心血管系统药物

毛主席特型演员古月2005年蒸桑拿突发心肌梗死病逝第一页，共一百二十四页。李钟郁博士世界卫生组织WHO前任总干事对世界的传染病预防做出了突出贡献，领导世界各国卫生部门战胜非典，又摆脱禽流感的恶魔威胁，然而自己却倒在了脑中风的魔爪之下。

2006年5月20号中风发作，21号手术，22号不幸离开世界，年仅60岁。第二页，共一百二十四页。张生瑜：北京同仁堂健康药业股份有限公司副董事长主要生产同仁堂精制冠心片,专门治疗各种原因引起的冠心病、心绞痛、心梗、心衰、心律失常、房颤、传导阻滞等症；实现了不手术治疗心脏病、各种心绞痛、心梗等病；在病情发作时服用，即可迅速缓解呼吸困难、眩晕、胸闷、胸痛等症状，起效快。张生瑜于2008年7月22日凌晨因突发冠心病经抢救无效去世，享年39岁。第三页，共一百二十四页。名笑星高秀敏2005年8月18日，因急性心肌梗塞导致窒息去世，46岁第四页，共一百二十四页。著名相声演员侯耀文2007年6月23日著名相声演员马季2006年12月20日第五页，共一百二十四页。心血管系统疾病是一类严重危害人类生命和健康的常见病、多发病，其临床症状主要表现有高血压、心率失常、高血脂、心绞痛、动脉粥样硬化、冠心病、低血压、心率失常、心力衰竭等方面。心血管系统药物：主要作用于心脏和血管系统，调节心脏功能，改善血液循环，缓解心血管疾病。特点:作用机制复杂、影响因素众多、药物选择性要求高、毒副作用小具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高,并发症多”---“四高一多”的特点。第六页，共一百二十四页。强心药抗心绞痛药抗心律失常药抗高血压药抗高脂蛋白血症药第七页，共一百二十四页。8.1强心药能选择性增强心肌收缩力－－正性肌力药临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure，CHF）心力衰竭又称“心肌衰竭”，是指心脏当时不能搏出同静脉回流及身体组织代谢所需相称的血液供应。往往由各种疾病引起心肌收缩能力减弱，从而使心脏的血液输出量减少，不足以满足机体的需要，并由此产生一系列症状和体征。其5年存活率与癌症相仿。心脏收缩力下降心脏泵血功能不足心排血量减少外周部位供血不足，静脉系统淤血呼吸困难、喘息、水肿

第八页，共一百二十四页。第九页，共一百二十四页。临床表现:1、劳动或上楼梯时，发生呼吸困难；2、睡眠时突然呼吸困难，坐起时又有好转；3、下肢浮肿，尿量减少；4、没患感冒却咳嗽、痰多、心慌、憋气；5、失眠、疲乏、食欲减退；6、病情加重，四肢抽搐，呼吸暂停，紫绀，但发作后，又马上恢复正常；7、血压下降，心率加快，面色苍白，皮肤湿冷，烦躁不安；8、呼吸极度困难，有窒息感，咳嗽、咯出大量粉红色泡沫样痰。1-5项能对得上号者，为早期心衰的典型表现6项能对得上号者，是由于脑缺血而引起的心性晕厥全部都有者则为急性肺水肿的表现。第十页，共一百二十四页。按产生正性肌力作用的途径抑制膜结合的Na+-K+-ATP酶的活性的强心苷类β-受体激动作用的β-受体激动剂类；增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂；加强肌纤维丝对Ca2+的敏感性的钙敏化药。强心药物特点：各类药物结构差别大，作用机制各不相同研究开发较困难：有多种疾病可造成心力衰竭(冠状动脉硬化、高血压、心瓣膜疾病等

)；病理过程尚未完全阐明第十一页，共一百二十四页。CHF的药物治疗进展20世纪50年代以前，采用洋地黄类强心苷；50年代，采用强心苷合用利尿剂；70年代，采用血管扩张药，β受体阻滞剂治疗CHF取得重大进展；80年代以来，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂是目前心衰的标准治疗药主要介绍强心苷、非苷类强心药和其它用于治疗充血性心力衰竭的药物

第十二页，共一百二十四页。强心苷类

地高辛(digoxin)

