药用高分子第三章 高分子材料1课件

第三章高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子的表面与界面性能（表面与高分子吸附、高分子表面膜、药用功能膜、凝胶与功能水凝胶）★▲高分子对制剂过程及药物的作用（高分子对制剂过程的作用、高分子在制剂包装中作用、高分子对药物和药剂的作用）高分子与药物构成的复合结构类型（粒子分散结构、包衣膜与微胶囊结构、给药装置）★复合结构药剂的释药特性高分子辅料在药物制剂中的应用（充填材料、黏合性与黏附材料、崩解性材料、膜材料、保湿材料、环境应答性和缓控释性材料、纳米材料）药物经过聚合物的传质过程（分散传质过程、分散传质模型）及扩散系数▲一.表面与界面性能首先药物要从其寄宿体（药剂）中通过高聚物凝胶网孔以及高聚物膜扩散至体液和/或血液中，然后穿过一层或多层生物膜进入预期的作用部位，通常高聚物同时与生物膜相互吸附亲和，因此在此过程中的每一步都与高分子的表面与界面有关，所涉及的高分子不是外加的就是生物体自身的。第一节高分子材料的界面性能药物对生物机体施加作用的过程：一.表面与界面性能由于高分子熔融体的蒸汽压极低，在物质能够稳定存在的温度范围，实际上不存在高分子气体，没有高分子气相，因此，高分子熔融体、高分子共混体和共聚体有“表面”，还有高分子溶液的界面、高分子熔融体的界面、高分子共混体和共聚体的界面等。高分子熔融体的界面是凸凹不平的，对于高分子共混体和共聚体等含有若干个构造单元链节物系的熔融体表面，为了使其表面自由能更低，表面层中低能量组分的浓度高于其在本体中的浓度，所以该组分吸附在表面层。第一节高分子材料的界面性能高分子的“表面”与“界面”：（一）表面与高分子吸附a.通过一条吸附或偶联的高分子链直接将两个颗粒/积聚体连接在一起；b.通过分别吸附/偶联在不同颗粒或其聚集体上的不同高分子链之间的缠结互相连接；c.通过非吸附高分子链（但是与吸附/偶联高分子链发生缠结的）之间的缠结形成连接。第一节高分子材料的界面性能对于大多数颗粒表面具有很好润湿性能的填充体系而言，网络的形成主要是通过高聚物分子链连接起来的。（一）表面与高分子吸附a.以高分子质量计的极限吸附量比相似条件下同类小分子的要大得多b.高聚物分子量、溶剂、温度和吸附剂对高分子吸附是有影响的c.厚的吸附层不意味着一定是多分子层的，高分子吸附通过一个或几个“抛锚链段”与表面接触第一节高分子材料的界面性能注意！（一）表面与高分子吸附a.单点附着b.线圈吸附（在抛锚链段间形成线圈）c.分子平躺在表面d.无规线团的吸附（也只有少数附着点，吸附层厚度近于线圈的回旋直径）e.非均匀的链段分布（链段密度随离表面距离而降低）f.多层吸附第一节高分子材料的界面性能高分子吸附的各种形态：（三）药用功能膜包裹在药物颗粒、微丸或片芯表面的高分子膜，由高分子乳胶粒子或高分子溶液形成连续的包衣膜，要求包衣工作温度在玻璃化转变温度以上，并且在包衣结束后，包衣膜尚需在一定温度下经过凝固时间后才能形成稳定的薄膜。这类膜对药物具有控释作用，称为药物控释膜，膜的透过性客观上决定膜控制释药的速度。膜材料、增塑剂、制孔剂、释放介质、包衣溶剂等均对控制药物释放的透过性有影响。第一节高分子材料的界面性能海参有一个特性：如果有谁用手去碰一下它柔软的身体，它就会一下变得象木头一样坚硬，但如果将它在手中紧捏一会，它就会慢慢地溶变成滑溜溜的液体从你手中逃走。第一节高分子材料的界面性能（四）凝胶与功能水凝胶隐型眼镜是由凝胶制作而成的物理凝胶：

