mgq12h）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),卡泊芬净（第一天70mgIV,随后50mg/dIV),伊曲康唑（200mg/dIV或200mgbid口服）......侵袭性曲霉病的预防用药泊沙康唑（200mgq8h)伊曲康唑(最初2天200mgq12hIV,然后200mgq24hiv)或伊曲康唑200mg口服q12);米卡芬净（50mg/d)曲霉病治疗指南第23页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四伏立康唑作为中枢神经系统曲霉病的初始系统性治疗(A-II).对伏立康唑不能耐受或治疗无效的患者,推荐伊曲康唑、泊沙康唑或LFAB(B-III).有联合应用伏立康唑和卡泊芬净治疗中枢神经系统曲霉病的,但至今为止只有很少数据.外科切除病灶可以改善预后.积极处理邻近组织的感染如鼻窦或椎体感染也是治疗的一个重要部分.对CNS曲霉病不推荐鞘内注射或病灶内注射抗真菌药物(B-III).硬膜外曲霉是CNS曲霉病的一种少见表现,通常起源于椎体脓肿向硬脑膜侵犯.它的标准治疗方案为系统性抗真菌治疗和外科引流.曲霉病治疗指南-CNS感染第24页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四

在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗(A-I).推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始治疗(A-I).

补救治疗的药物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬净(B-II)或米卡芬净(B-II).需在明确诊断的情况下进行补救治疗.然而在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗.

由于缺乏严格的前瞻性对照试验,不推荐常规进行初始联合治疗(B-II).对于侵袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态(如减少皮质激素的剂量)或从粒缺中恢复.侵袭性肺曲霉病治疗指南第25页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四2009IDSA指南念珠菌病的推荐治疗

疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗首选治疗备选治疗评论疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗(非中性粒细胞缺乏)(1)氟康唑

(B-III)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)棘白菌素(B-III)(1)两性霉素B脂质体

(B-III)3–5mg/kgQd(2)两性霉素B(B-III)0.5–1mg/kgQd(1)对于中重度患者和/或近期使用过唑类药物者推荐选择棘白菌素(2)患者选择需基于临床高危因素、血清学试验和培养结果(3)疗程尚无定论，但当培养和/或血清学试验结果阴性时应停止治疗疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗(中性粒细胞缺乏)(1)两性霉素B脂质体(A-I)3–5mg/kgQd(2)卡泊芬净(A-I)70mg+50mgQd(3)伏立康唑

(B-I)400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Q12h(1)氟康唑(B-I)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)伊曲康唑(B-I)200mg(3mg/kg)Bid(1)对于多数中性粒细胞缺乏患者,建议在持续发热4天且抗生素治疗无效时开始经验性抗真菌治疗(2)血清学诊断试验和CT有助于诊断(3)若先前已使用唑类药物进行预防治疗,则不推荐使用唑类药物进行经验治疗第26页，共31页，2022年，5月20日，22点2分，星期四2009IDSA指南念珠菌病的推荐治疗念珠菌血症首选治疗备选治疗评论念珠菌血症(非中性粒细胞缺乏)(1)氟康唑

(A-I)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)棘白菌素*(A-I)(1)两性霉素B脂质体(A-I)3–5mg/kgQd(2)两性霉素B(A-I)0.5–1mg/kgQd(3)伏立康唑

(A-I)400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Bid(1)对于近期使用过唑类药物的中重度患者推荐选择棘白菌素(2)棘白菌素初始治疗的患者,如症状稳定且对氟康唑敏感建议转换为氟康唑治疗(3)尽可能拔去所有静脉内导管(4)疗程：至初次血培养阴性且相关症状体征消失后14天念珠菌血症(中性粒细胞缺乏)(1)棘白菌素(A-II)(2)两性霉素B脂质体

(A-II)3–5mg/kgQd(1)氟康唑

(B-III)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)伏立康唑(B-III)400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Bid(1)当需要覆盖霉菌时,推荐使用伏立康唑(2)氟康唑推荐用于近期未使用过唑类药物且病情较轻的患者(3)对于多数患者推荐棘白菌素或两性霉素B脂质体(4)可考虑拔去静脉内导管(5)疗程：至初次血培养阴性、相关症状体征消失且