靶向药物在辅助治疗的应用-理论课件

靶向药物RCC辅助治疗的研究RCC治疗概况JOHNS.LAM,etal.BJUINTERNATIONAL2005;96,483–488.约70%RCC为局限性或局部晚期，可以接受手术切除治疗术后复发常见，影响治疗效果RCC是恶性程度最高的泌尿生殖系统肿瘤全球每年约有100,000

人死于RCC辅助治疗-YESorNO？*1类†用于选择性患者‡用于细胞银子治疗后为1类，用于酪氨酸激酶抑制剂后为2A类¶2B类§3类未经特别说明，均为2A类NCCN=NationalComprehensiveCancerNetwork一线治疗

临床试验或索拉非尼或舒尼替尼*和最佳支持治疗或大剂量IL-2†肾切除术+转移灶切除或

减瘤切除术(如不能切除,行一线系统治疗)复发I/II/III期手术切除后续治疗临床试验（首选）或索拉非尼或舒尼替尼‡或IFNα¶或大剂量IL-2¶或低剂量IL-2±IFN§和最佳支持治疗IV期(转移性)2009年NCCN肾癌临床实践指南(中国版)观察或考虑参加辅助治疗临床试验UCLA综合分期系统（UISS）AmnonZisman,etal.JClinOncol2001;19:1649-1657.风险UISS1997TNM分期Fuhrman分级ECOGPS2年生存率5年生存率低危II1，2096%94%中危III1，2≥189%67%I3，4任何II任何任何III任何0III1≥1高危IIIIII2，4≥166%39%IV1，20IVIV3，4042%23%1-3≥1VIV4≥19%0SSIGN评分系统StageSizeGradeandNecrosis特征得分(CSS)T分期pT1pT1bpT2pT3.40234N分期pNxpN0pN1pN20022M分期pM0pM104肿瘤大小(cm)<10≥1002Fuhrman分级12340013坏死无有01IgorFrank,etal.TheJournalOfUrology.2002;168,2395–2400.肾癌术后转移发生率RiskgroupYear1Year3Year5Year10Low0.52.12.97.5Intermediate9.620.226.235.7High42.362.968.876.4辅助治疗患者的选择

