《药理学》第2章药动学课件

第二章药物代谢动力学

Pharmacokinetics内容提要第一节药物分子的跨膜转运滤过简单扩散载体转运第二节药物的体内过程吸收分布代谢排泄第三节房室模型

第四节药物消除动力学一级消除动力学零级消除动力学第五节体内药物的药量-时间关系一次给药的药-时曲线下面积

多次给药的稳态血浆浓度

第六节药物代谢动力学重要参数半衰期清除率表观分布容积生物利用度第七节药物剂量的设计和优化维持量负荷量教学基本要求掌握：膜两侧pH对药物跨膜转运的影响；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学；掌握药物的消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、稳态血浓(Css)等的药理学意义。熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)

DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination一、药物通过细胞膜的方式简单扩散载体转运主动转运易化扩散滤过简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散酸性药

(Acidicdrug):HAH++A

碱性药

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)离子障（iontrapping）

分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反

H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+Ka=

[H+][A

][HA]

pKa=pH-log

[A

][HA]

[A

][HA]

10pH-pKa=酸性药：碱性药：pH和pKa决定药物分子解离多少

Ka=

[H+][A

][HA]

pKa=pH-log

[A

][HA]

[A

][HA]

10pH-pKa=酸性药：pH和pKa决定药物分子解离多少

10pKa-pH=[BH+][B]

A

+H+HAHAH++A

[A

][HA]

10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸钠

(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2

=105[A

][HA]

10pH-pKa==104-2

=102总量100001总量101水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过。2.滤过（Filtration）毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过4．易化扩散

(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion）需特异性载体Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能药物的体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion

第二节从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠1．吸收(Absorption)胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔 0.5-1.0直肠 0.02胃 0.1-0.2小肠 100大肠 0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）通透量(单位时间分子数)=

面积通透系数厚度

首过消除(Firstpasseliminaiton)

代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物

（2）肌肉注射和皮下注射

(Intramuscularandsubcutaneousinjection)

被动扩散＋过滤吸收快而全影响吸收的因素1.药物因素

理化性质、剂型2.首过消除3.吸收环境

药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位2．分布(Distribution)Freedrug

BoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood

血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)

Reversibleequilibrium

Saturable

DP:Non-permeable

Nonspecific&competitive[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPKDPlasmaproteinsAlbumin:Weakacidsalpha-acidglycoprotein:WeakbasesEffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“longerhalf-life”

DrugA:1000molecules99.9%bound1moleculesfree100-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction. Effective

TOXIC

+

DrugBwith94%bound

90.0%bound100moleculesfreeDruginteractionofplasmaproteinbinding血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成

胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。胎盘屏障（Placentalbarrier）3.代谢（生物转化)

Metabolism,Biotransformation代谢部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾PhaseI药物结合药物无活性

活性或

药物亲脂

亲水排泄

氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合

代谢步骤和方式药物氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1

CYP2A6

CYP2B6

CYP2E1

CYP3A4/5/7CYP2C19

CYP2C9

CYP2C8

Non-CYPenzymes

CYP2D6

细胞色素P450单氧化酶系药酶诱导(Induction)：

药酶活性或含量↑苯巴比妥、利福平，环境污染物等

自身耐受性(引起耐药)

交叉耐受性(同一药物代谢酶的底物)药酶抑制(Inhibition)：

药酶活性或含量↓

西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。 药物代谢酶的活性可被诱导或抑制无诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导氯苯唑胺(骨松药)浓度（µg/g组织）时间（小时）大鼠，注射诱导剂2次/日4日排泄途径：

肾脏(主要)

消化道

肺

皮肤

唾液

乳汁等4.排泄（Excretion)FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min药物经肾脏排泄的方式LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(Biliaryexcretion)&肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct消化道排泄体内药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration第三节一、单次给药0

20

40

60

80

100

120

0

2

4

6

8

10

Time(min)

Plasmaaspirinconcentration(mg/L)

CmaxTmax单次静脉注射单次口服hrs

Plasmaconcentration

AUC

Areaundercurve

峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡

曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL反映药物体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrshrs

Plasmaconcentration

AUC

Areaundercurve

峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡

曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL反映药物体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs二、多次给药Constantrepeatedadministrationofdrugs

稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)

多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life药物在体内积蓄和从体内消除时程87.5%94%97%药物消除动力学EliminationKinetics

第四节

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学

(First

ordereliminationkinetics

)n=1dC/dt=-kC零级消除动力学

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCnk：消除速率常数(Rateconstantforelimination)

血浆药物浓度时间零级一级零级一级低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级

混合速率动力学药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics

第五节

血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学:t1/2=0.5C0/k一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303时间（h）时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它

计算公式：CL=D/AUC二、消除率（Clearance，CL

）体内药物总量和血浆药物浓度之比

Vd＝D／C三、表观分布容积（Volumeofdistribution）设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理空间。给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数DrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血浆3L细胞间液12L细胞内液27L体液总量、组成和药物Vd的关系AcidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值部分常用药物的Vd总体液：42L

推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/CVd的临床应用意义

药物到达全身血循环内的相对量和速度2.吸收速度：比较

Tmax

绝对生物利用度：F=100%AUC血管外AUC静注

不同制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%

四、生物利用度（Bioavailability

）1.吸收相对量

相对生物利用度：

同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）

A制药公司产品B制药公司生产的两批产品药物剂量的设计和优化DosagedesignandOptimization第六节一、靶浓度（targetconcentration）安全有效的平均稳态血浆药物浓度（Css）根据靶浓度计算给药剂量和制