化学凝胶：

由非共价键（氢键或范德华力）相互连接，形成网状结构。由于聚合物分子间的物理交联使其具有可逆性，只要温度等外界条件改变，物理链就会破坏，凝胶可重新形成链状分子溶解在溶剂中成为溶液，也称为可逆凝胶。是高分子链之间以化学键形成的交联结构的溶胀体，加热不能溶解也不能熔融，结构非常稳定，也称为不可逆凝胶。

（1）凝胶的分类1、凝胶的结构和性质冻胶：

干凝胶：

指液体含量很多的凝胶，通常在90%以上；多数由柔性大分子构成，具有一定的柔顺性，网络中充满的溶剂不能自由流动，所以表现出弹性的半固体状态，通常指的凝胶均为冻胶。液体含量少的凝胶，其中大部分是固体成分。在吸收适宜液体膨胀后即可转变为冻胶。（1）凝胶的分类1、凝胶的结构和性质（2）凝胶的性质（1）触变性：物理凝胶受外力作用，网状结构被破坏而变成流体，外部作用停止后，又恢复成半固体凝胶结构，这种凝胶与溶胶相互转化的过程，称为触变性。（2）溶胀性：指凝胶吸收流体后自身体积明显增大的现象，是弹性凝胶的重要特性。（3）脱水收缩性：溶胀的凝胶在低蒸气压下保存，流体缓慢地自动从凝胶中分离出来的现象。（4）透过性：凝胶与流体性质相似，可以作为扩散介质。对温度或pH等环境因素的变化所给予的刺激有非常明确或显著的应答。根据环境变化的类型不同，环境敏感水凝胶可分为：温敏水凝胶、pH敏水凝胶、盐敏水凝胶、光敏水凝胶、电场响应水凝胶、形状记忆水凝胶。2、功能水凝胶二.高分子对制剂过程及药物的作用药物制剂剂型的加工与应用过程几乎都离不开高聚物，尤其是固体剂型和胶体溶液类剂型更是如此。但是在选用高聚物辅料时，应注意药物与高聚物的分子结构和它们的化学性质，避免导致药物变性分解的化学反应出现。第一节高分子材料的界面性能1、高分子对制剂过程的作用二.高分子对制剂过程及药物的作用利用高分子表面与界面的吸附和扩散等性质，实现对药物的吸附、包裹或粘合，制成流动性好、容易冲模的粒子或粉末，然后，加压成片；在加工过程中，还能防止小分子药物的损耗及其对生产环境的污染。由此制成的药剂，与生物体的亲和性通常被改善，药效得以保证，并且高分子表面与界面允许药物的扩散释放。1、高分子对制剂过程的作用二.高分子对制剂过程及药物的作用沉积固着于高聚物基体中的固态药物，借助亲水性高聚物从生命体中吸收的体液而溶解于高聚物基体中；溶解的药物从高聚物基体中扩散至高聚物基体的表面层；然后，借助层析作用，由高聚物基体的表面层进入并溶解于高聚物基体与生命体液构成的界面层；最后，通过界面层扩散至生命体液中。1、高分子对制剂过程的作用二.高分子对制剂过程及药物的作用固体制剂、半固体制剂以及液体制剂的包装用高聚物材料，主要靠的是高聚物的阻隔性以及化学性质稳定和安全无毒性，要求耐水、耐腐蚀、耐热性好、机械强度高，其中大多数液体制剂用包装材料还要求可热压灭菌。2、高分子在制剂包装中作用（2）高分子在药剂中的应用a.在传统剂型中，所用的高分子材料仅仅是药物的被动载体，主要用作片剂和一般固体制剂的辅料，这些辅料在药剂中起黏合、稀释、崩解、润滑等作用。b.在现代药剂学中除了必需使用高聚物作赋形剂外，还用高聚物作为缓控释药物传递系统的组件、骨架材料、微囊材料、膜材料以及包衣材料等，用这类材料加工制成的药剂放在人体内就可以允许药物按照预定的速率释放。3、高分子对药物和药剂的作用

缓控释制剂概述缓释制剂指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到延长药效目的的制剂。系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24h用药次数应从3～4次减少至1～2次的制剂。（中国药典）血药浓度图1缓控释制剂与普通制剂比较时间零级控释制剂缓释制剂

