03颗粒剂工艺规程(通则)

山西仁源堂药业有限公司题目颗粒剂工艺规程（通则）共16页第1页编码JS-GY-K版本号02修订人审核人批准人修订日期审核日期批准日期颁发部门质量保证部实施日期分发部门生产技术部变更记录变更原因及目的：再认证重新修订目的：为使颗粒剂生产程序规范、科学，确保颗粒剂产品质量，特制定此规程范围：适用于颗粒剂生产全过程。职责：生产技术部经理、车间主任、工艺员、生产岗位操作工人?内容：目录：TOC\o"1-5"\h\z生产工艺流程（附质量控制要点）2操作过程及工艺条件5处方和依据11设备一览表及主要设备生产能力（附设备管理）11技术安全、工艺卫生及劳动保护13技术经济扌旨标的计算14包装要求、标签、说明书与贮存方法15劳动组织与岗位定员16成品、半成品、原辅料的质量标准、消耗定额和技术指标16中间品、成品检查方法和控制16颗粒剂产品审批文号及执行标准171、颗粒剂工艺流程（附颗料剂生产质量控制要点）根据生产指令和工艺规程编制生产作业计划收料、来料验收（化验报告、数量、装量、包装、质量）领料、挑选、过筛、粉碎称量提取1.1.5浸膏混合制料（干法、湿法、直压）干燥整粒、总混（颗粒取样化验含量、水分，检查色泽均匀度）分装（检查铝箔质量、热塑密度）外包装（检查成品外观、数量、质量）入库1.2颗粒剂工艺流程图（附质量控制要点）附录1、工艺流程图附2：颗粒剂生产质量按制要点工序质量控制点质量控制项目频次抽查组与人净制挑选、过筛异物、杂质每批操作者、QA监控员净制原辅料异物每批操作者、QA监控员粉碎过筛细度、异物每批操作者、QA监控员配料投料品种、数量1次/班操作者、组长QA监控员提取煎煮溶剂倍数、浓度、煎煮温度、时间、次数、出液数量每批操作者、组长、QA监控员热回流溶剂倍数、浓度、回流速度、温度、时间、出液数量每批操作者、组长、QA监控员浓缩多效浓缩温度、数量、时间、每效真空度，每效蒸汽压力定时/每班操作者、组长、QA监控员制粒颗粒粘合剂、浓度、温度1次/批、班操作者、QA监控员筛网含量、水分烘干烘箱温度、时间、清洁度随时/班操作者、QA监控员沸腾床温度、滤袋随时/班操作者、组长分装颗粒色泽一致、颗粒均匀随时/班操作者铝箔袋热压、铝箔袋质量、批号随时/班操作者、QA监控员分装装盒装量、说明书、标签随时/班操作者、QA监控员标签内容、数量、使用记录随时/班操作者、QA监控员装箱数量、装箱单1次/批、班QA监控员印刷内容2、操作过程及工艺条件:生产操作注意事项：生产技术部生产调度员根据公司下达的生产计划,结合实际,编制生产顺序和进度安排。2.1.2车间材料员按照作业进度计划要求按顺序、按计划量、开票领料、核收验对。保证车间按质、按量、按时完成所下达的生产任务。严格核对原辅料的品名、规格、数量、厂家、包装质量情况、本公司检验室合格报告。穿戴好个人劳动保护用品、认真做好岗位、设备、墙壁等的清洁卫生，准备好桶、袋等秤用具。按颗粒剂工艺上的规定要求进行开桶、拆袋、粉碎、过筛处理，严格做到有物必有条，以防混药事故。认真及时填写原始记录和交接记录，并认真交接原辅料品名、数量、批次、存放位置。按颗粒剂工艺处方正确计算每料总用量，双人复查无误后准确配料。配料结束后及时结算用料，如果用料不足或有余时要及时查明原因，在保证质量的前提下，报告组长进行补料或退料。按颗粒剂工艺要求，混合制粒。依据质量控制要点制出含量均匀、干湿度适宜、含细粉率合格、色泽一致的颗粒。用料时严格做至有物必有状态标志。凡无状态标志的料，在未真正搞清楚之前，任何人不得仅凭主观意志动用，以防发生混药事故。沸腾干燥器袋滤器中捕集的细粉要及时均匀回掺到每桶颗粒之中，以免影响颗粒含量。换产品前，务必彻底清洗设备、用具等，以免混药污染。整粒时，加入外加辅料总混后交中检站待验，由检验室取样化验颗粒含量和水分。工艺员根据颗粒含量和本批颗粒总重，计算出应装量（含量应在标示量的优级品范围之内）及装量差异和装袋数并出具通知单交车间主任。严格按颗粒剂工艺规定的要求上好、擦净颗粒分装机、计量盘等。