狄戈辛3OOOOHOHHHOHHOHO发现：2000多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿1785年英国医生维特宁Withering正式报道洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用第十三页，共一百二十四页。被小心地施用了洋地黄叶就仿佛得到了上天的恩宠过快的脉搏会变得平稳脸上的红热会逐渐褪去如果谁注定一死有了它的帮助他的生命将会继续延续维特宁用诗歌这样描写洋地黄：第十四页，共一百二十四页。1814年认为洋地黄对心脏和血管有直接作用19世纪中叶，洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病。如发热、出汗、炎症等由于提取分离技术的发展，使可以得到纯的强心甙。20世纪20年代，洋地黄发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物50年代发现其对细胞膜Na＋/K＋-ATP酶有抑制作用60年代阐明其增强心肌收缩力的作用机制第十五页，共一百二十四页。来源：从洋地黄的叶中提取得到临床应用：用于各种充血性心力衰竭不良反应:安全范围小，小剂量有强心作用，大剂量能使心脏中毒而停止跳动

有效剂量与中毒剂量接近中毒时会引起各种心律失常，解救剂多用地高辛抗体Fab加强临床血药浓度监测临床仍以天然强心甙类为主第十六页，共一百二十四页。作用机制:抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP酶(钠泵)活性Na+-K+交换减少Na+不能主动泵出膜外，使膜内Na+增多兴奋Na+-Ca2+交换系统促使Na+外流，Ca2+内流同时与Na+-K+-ATP酶结合后，改变了酶的结构及其脂质部分磷脂酰丝氨酸的结构，使其在心肌细胞触及时释放更多的Ca2+

心肌收缩力增强第十七页，共一百二十四页。3OOOOHOHHHOHHOHO1,4-糖苷键连接3-OHABCDA/B环顺式B/C环反式C/D环顺式五元不饱和内酯环结构特点：第十八页，共一百二十四页。鉴别反应：Keller-Kiliani（K-K）反应

试剂：三氯化铁、冰乙酸、浓硫酸

显色：醋酸层呈蓝色或蓝绿色。适用范围：含游离或可水解的2－去氧糖

取样品1mg,用冰乙酸5ml溶解,加20%的三氯化铁水溶液1滴,混匀后倾斜试管,沿管壁缓慢加入浓硫酸5ml,观察界面和乙酸层的颜色变化.如有2-去氧糖,乙酸层显蓝色.第十九页，共一百二十四页。构效关系研究OOHHOHHOHO糖23457910111214131517(1)糖基与苷元3-OH以1,4-糖苷键连接，3-OH为活性必需，变为3-OH无强心作用(2)14-OH变为14-OH或脱去羟基使D环成为不饱和环，活性消失(3)17位的,-不饱和内酯为活性必需。若内酯环成饱和内酯环或内酯环打开，则强心作用减弱或消失第二十页，共一百二十四页。(4)角甲基通常10,13有两个甲基，称19-CH3和18-CH319-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低第二十一页，共一百二十四页。关于地高辛的说法，错误的是：

A.

结构中含三个α-D-洋地黄毒糖

B.

C17上连接一个六元内酯环

C.

属于半合成的天然甙类药物

D.

能抑制磷酸二酯酶活性

E.

能抑制Na+/K+-ATP酶活性ABCD第二十二页，共一百二十四页。儿茶酚胺类

结构与肾上腺素相似，属于b受体激动剂心肌上的肾上腺素受体多为b1-受体，当兴奋b1-受体时，可产生一种有效的心肌收缩作用，增加心脏泵血量，对a受体几乎没有作用.第二十三页，共一百二十四页。多巴酚丁胺(杜丁胺)多巴胺多巴酚丁胺:多巴胺衍生物，心脏b1-受体选择性激动剂。用于治疗心排血量低和心率慢的心力衰竭的治疗。易产生耐药性，药效一般只能持续十几个小时，本品并不能降低心衰患者的死亡率，仅有暂时减缓心衰症状的效应口服易被代谢，仅限于注射剂。地诺帕明第二十四页，共一百二十四页。其他类