普通制剂缓释、控释制剂特点1．对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数。2．使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。3．可减少用药的总剂量。如硝苯地平：每日口服3次，每次剂量10mg，市售缓释制剂产品有20、30、40、60mg等品种。

通常不适宜制成缓、控释制剂的药物

半衰期很短（<1小时）、半衰期很长（>24小时）的药物不适合制成缓释、控释制剂。一般半衰期为4～6小时较适合。一次剂量很大药物（普通制剂剂量>1g）不适合。溶解度太小，吸收无规则或吸收差或吸收受药物和机体生理条件影响的药物；具有特定吸收部位的药物，如维生素B2。有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷现象。如青霉素等抗生素，药物，制成缓控释剂型，则容易产生耐药性。靶向药剂靶向药剂通过渗透或主动运转方式，将药物-载体复合物选择性地与特定靶细胞结合。由于它需要在人体的血液循环系统运行，因此，所用高分子载体必须是与生物可相容的和生物可降解代谢的，也正是利用高分子材料在体内被缓慢降解而实现药物的控制释放。一.复合结构类型第二节高分子与药物构成的复合结构类型在高聚物复合材料中可以存在异质异相，或同质异相，或异质同相。因此，通过控制复合材料中不同质的组成和不同相的结构可以制得具有不同性能的复合材料。用这种手段将使药用高分子材料达到精细化、功能化和智能化，药物制剂新剂型也依赖于药用高分子的变化而获得。第二节高分子与药物构成的复合结构类型就固体和半固体制剂而言，连续相是高聚物基体，分散相是药物粒子以及高聚物粒子。a.药物粒子分散在高聚物基材中的复合结构，高聚物为连续相，如速释型固体分散制剂。b.药物粒子和高聚物粒子分散于同一或另一高聚物基材中的复合结构，如传统的淀粉基可崩解固体片剂，这种剂型中通常分散有淀粉和微晶纤维素颗粒，还有固体分散体等缓释制剂，当用聚丙烯酸树脂等与PEG的共混物时，PEG通常是以结晶或部分结晶的粒子分散在连续相的聚丙烯酸中。1、粒子分散结构第二节高分子与药物构成的复合结构类型c.药物粒子包裹在聚合物囊（膜）中，再分散在聚合物基材中d.药物粒子分散在高聚物凝胶网络中的复合结构，这类药物通常是疏水性的，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的水凝胶制成的皮鲁卡品滴眼剂等缓释给药系统。1、粒子分散结构第二节高分子与药物构成的复合结构类型对于液体制剂，分散相可以是不溶性药物颗粒，或者是载药的高聚物微凝胶粒子、高聚物胶束以及乳胶粒；连续相一般是水或高分子溶液等。a.是微凝胶制剂的复合结构示意图，微凝胶是经过交联而得到的一类直径不超过1微米的球形凝胶，具有良好的流动性但不溶解，药物溶解或沉积于微凝胶的囊中，形成多相复合体系。b.描述的是固液两相体系，其连续相由高分子溶液构成，如一些混悬制剂的结构。1、粒子分散结构第二节高分子与药物构成的复合结构类型c.表示的是分散在水等溶剂或高分子溶液中的内含药物的乳胶粒子或高聚物胶束，如胰岛素聚酯纳米粒的胶体溶液。乳胶粒子是分散在水中的有机单体，因表面活性剂的存在而形成乳液或微乳液，然后经聚合获得的。聚合物胶束是由合成的具有双亲性质的接枝或嵌段共聚物在水中溶解后自发形成的，共聚物在形成胶束的同时完成对药物的增溶和包裹，胶束的外壳是由共聚物中亲水性链段构成的，胶束壳内壁或胶束内核是疏水性的，可以附载不同性质的药物，还可作为生物大分子的特殊载体。d.药物溶解于高分子溶液中。1、粒子分散结构第二节高分子与药物构成的复合结构类型