开机试装按规定进行装量、装量差异、外观等检查。2.1.17符合要求后正式开机生产。每30分钟检查一次装量及外观，换桶时要勤加检查。2.2配料配料操作过程检查配料室已清场，核对生产指令无误，方可生产。2.2.1.2复核校对计量器具的合格标志，应在有效期内。复核药材的品名、规格、数量，检查外包装情况，有生产许可证方可配料。上述项目符合标准后，将所需配料的药材按照生产指令分别将粉碎用料、提取用料，进行称量混合装入洁净的容器内，并标明品名、用途、批号、数量、日期、配料人按批码放整齐备用。配料称量时双人得核，双人签字。配料完毕进行清场，整理配料记录。2.2.2配料操作工艺条件计量器具必须在检定合格期内。2.2.2.2配料准确，质量符合标准。2.3粉碎粉碎操作工艺过程检查粉碎机已清洁，机器正常，筛网完好，接料袋已消毒、清洁。2.3.1.2复核配好的药材包装完好，标签内容与生产指令一致。2.3.1.3扎紧接料袋口，防止跑药粉。将药材放在送料口的铁盘处，通过磁铁，均匀送料，观察电流表指示数在设备规定范围内。操作者填料时不得用手，应用木棒事其它工具操作，防止事故发生。粉碎后的细粉应通过接料袋的出料口装入洁净的容器内。2.3.1.7装入细粉的容器应标明品名、批号、重量、日期、操作者、复核者，密封后转入中间库备用。粉碎完毕后清场。2.3.1.9计算粉碎前后的收得率，收得率不少于96%。计算公式：粉碎后重量X100%粉碎前重量注：粉碎后重量包括粗渣。2.3.1.10随时做好粉碎记录。2.3.2粉碎操作工艺条件粉碎时粉碎机额定电流不超过设备要求。加料时轻重料应混合均匀。接料口应系紧，不得漏药粉。电机温度不得超过设备要求。提取提取操作工艺过程检查提取设备已清洁，无跑冒滴漏，阀门完好，处于关闭状态。检查提取间已清场。2.4.1.2复核已配好的药材品名、数量、批号无误。打开提取罐上料口，按药材质地和易出渣的顺序，将药材放入罐内，按工艺要求注入所需用水（饮用水）注水量用标尺（或打好印迹）测量达标后，关闭投料口。2.4.1.5打开蒸发阀门加温，仪表显示时，调整蒸汽阀门进行温浸，时间1h,并记录。2.4.1.6达到温浸时间后，再次打开蒸汽阀门进行升温，直至药液沸腾，开始热回流提取。2.4.1.7提取完成后，关闭蒸汽阀门，待药液不沸腾后，从罐底打出液阀门经过滤网放入储液罐内，直至无药液流出，关闭阀门，进行下次提取。按照4、6、7项要求重复操作（或按具体品种工艺要求提取次数执行）。提取完成，药液出尽后，剩余药渣从罐底出渣口排出。排渣后用水冲净罐内留存的残渣，关闭出渣口。按要求清场，整理原始记录。2.4.2提取操作工艺条件提取时间分别为（按具体品种工艺要求进行）。2.422温浸时间1小时，温度60〜80°C。2.423提取蒸汽压力：0.02〜0.09Mpa提取用水：符合饮用水标准。提取用水量：按具体品种工艺要求。过滤筛网：80目以上。出液量符合工艺要求。2.428注意沸腾时要平稳，防止爆沸、跑液。蒸发浓缩2.5.1蒸发浓缩操作工艺过程2.5.1.1按工艺要求检查减压浓缩器各阀门是否完好，相关设备场地是否已清洁、清场，无误后方可使用。将储液罐内的药液，通过真空吸入罐内，每罐药液量以不超过下视镜孔的1/2为准。2.5.1.3关闭真空，打开蒸汽阀门加热，罐内温度达到60〜80°C进，打开真空进行减压浓缩，药液旋转即可，并随时补充药液进入罐内。减压浓缩过程中，随时通过视镜观察药液蒸发的速度和罐内温度，调整真空度及温度，防止药液被真空吸走，损失药液，调整冷却水量，调节所需温度。稠膏达到一定浓度时，用婆美计测量，符合工艺要求后，进行出膏。关闭真空和蒸汽阀门，放气，静置10〜20分钟后出膏。2.5.1.7准备出膏时，将盛稠膏的洁净的不锈钢桶口上罩滤布（40目），放入一效底部的出膏阀门下，打开阀门徐徐进行出膏。每桶稠膏应为标准桶，贴签标明名称、数量、批号、日期、操作人，将桶密封，转入浸膏间。清场，整理原始资料。蒸发浓缩操作工艺条件真空度为-0.05〜-0.06MPa药液蒸发温度为60〜90C。