——RCC预后预测因素解剖学

肿瘤大小转移静脉侵犯淋巴结受累组织学Fuhrman分级形态学微血管侵犯肿瘤坏死临床体能状态（PS）恶病质相关症状血小板增多ShuchBM,etal.SeminOncol.2006;33:563-575.准确选择高危患者，最大化治疗获益RCC术后激素辅助治疗RCC根治术后醋酸甲羟孕酮辅助治疗多中心III期临床研究RCC（M0）根治术后n=136治疗组醋酸甲羟孕酮500mg3次/周1年对照组观察随访随访研究结果：复发率：32.7%vs.33.9%p=NS不良反应：治疗组有56.9%发生不良反应，其中3例因严重不良反应停药RCC复发与激素受体相关，与治疗方案无关治疗组的不良反应发生率显著升高类固醇激素不宜作为RCC辅助治疗PizzocaroG,etal.JUrol.1987Dec;138(6):1379-81.RCC术后辅助放疗研究汇总作者研究时间研究类型分组放疗指征随访时间Ulutinetal1986-1999回顾性单纯手术组（n=14）辅助放疗组（n=26）切缘+125月NCICairostudy1989-1997回顾性单纯手术组（n=58）辅助放疗组（n=78）切缘+，淋巴结+，肉瘤样RCC24月Makarewiczetal1985-1996回顾性单纯手术组（n=72）辅助放疗组（n=114）切缘+，淋巴结+60月Kaoetal1975-1989回顾性单纯手术组（n=12）辅助放疗组（n=12）切缘+，下腔静脉+，肾静脉+54月Steinetal1977-1988回顾性单纯手术组（n=71）辅助放疗组（n=56）切缘+，淋巴结+60月Finney1968-1973前瞻性单纯手术组（n=48）辅助放疗组（n=52）切缘+，下腔静脉+60月Kjaeretal1984前瞻性单纯手术组（n=33）辅助放疗组（n=32）切缘+，淋巴结+，下腔静脉+96月M.A.Tunio,etal.AnnalsofOncology.February5,2010.辅助放疗——局部控制获益M.A.Tunio,etal.AnnalsofOncology.February5,2010.RCC术后辅助放疗尚存争议70-90年代的研究数据显示：术后放疗(PORT)可显著降低局部复发，但对总生存(OS)无影响基于这些研究结果，目前所有指南均不推荐在根治性肾切切除术后行放疗辅助治疗，即便对于存在微观残余病灶者鉴于既往研究中放疗技术陈旧及患者选择问题，有必要开展新的研究对适形放疗和调强放射等新治疗技术进行评价RCC术后免疫辅助治疗（INF、IL-2）作者文献出处n患者特征治疗分组DFSOSClarketalJClinOncol200368LA:T3b-4或N1-3,M1高剂量IL-2治疗组对照组中位DFS19.5月36月3yOS80%86%MajhailetalClinGenitourinCancer200641TNMIII/IV低剂量IL-2治疗组中位DFS1.4年3yOS70%Pizzo-caroetalJClinOncol2001247RobsonstageII/IIIIFNα-2b治疗组对照组5yDFS56.7%67.1%5yOS66.0%66.5%Atzpo-dienetalBrJCancer2005205T3b/cN0,T4N0;N+IFN-α2a;IL-2;5-FU治疗组对照组5yDFS42%49%5yOS58%76%MessingetalJClinOncol2003283pT3-4aand/orN+IFNα-NL治疗组对照组中位DFS2.2年3.6年5yOS51%62%RCC术后疫苗辅助治疗德国多中心临床研究（84个医院）时间：1993.8-1996.12纳入患者：990患者特征：pT2-3,pNx-2,M0RCC（TNM分期第4版）随访时间：平均随访131个月（89.1月-139.1月）MatthiasMay,etal.CancerImmunolImmunother(2010)59:687–695.疫苗辅助治疗亚组分析显示OS获益5年OS10年OSP值整体(n=990)80.6%vs79.2%68.9%vs62.1%0.066pT2亚组(n=780)83.2%vs82.8%73.1%vs69%0.356pT3亚组(n=210)71.3%vs65.4%53.6%vs36.2%0.0221.00.80.60.40.2050100150200p=0.022总生存率手术后时间（月）0.0MatthiasMay,etal.CancerImmunolImmunother(2010)59:687–695.瘤苗组对照组RCC术后免疫辅助治疗免疫治疗应用于RCC开始于上世纪80年代，确切的治疗机理目前尚不清楚干扰素（IFN）和白介素（IL）临床应用较为广泛，但大量研究显示，作为RCC术后辅助治疗，两者对DFS和OS均无益处肿瘤疫苗是一种被动免疫疗法，临床研究显示疫苗辅助治疗有延长患者OS的作用或趋势，还需进一步研究结果证实RCC术后中高危患者预后不甚理想RCC术后辅助治疗尚无确切有效方案靶向药物治疗mRCC显示出良好疗效靶向药物辅助治疗靶向药物RCC术后辅助治疗索拉非尼1年安慰剂2年400mgPObid

靶向药物辅助治疗——SORCE研究主要终点：DFS次要终点：RCC特异性存活率（CSS）、毒性、生活质量、生物标记物透明细胞或非透明细胞RCC中、高风险接受切除术治疗PS0-1Leibovich评分3-11索拉非尼3年400mgPObidSOrafenibversusplaceboinpatientswithResectedprimaryrenalCEllcarcinomaN=1656n=621n=414n=621安慰剂3年400mgPObid纳入标准(1.5:1.5:1)随机化NaomiB.Haas,etal.CurrentOncologyReports2008,10:245–252.n=444n=444n=444每6周重复治疗，无疾病进展及不可耐受的毒性反应情况下持续治疗9周期索拉非尼400mgPObid6周舒尼替尼50mgPOqd4周/2周

安慰剂用药6周靶向药物辅助治疗——ASSURE研究主要终点：DFS次要终点：OS,安全性,分子标记物N=1332纳入标准pT1b,G3-4;pT2-4;N+,无转移确诊的透明细胞或非透明细胞RCC中、高风险或极高风险既往接受根治术或部分切除术Adjuvant

Sorafenib

SunitinibUnfavorable

REnalCellCarcinoma随机化NaomiB.Haas,etal.CurrentOncologyReports2008,10:245–252.靶向药物辅助治疗——ARISER研究ccRCC,PS0-1高风险T1b或T2,N0/Nx,M0,Fuhrman分级≥3或T3或T4,N0/Nx,M0或任何T,N+,M0cG250IV＞15分钟1次/周持续24周随机化n=856安慰剂