一类用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂的课件

一类用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂的新药研究进展制作人：王伦学号：2150420班级：化学2015目录一、治疗类风湿性关节炎的药物二、JAK抑制剂类药物（Baricitinib）三、研究展望一、治疗类风湿性关节炎的药物1、类风湿性关节炎美国FDI总结影响人体健康的五大类疾病：心血管病关节炎病阿尔茨海默病癌症艾滋病类风湿性关节炎(RA)是一种常见的以慢性多关节炎症为主要表现的全身性自身免疫性疾病。主要侵犯关节滑膜,同时心、肺、肾、动脉、神经及眼等脏器也可能受到影响。

病理变化为滑膜细胞增生、扩张、充血,血管壁肥厚,炎细胞浸润,纤维组织增生、透明、变性等。左边为病变关节，右边为正常关节2、发病机理

发病机理尚未完全明确,可能是遗传、感染、免疫调节和自身免疫等因素,导致滑膜增殖和炎症反应,引起骨和软骨的破坏,或体液免疫失常产生类风湿因子、免疫复合物造成透明软骨和纤维的破坏。RofecoxibValdecoxibEtoricoxib该系列药物副作用越来越小，而且药物的半衰期逐渐延长，药效逐渐增强。Celecoxib3.2乳清酸脱氢酶抑制剂

来氟米特还被认为是自90年代10余年来开发的第一种专用于治疗类风湿性关节炎并能缓解病情的药物。

体外试验显示：它作用于细胞的二氢乳清酸去氢酶，使核内的尿嘧啶核苷单磷酸(rUMP)的合成受抑,低水平的rUMP使细胞浆内P53进入细胞核并造成核的损伤,使活化的T淋巴细胞生长受抑,降低自身免疫反应,对RA有一定的疗效。来氟米特二、JAK抑制剂类药物1、JAK[2]

Janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，Janus激酶（JAK）家族在牵涉免疫应答细胞增殖因子依赖性调节中起着一定的作用[3].

目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1（亦称Janus激酶-1），JAK2（亦称Janus激酶-2），JAK3（亦称Janus激酶，白细胞；JAK：L-JAK和Janus激酶-3）和TYK2（亦称蛋白质-酪氨酸激酶2）。该JAK蛋白质的尺寸范围为120-140kDa，包括其中保留性JAK同源性（JH）结构域；其中之一是催化激酶结构域，另一个潜在地发挥调节功能和/或用作STAT的停泊位点的假激酶结构域。2、JAK抑制剂[3]

在JAK激酶水平下的阻断信号转导为炎性疾病、自身免疫病、骨髓增殖性疾病和人类癌症（仅举几个例子）的治疗方法的开发提供了前景。JAK激酶的抑制也预见到在患有皮肤免疫疾病如银屑病和皮肤敏化的患者中具有治疗效益。3、目前研究的JAK抑制剂类药物4.1Baricitinib全合成4.3临床研究

在评估本品长期安全性和有效性的Ⅱb期临床扩展研究中，201名患者接受长达1年、平均剂量为4mg·d-1的本品治疗，结果治疗半年后,分别有74%、41%和21%的受试者达到ACR20、ACR50和ACR70，而1年后，此疗效率分别为71%、49%和27%。

虽然在Ⅱ期临床试验中,Baricitinib的ACR20疗效较Tofacitinib差，且其还具有剂量限制性副作用,并会诱发贫血(对JAK2的抑制作用所致)，但其药效非常明确。

2012年6月开展的一项为期52周的初始Ⅲ期临床研究涉及全球多个国家的1280名中至重症RA患者,考察了Baricitinib(4mg,qd)与阿达木单抗和MTX联用的安全性和有效性。5、已上市新药Tofacitinib

Tofacitinib(CP690550，商品名为Xeljanz，1)是由辉瑞制药公司研发、于2012年11月6日获美国FDA批准用于治疗RA的新型口服药物，为成人中度至重度活动性RA患者在使用MTX标准治疗无效或不能耐受时提供了一种新的治疗选择。

Tofacitinib是选择性JAK3抑制剂，对JAK3的抑制活性(IC50=1nmol·L-1)是对JAK2(IC50=20nmol·L-1)的20倍及JAK1(IC50=112nmol·L-1)的100倍，而对TYK2几乎无活性。Tofacitinib的主要副作用有严重感染率和低密度脂蛋白水平提高，最常见的不良反应为上呼吸道感染、头痛、腹泻、鼻充血、咽喉痛和鼻咽炎。Tofacitinib最大优点就是具有新的作用机制且为口服制剂，与其他传统DMARD药物相比，它不仅可缓解症状，而且还能减缓或阻止疾病的损害进展。

但是，JAK/STAT信号通路是一个基础的酪氨酸激酶传导系统，可介导60多种细胞因子信号转导，所以以JAK/STAT信号通路为靶标的Tofacitinib可能存在长期用药的安全性问题，而且其严重不良反应也让医生们感到困扰。三、研究展望

以Tofacitinib为代表的JAK抑制剂已经通过临床研究证实了这类药物在治疗RA中的持续疗效和较好的安全性，但是其长期安全性仍有待观察。另外，亚型选择性

JAK抑制剂的临床开发也在开展中。JAK抑制剂除用于治疗RA外，其他多种适应症也被积极探索研究中，包括银屑病、克罗恩病、骨关节炎、溃疡性疾病和系统性红斑狼疮及非小细胞肺癌等。

此外，JAK抑制剂与

MTX、抗TNF等生物药物联合用药的多项临床研究正在进行中，这些临床治疗方案开拓了新的治疗视角，势必为RA患者带来新的选择机会。JAK抑制剂或可成为治疗RA发展史上的另一个重要里程碑。参考文献[1]杨千姣,余金迪,潘德思,山松,李志斌,宁志强,鲁先平.治疗类风湿关节炎选择性JAK抑制剂的研究进展[J].中国新药杂志,2015,01:39-45.[2]薛锋,刘飞,吴刚,尤启冬.用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂[J].药学进展,2014,04:264-273.[3]虞忠,肖坤全.JAK