2.523蒸汽压力W0.05MPa筛网大于40目比重相对密度为1.10〜1.20（60C）出膏量为投料药材量的30±3%（或按具体品种工艺要求）制粒干燥2.6.1制粒干燥操作工艺过程检查干燥、混合、制粒设备已清洁，清场合格并领取生产许可证；按生产指令单领取提取清膏以及辅料。2.6.1.3选择8〜10目的尼龙筛网，安装于颗粒摇摆机上，上紧、上匀；261.4将提取浸膏加适量乙醇稀释成流浸膏状;按浸膏与辅料的比例，先将辅料放入槽形混合机搅拌3~5分钟，混匀。再将浸膏呈流状缓缓加入槽形混合机，边加、边搅拌；2.6.1.6当上述搅拌成手捏成团，轻压则散的软材，停止搅拌；将上述制好的软材，加入颗粒摇摆机料斗内，下置接料盘开动颗粒摇摆机，制粒；将制好的粒转入干燥岗位进行干燥；2.6.1.2将制好的粒投入沸腾干燥物料锅内，推入沸腾干燥机内，合上电源，按容器升降按钮，升提容器，设定干燥温度（70°C）,打开升温阀门，依次启动主风机；观察颗粒沸腾状态，调节风道进风阀门；2.6.1.4干燥至规定时间后，则停止干燥,关闭风机；干燥完后，抖袋，按容器按钮降下物料锅，卸料于洁净容器内，关闭电源；2.6.1.6按上述干燥程序，循环干燥至完成本班生产任务；2.6.1.7物料称重,标记（品名、批号、状态、生产日期、操作者）转整料室。2.6.1.8按上述程序完成制粒干燥2.6.2制粒干燥及工艺条件：房间洁净度：30万级干燥温度：60~80C颗粒水分：3.0%-5%整粒操作过程及工艺条件生产操作过程：按清场规程进行清场复核,取得生产许可证；2.7.1.2复核所需整粒的品名、数量、批号、件数、与生产指令一致。2.7.1.3按工艺要求,安装好振荡筛的目数，上层粗筛10目；下层细筛上40目；2.7.1.4开动整粒机（颗粒摇摆机）均匀加料；将整好的颗粒装袋、标名、品名、数量、批号、生产日期、操作人、转入中间站；2.7.1.6剩余的大颗粒细粉按《工序残料管理规程》处理，转中间站；清场,填写清场记录。整理生产记录。2.7.2工艺条件及技术参数房间清洁度：30万级洁净厂房整粒粒度：10目-40目之间。2.8分装2.8.1分装操作工艺过程检查颗粒分装机设备已清洁、清场，操作间符合净化生产条件，校对计量器具。复核待包装颗粒所用的铝箔袋与生产指令相符，并有生产流转许可证，方可使用。复核待分装的颗粒的品名、批号、数量、与生产指令无误，并有与生产有关的文件和记录。颗粒有流转许可证。将颗粒装入物料斗内，并打下料旋转器放一部分药粉于计量盘内，平铺计量盘。点动机器调整装量，装量符合标准后，将开关搬至自动位置进行分装。正常运转时，要随时检测装量是否符合标准，如出现偏差要及时调整，并做好检测记录。分装好的药袋应计数，码放整齐，放入洁净干燥的容器中，容器外贴标签，标明品名、批号、数量，规格、日期、操作者，转中间站。机器在运转时，一旦出现机器故障应立刻停机检查，不能带病运转。2.8.1.10一批装完后，清场并整理记录。2.8.2分装操作工艺条件2.8.2.1室内温度18〜26°C，相对湿度45〜65%2.822装量差异：g/袋土%每隔30分钟抽检装量差异一次，并做记录。分装好的药应表面干净、封口严密、平展。2.825卫生检查：杂菌W1000个/克霉菌W100个/克。2.9外包装外包装操作工艺过程及质量控制点核对标签、说明书、中盒等包装材料的品名、规格、文字内容领用数量。纸盒个观整洁，纸板颜色一致，表面不允许有明显的损坏。纸盒方正，无凸角和漏洞，盒盖压合适中，落盖后要严密，对色线相等，内径规格最大允许误差为土2mm。盒内药品及数量与盒面标示一致，必须装有说明书，每批抽检20盒，装量必须100%准确。2.9.4外包装所用纸箱，要求箱体方正，箱盖对齐，对角线相等，不压不错，误差＜3mm。纸箱外观整洁，箱面印刷图案文字清晰，颜色深浅一致，表面不允许有明显的损坏和污迹。大箱外面层、内面层不得有裂缝。每批抽检5箱，要求数量100%准确，摆放顺序一致，每箱要求有内容完全的装箱单。装箱时，检查外包装上所标明的品名、批号规格等应一致，并附有装箱单。