固体制剂的包衣片或颗粒，其内部是常规的片剂或颗粒剂，外层是经包衣工艺覆盖的一层或几层由高聚物制成的薄膜，由此就可以制得释药速率稳定的膜控释制剂。

高聚物的分子结构和膜的孔径决定药物的释放过程与速度，如甲壳素和壳聚糖制备药物控释膜，酸性药物的透过性好于碱性药物，小分子量药物透过性易于大分子亮的药物。包衣膜是多孔的，也可以是致密和非水溶性的，它通常是由高聚物的共混物或共聚物构成的多相复合结构，用于缓释、渗透泵给药装置和脉冲给药装置等。2、包衣膜与微胶囊结构贮库式基体式微胶囊是一类具有通透性的球状小囊体，外层为半透膜，内核为液体或固体药物，药物通过高分子材料分子间的间隙渗透、缓慢地释放，作用于施药对象靶的周围。高分子微胶囊药物释放体系可分为贮库式和基体式两种结构。第二节高分子与药物构成的复合结构类型贮库结构的药物集中在内层，其外层为由高分子材料制成的膜，用于该控释系统的高分子材料一般为疏水性线形生物降解高分子，包埋药物后制成埋植剂、微球制剂。基体式结构的药物则是均匀地分散于微胶囊内，其药物可以呈单分散，也可以呈一定聚集态结构分散于高分子基体中，药物通过扩散作用并协同高分子的降解作用释放。可以选择疏水性生物降解性高分子或水凝胶作为基质，特别是水凝胶由于其良好的生物相容性和可控性的释放行为而成为药控研制的热点。第二节高分子与药物构成的复合结构类型现代药剂的个性化、功能化和智能化使得其结构不再是单一的分散结构、膜结构或凝胶结构，而是一个给药系统装置结构，或者说是由多种结构组合而成的。如由包衣层与崩解剂控制的脉冲给药装置，在普通片芯中加入崩解剂、溶胀剂或泡腾剂。将传统液体制剂和现代固体缓释制剂之优点结合而成的缓释混悬剂，药物与交换树脂以离子键结合，形成固体分散剂结构的药物制剂，将药物树脂进一步包衣，再分散在液体介质中即得。3、给药装置二.复合结构药剂的释药特性第二节高分子与药物构成的复合结构类型药物释放机制涉及：（1）通过孔的扩散；（2）聚合物的降解性；（3）从包衣、微胶囊、高聚物微凝胶、聚合物胶束与微乳胶粒等的膜表面释放。其中，控释、缓释给药的机制又可分为五类：扩散、溶解、渗透、离子交换和高分子挂接。第二节高分子与药物构成的复合结构类型a.药物粒子分散在高聚物连续相中的固体药剂，若高聚物是水溶性的，药物与生物体的亲和性高并具有对生物膜的黏附性，从而加快释药速率；若高聚物是疏水性的，药物的释放速率受阻，药物通过扩散控制达到缓释的效果。第二节高分子与药物构成的复合结构类型b.对于由药物粒子和高聚物粒子分散在高聚物基材中的药剂，其释药特性很大程度上取决于分散的高聚物粒子。从材料的角度来看，作为崩解剂，其自身应该是两相或多相结构，或吸湿后变为硬区和软区，或链结构由硬段和软段构成，这样就会造成吸湿膨胀应力的不均衡，从而导致固体片剂的崩解。如果高聚物粒子是微晶纤维素或交联的羟甲纤维素等崩解剂的话，则释药速率将加快，它们利用的是毛细管作用或溶胀性质使片剂崩解。如果高聚物粒子是吸水而凝胶化的，将减缓药物的释放速率。如果药物与高聚物之间是靠化学键结合的，则药物从一个可溶性的高聚物释放的关键在于药物-高聚物连接键的水解断裂速度，高聚物链上的功能基团的变化将可能改变高聚物键合药物在生物体内位置的分布，具备主动靶向的特性。第二节高分子与药物构成的复合结构类型微胶囊技术：借助于人体消化系统不同部位消化液的组成和pH值的差异及不同囊壁溶解环境的不同要求，不仅可以达到控制不良味道的目的，还可以使药物在所需部位控制释放。例如，由邻苯二甲酸醋酸纤维素制成的肠溶药物微胶囊，因其在中性口腔环境及酸性胃液中均不溶解，避免了食药之苦和对胃壁黏膜的刺激。第二节高分子与药物构成