A.选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂是一类带有正性肌力作用和血管平滑肌松驰作用的新型抗心力衰竭药。通过选择性抑制磷酸二酯酶Ⅲ，使心肌细胞内的环腺苷酸(cAMP)水平增高，激活钙通道，增加细胞内钙离子的浓度而发挥正性肌力作用。代表药物：氨力农米力农第二十五页，共一百二十四页。氨力农：1978年上市，主要用于对强心苷、利尿剂和血管扩张治疗无效的严重心力衰竭，其可有效增加心输出量和心脏指数。有血小板下降、肝酶异常等副作用，现已少用。米力农：1990年在荷兰上市，磷酸二酯酶Ⅲ的选择性更高，强心活性为氨力农的10-30倍，不良反应较少，口服有效。NNOH2NHNNONCCH3H氨力农米力农第二十六页，共一百二十四页。钙增敏剂钙增敏剂是近年来发展的新一代强心药。特点：它并不增加Ca2+浓度，而是提高心脏纤维丝对Ca2+的敏感性，增加心肌收缩蛋白对Ca2+敏感性，改善心肌的功能，又称“收缩蛋白Ca2+敏感性增强剂”。减少因Ca2+浓度增高而引起心律失常和心肌细胞损害的副作用匹莫苯：1994年在日本上市，可口服，耐受性好，在体内代谢（甲氧基代谢为OH）,代谢产物的强度更高，可用于静脉性心力衰竭第二十七页，共一百二十四页。其他CHF的治疗药利尿药CHF伴有水肿，故选用利尿药，因为利尿药能降低心脏负荷，缓解体液潴留和血管充血所引起的多种症状如呼吸困难等血管扩张药血管扩张药主要是降低心脏负荷而改善心功能第二十八页，共一百二十四页。CHF的药物治疗小结(1)强心苷主要用于急性发作，改善症状，但因增加钙内流，触发心律失常不能降低死亡率。(2)β受体阻滞剂能缓解症状和降低病死率。(3)一次剂量的β受体阻滞剂可对心脏产生立即的抑制效应，小剂量递增是安全的(4)ACE抑制剂可降低CHF的病死率，是当今研究的重点“早预防，早治疗”！第二十九页，共一百二十四页。8.2抗心律失常药--作用于离子通道药物心律失常，是指心脏自律性异常或传导障碍引起的心动过速、心动过缓或心律不齐；精神紧张、大量吸烟、饮酒、喝浓茶或咖啡、过度疲劳、严重失眠等常为心律失常的诱发因素；心律失常特别多见于心脏病患者，也常发生在麻醉、手术中或手术后。第三十页，共一百二十四页。离子通道跨膜的生物大分子(糖蛋白)，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子。第三十一页，共一百二十四页。第三十二页，共一百二十四页。钠通道钾通道钙通道氯通道……具有离子泵的作用，通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差，以实现其产生和传导电信号生理功能第三十三页，共一百二十四页。心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病成为药物尤其是心血管药物设计的靶标钙通道药物研究得最成熟第三十四页，共一百二十四页。8.2.1钙通道阻滞剂Ca2+生理作用Ca2+是兴奋-收缩偶联作用的关键元素细胞内Ca2+浓度增加，引起肌肉收缩Ca2+通道分为

电压依赖型L、T、P、R及N型L-亚型钙通道存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径受体操纵型Ca2+通道阻滞剂:曾被称为钙离子拮抗剂选择性地阻滞Ca2+经钙离子通道进入细胞内减少细胞内Ca2+浓度第三十五页，共一百二十四页。选择性非选择性导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松驰，血压下降。临床上主要用于抗高血压、抗心律不齐和抗心绞痛。选择性钙通道阻滞剂:1,4-二氢吡啶类(硝苯地平)苯烷胺类(维拉帕米)苯并硫氮卓类(地尔硫卓)非选择性钙通道阻滞剂(氟桂利嗪，普尼拉明类等)第三十六页，共一百二十四页。硝苯地平NifedipineHNOOOONO2

142521，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯第三十七页，共一百二十四页。合成路线HNOOOONO2对称结构Hantzsch合成法两分子b-羰基酸酯和一分子醛及一分子氨发生缩合反应，得到二氢吡啶衍生物第三十八页，共一百二十四页。第三十九页，共一百二十四页。理化性质在光照和氧化剂下生成两种产物将二氢吡啶芳构化将硝基转化成亚硝基第四十页，共一百二十四页。二氢吡啶类药物的特点特异性高-血管选择性有很强的扩血管作用在整体条件下不抑制心脏适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等可与β-受体阻滞剂、强心甙合用硝苯地平不良反应较多，大剂量或长期应用可引起或诱发严重的心脑血管不良反应，不宜用于老年病人第四十一页，共一百二十四页。地平（-dipine）尼莫地平尼卡地平尼索地平氨氯地平HNOOOONO2HNOOOOClONH2NHNOONO2OOHNOOOOONO2第四十二页，共一百二十四页。dipine的构效关系第四十三页，共一百二十四页。Nifedipine的立体结构X-射线晶体学研究结果：苯环与吡啶环几乎相互垂直HNHR苯环取代基和吡啶环上3，5-取代基的位阻作用使具手性（C4为手性碳）第四十四页，共一百二十四页。硝苯地平的合成原料有：

A.

β-萘酚

B.

氨水

C.

苯并呋喃

D.

邻硝基苯甲醛

E.

乙酰乙酸甲酯硝苯地平的作用靶点为A.受体B.酶C.离子通道D.核酸E.细胞壁第四十五页，共一百二十四页。维拉帕米盐酸盐OONNOO.

HCla-[3-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐第四十六页，共一百二十四页。结构特点OONNOO.

HCl苯烷胺类的结构*碱性的氮原子S异构体R异构体第四十七页，共一百二十四页。合成路线第四十八页，共一百二十四页。理化性质稳定性良好在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，均能不变甲醇溶液经紫外线照射2h降解50%作用特点强大的钙通道阻滞作用具一定减缓心率的作用增加冠脉流量对外周血管有明显扩张作用抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，引起便秘等副作用第四十九页，共一百二十四页。盐酸地尔硫卓苯并硫氮卓类手性药物，用其顺式异构体高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病酰胺2-对甲氧基苯基3-乙酰氧基5-(2-二甲氨基)乙基苯并七元环硫氮第五十页，共一百二十四页。非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类直接作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等普尼拉明类扩外周及冠脉血管，用于心绞痛第五十一页，共一百二十四页。8.2.2钠通道阻滞剂膜稳定剂快通道阻滞剂心肌细胞动作电位的形成、神经冲动的传导都与钠离子通道的开启和关闭有关，为抗心律失常药的作用靶点阻断Na+内流，抑制心肌动作电位，延长有效不应期，减慢心传导。分为三类：ⅠA类（适度阻滞钠通道）ⅠB类（轻度阻滞钠通道）ⅠC类（明显阻滞钠通道）第五十二页，共一百二十四页。ⅠA类药物代表药物1奎尼丁NOHOHH结构特点：喹啉环983有四个手性C8S,9S8S,9R非对映异构体奎宁（抗疟疾）来源：金鸡纳树皮提取生物碱,1914年用于抗心律失常。作用机制：抑制钠通道开放，延长通道失活恢复时间，降低细胞膜钠离子通透性N4第五十三页，共一百二十四页。代表药物2普鲁卡因胺NH发现源于局麻药普鲁卡因利用生物电子等排原理，用酰胺基代替酯基得到第五十四页，共一百二十四页。ⅠB类药物美西律利多卡因妥卡尼ONH2HNHNONHNH2OH第五十五页，共一百二十四页。盐酸美西律ONH2H慢心律、脉律定1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-丙胺

盐酸盐有一个手性碳药用采用外消旋体发现局部麻醉药和抗惊厥药1972年发现抗心律失常作用第五十六页，共一百二十四页。合成骨架的合成官能团的转化OHOHNaOHOOHOONa2Cr2O7H2SO4C2H5OHON1.

H2

/

Ni2.

HClHClONH2NH3

用途: 用于各种室性心律失常如过早搏动、心动过速尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术所引起者。第五十七页，共一百二十四页。苯妥英洋地黄中毒而致心律失常的首选药物抑制洋地黄中毒时所出现的触发活动可改善洋地黄中毒时伴发的传导阻滞NNOO15HH第五十八页，共一百二十四页。ⅠC类药物具有强的钠通道抑制能力对心肌自律性及传导性有强的抑制作用醋酸氟卡尼第五十九页，共一百二十四页。作用:广谱的抗心律失常药，有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用，用于抑制和控制室和室上心律失常评价:从局麻药发展而来，在目前已知的抗心律失常药物中，氟卡尼作用最强，临床上寄以厚望副作用：有致心律失常作用

导致罕见的不能复苏的室性心动过速或纤维性颤动经大规模实验调查后发现氟卡尼明显增加心肌梗病人的死亡率第六十页，共一百二十四页。Anotheroneofhisfoolideas！HeisaCrackpot.Deathfromagranulocytosis!It’sapoison!Iwouldn’tgiveittoadog!Geeit’swonderful!It’ssimple,cheap,andcuresmagically.UsedcarefullyinselectedcasesitisthebesttherapyforG.diseaseOscillationsinthedevelopmentofadrug(FromR.H.Williams,reproducedinD.R.Laurence,ClinicalPharmacology,4thed.ChurchillLivingstone,Edinburgh,1973.)新药曲线第六十一页，共一百二十四页。8.2.3钾通道阻滞剂广泛存在且最为复杂的一大类离子通道，种类多，有几十种亚型钾通道抑制剂很多无机物Cs+(铯)、Ba2+阻滞钾通道后，能致人死亡动物毒素有强大的钾通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒等第六十二页，共一百二十四页。8.4抗高血压药影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物紧张脑(中枢神经系统)神经节心输出量增加血流量增加高血压血管收缩外周阻力增加肾脏肾素、血管紧张素醛固酮增加血容积第六十三页，共一百二十四页。8.4.1肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem)RAS或RAASAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原Angiotensinogen肾素Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素IAI血管紧张素转化酶ACEAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素IIAIIAII受体醛固酮升高血管收缩血容量增加血压升高第六十四页，共一百二十四页。肾素-肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物作用途径：抑制ACE的活性阻断AII与受体结合Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒缓激肽Bradykinin血管舒张血压下降ACEArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro第六十五页，共一百二十四页。8.4.2血管紧张素转化酶抑制剂(ACE)从酶作用发现先导物---ACE的设计ACE的功能每个分子ACE含有一个Zn

与已知的羧肽酶A的结构和水解机制极为类似

天然ACE底物序列及一些肽类天然ACE抑制剂

蛇毒提取物

第六十六页，共一百二十四页。羧肽酶A与底物作用模式对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱Zn2+

-NH－CH－C－NH－CH－CROO-

O+羧肽酶A底物琥珀酰脯氨酸NOOHOHOO第六十七页，共一百二十四页。含巯基的ACEⅠ卡托普利HSNHOOHOH3C巯甲丙脯酸、开博通结构特点：两个手性碳(S，S)不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生产二硫化物第六十八页，共一百二十四页。巯基保护去保护第六十九页，共一百二十四页。药物作用：第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管，降低醛固酮分泌影响钠离子的重吸收降低血容量的作用不良反应：咳嗽，皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关第七十页，共一百二十四页。第七十一页，共一百二十四页。含有二羧基的ACEⅠ依那普利苯丁酯脯氨酸NHNHOH3CCH2OOHOOHSNHOOHOH3C巯基换成羧基增加氨基体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合第七十二页，共一百二十四页。第七十三页，共一百二十四页。含有磷酰基的ACEⅠ以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合NOHOOPOOOHO福辛普利第七十四页，共一百二十四页。ACEⅠ的构效关系ACEⅠ有三部分与ACE的三个位点结合：与ACE的正电荷以离子键结合的阴离子部分与ACE的供氢部位以氢键结合的羰基部分与酶的锌离子结合的阴离子部分第七十五页，共一百二十四页。HSNHOOHOH3C含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长，羧基被酯基、酮基、酰胺基等取代，活性有所减弱L构型换成D构型，活性大大降低。引入亲脂性基团可增加活性作用时间延长第七十六页，共一百二十四页。8.4.3血管紧张素Ⅱ受体(AT)拮抗剂血管紧张素Ⅱ受体(AT)AT1

AT2

血管收缩、水钠潴留血管扩张、利尿排钠血压升高第七十七页，共一百二十四页。氯沙坦洛沙坦4NNNNNNOHCl25141'2'5H2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇

第七十八页，共一百二十四页。发现开始寻找血管紧张素II的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素II的受体作用很弱有较好的选择性找到可以口服，高活性的氯沙坦Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙第七十九页，共一百二十四页。第一个上市的血管紧张素II受体拮抗剂疗效与常用的ACE抑制剂相似具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用作用特点Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性

代谢物也有抗高血压活性第八十页，共一百二十四页。ACEI与AngⅡ受体拮抗剂的区别AngⅡ受体拮抗剂直接阻断AngⅡ分子与相应受体的结合达到抗高血压作用。由于AngI可通过非转化酶途径转变成AngⅡ，因而ACEI并不能有效抑制RAS的活性，ACEI抑制剂减少血液的AngⅡ分子数量。AngⅡ受体拮抗剂的新药比ACEI抑制剂的疗效和安全性是否更优越，有待进一步的实验和临床评价。第八十一页，共一百二十四页。NNNNNNOHClH酸性越强，活性越高。四氮唑处于邻位活性最佳2位必须为3-4个C的正烷基。分支烷基、环烷基或苯基均降低活性4位为电负性较大的亲脂性基团5位为能形成氢键的基团。如醇醛酸构效关系：第八十二页，共一百二十四页。8.5抗心绞痛药－－NO供体药物在体外NO是污染大气形成酸雨的气体小分子80年代中期发现，一氧化氮(NO)是哺乳动物体内一种重要的执行信使作用的分子硝酸甘油的作用机制（穆拉德，1977）

---分解出一氧化氮（NO）

---扩张气管平滑肌第八十三页，共一百二十四页。NO，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管降低血压（伊格纳罗，1986）---NO即内皮舒张因子1998年三位科学家共同获得Nobel生理医学奖内皮舒张因子（菲奇特戈，1980）

---乙酰胆碱有时收缩血管，有时扩张血管？

---在内皮完整的情况下，乙酰胆碱能扩张血管

---未知的信号分子，称内皮舒张因子(EDRF)

第八十四页，共一百二十四页。同样参与这次科学发现的英国的蒙卡达却落选，他比伊格纳罗早六个月提出EDRF与一氧化氮是一样的。第八十五页，共一百二十四页。NO引起重视的原因：a、作用的广泛性，在心血管、免疫、神经等系统具有重要的生理功能b、是发现的第一个气体信使分子，对其它信使的发现具有重大的启示作用c、NO调控剂在新药研究方面具有潜在的价值和广阔的应用前景

18000篇论文研究NO，1992年NO被Science杂志选为当年的明星分子

第八十六页，共一百二十四页。NO供体药在一定条件下释放得到外源性NO分子为治疗心绞痛的主要药物分为：硝酸酯类(硝酸甘油)和非硝酸酯类(吗多明)有机硝酸酯是经典的血管扩张剂，包括有机硝酸酯和有机亚硝酸酯，以及亚硝酸硫醇酯等。1867年，亚硝酸异戊酯引入临床，需吸入给药，副作用大，现已少用硝酸甘油酯、丁四硝酯、硝酸异山梨醇酯，经口腔黏膜迅速吸收起效快，抗心绞痛作用明显。第八十七页，共一百二十四页。硝酸酯类硝酸甘油ONO2

ONO2

O2NO索伯雷、诺贝尔和硝化甘油1847年，索伯雷首次合成了硝化甘油“一个健康的化学家不是一个好的化学家”--李比希硝化甘油味甜且辛辣，并伴有芳香气味，但是“品尝的时候要十分小心，因为微小剂量的硝化甘油放在舌头上就会导致严重的头痛且要持续几个小时”第八十八页，共一百二十四页。诺贝尔和他的父亲伊曼纽尔试图找到控制硝化甘油爆炸的方法采用多孔硅胶吸收不稳定的硝化甘油成功制得了炸药“这难道不是命运的讽刺吗？医生给我开的处方居然是内服硝化甘油！为了不让化学家和大众感到害怕，他们把它叫做屈尼特林”1896年12月10日，诺贝尔因心脏病突然发作，抢救无效，在意大利圣雷莫与世长辞，终年63岁。

第八十九页，共一百二十四页。他在去世前一年（1895年）留下遗嘱，将价值瑞典币30余亿克朗的财产的一部分（共920万美元）作为基金，以利息（每年约20万美元）作为奖金，每年颁发给在物理、化学、生物、医学和文学方面有贡献的人，以及对促进和平事业有贡献的人。1968年又增设经济学奖。受奖人不受国籍限制。这就是自1901年开始，每年在诺贝尔逝世日(即12月10日)颁发的举世闻名的诺贝尔奖。第九十页，共一百二十四页。在中性和弱酸性条件下相对稳定在碱性条件下迅速水解

其产物分别为醇、烯类化合物和醛性质:

临床应用:

治疗心绞痛也能治疗哮喘、胃肠道痉挛，但这种情况并不常用,可能引起偏头痛代谢特点:吸收快，起效快长期服用，产生耐受性产生耐受性的原因：硝酸酯类药物在体内需被巯基还原成亚硝酸酯类化合物才能产生扩血管作用，当巯醇含量下降时产生耐受性。如同时给予保护巯醇类的化合物1,4-二巯基-2,3-丁二醇，就不易产生耐受性第九十一页，共一百二十四页。非硝酸酯类药吗多明NON+NONOO-在肝脏内代谢生成3-吗啡-斯得酮亚胺SIN-1然后经碱催化与分子氧反应自发释放出NO分子NON+NON-OONONNONHNONNONNONN

+

NOSIN-1肝OH-

O2

第九十二页，共一百二十四页。作用：Molstdomine具有扩张血管的作用能轻度降低血压，减少心脏血流量，减轻心脏负荷扩张冠状动脉改善心肌血液循环，增加运动耐受量作用迅速且持久舌下给药后2～4min即可起效持续有效时间为6～7h疗效可靠，首过效应较低第九十三页，共一百二十四页。8.5调节血脂药血脂(Blood-Lipid)血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种脂蛋白如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和甘油三酯血液中没有单独存在的胆固醇，胆固醇必须与载脂蛋白和磷脂结合后，才能在血液中自由流动。脂蛋白有微糜微粒(CM)，极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。第九十四页，共一百二十四页。在血浆中有基本恒定的浓度并维持相互间的平衡如果比例失调则表示脂代谢失常第九十五页，共一百二十四页。高血脂以前叫发福，现在叫心脑血管疾病严重危及生命健康第九十六页，共一百二十四页。第九十七页，共一百二十四页。第九十八页，共一百二十四页。高脂血症是由各种原因导致的血浆中胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白过低的一种全身脂质代谢异常疾病血浆胆固醇>230mg/100ml甘油三酯>140mg/100ml加速动脉粥样硬化脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础第九十九页，共一百二十四页。过度摄取或脂质代谢失常有高血脂家族史者、体型肥胖者、中老年人、长期高糖饮食者、绝经后妇女、长期吸烟酗酒者、习惯于静坐的人和生活无规律、情绪易激动、精神处于高度紧张状态者。肝肾疾病、糖尿病、高血压等疾病者也易患高血脂症高血脂的原因第一百页，共一百二十四页。调血脂药物分类（一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物胆汁酸结合树脂羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂植物固醇类（二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物烟酸类苯氧乙酸酯类胆固醇合成吸收排泄第一百零一页，共一百二十四页。8.6.1他汀类(羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)内源性胆固醇是由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成全过程中的限速酶，为体内合成胆固醇的关键一步抑制该酶能有效降低内源性胆固醇羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物第一百零二页，共一百二十四页。1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物的代谢产物中发现了美伐他汀抑制HMG-CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇开启了寻找和发展HMG-CoA还原酶抑制剂类降血脂药的新纪元因美伐他汀结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究发现:第一百零三页，共一百二十四页。西方医药界对先导化合物美伐他汀甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究。不到20年时间，西方各国共计开发十多个他汀类调血脂药默克公司从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物第一百零四页，共一百二十四页。第一百零五页，共一百二十四页。六氢萘环四氢吡喃基2-甲基丁酸酯基第一百零六页，共一百二十四页。作用特点：前药：内酯环羟基酸肝脏水解第一百零七页，共一百二十四页。全球开发和在研的他汀类药物已有１２个品种，２００４年在我国销售的他汀类调血脂药物主要是阿托伐他汀、