2.9.9包装材料领用数、实用数、剩余数、损耗数应核校，退库或销毁应有记录。2.9.10清场，并整理好原始记录。3、处方和依据颗粒剂生产工艺处方是根据国家药品监督管理局药品标准的有关规定，参照物料的理化性质设计而来。一般依据药品标准各品种项下的处方和制法由生产技术部制订出生产工艺操作规程，经车间小量试验，经检验各项指标符合标准要求后，开机正式生产，进一步积累有关数据和经验，完善处方和工艺，最终成为正式的生产处方和相应的工艺。3.2颗粒剂生产工艺处方是由主药和赋形剂（稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂等）组成。要求使用的赋形剂符合药用要求。4、设备一览表及主要设备生产能力（附设备管理）设备一览表及主要设备生产能力编号设备名称设备型号生产能力数量机器制造单位13.5T热回流提取罐1套江阴华发制药有限公司2浓缩机800〜1000/h1套江阴华发制药有限公司3摇摆式颗粒机YK-1602台常州步设备干燥设备有限公司4振荡筛ZS-515150kg/班2台常州干燥设备厂5沸腾干燥机GFG-1501台常州先峰干燥设备有取公司6三维混合机SYH-600200kg/h1台常州先峰干燥设备有取公司7自动颗粒包装机3000~4000袋2台天津三桥包装机械公司4.2设备管理药品生产企业必须配备专职或兼职设备管理人员负责设备的基础管理工作，建立健全相应的设备管理制度。所有设备、仪器、仪表、衡器必须登记造册，固定资产设备必须建立台账、卡片，主要设备要逐台建立档案。内容包括：设备名称。技术资料（说明书、设备图纸、装配图、易损件明细等）。安装位置、施工图。检修、维护、保养的内容、周期和记录。改进记录、验证记录、事故记录。设备、仪器的使用，应由企业指定专人制订标准操作程序及安全注意事项。操作人员经培训、考核确实能掌握应知应会方可操作。使用时严格实行定人、定机，并有状态标记，正确标明其内容物，做好设备运行记录和交接班记录。要制订设备保养、检修规程（包括维修保养职责、检查内容物、保养方法、计划、记录等），并订出保养计划，检查设备润滑情况，确保设备经常处于完好状态，做到无跑、冒、漏。保养、检修的记录应建成档案并保存。要制订设备清洗规程。明确洗涤方法和洗涤周期。关键设备洗涤后应该检查使用性能，合格后使用。设备清洗后要进行清洁验证。可移动的设备应移到清洁间清洗。主要设备、管道材质的变更须经验证，经有关负责人批准并记录存档。锅炉、压力容器、压缩气体的使用及安全装置应符合国家有关规定，定期进行检测、验证、做好记录档案。设备管理部门应对企业内使用的机械设备、设施，常用的备品、备件建立管理制度，确定备用数量和质量要求，并按规定进行管理。5、技术安全、工艺卫生及劳动保护技术安全为了保证安全文明生产，生产中严格对易燃、易爆物品及麻醉、精神、毒性药品进行管理，麻醉、精神、毒性药品须专人专柜建账保管。5.1.2生产中使用的乙醇、机油、石蜡、各种纸张、包装材料、棉纱等要做到及时清理，安全存放。车间岗位严禁烟火，需要动火时，必须事办理动火手续，批准后方能动火，以防发生火灾。加强对电器设备的管理，做好防护工作，防止因受潮而烧坏电器，防止因漏电而发生触电事故及引起火灾。5.1.5加强生产岗位通风除尘。换产品时，生产现场所有设备、工具、用具、物料、剔出品、混粉（颗粒）、包装材料等必须及时整理和清洗，经质保部质量监控员检查合格并发给清场合格证后，方可进行新品种生产，以免发生混药事故。工艺卫生颗粒剂生产环境对洁净区的要求如下表：5.2.2生产岗位应空气流通，门窗、四壁干净，地面无积尘。洁净（区）温度在18〜26°C相对湿度在45〜65C，主要工作室（分装）照明应为300勒克斯。5.2.3洁净（区）与室外大气的静压差大于10Pa（帕）。洁净室（区）洁净级别不同的相邻房间门之间的静压差大于5Pa。5.2.4定期监测洁净区内空气质量，并须做好记录。5.2.5个人劳动保护用品必须穿戴整齐，保持清洁。操作前后，应保持个人清洁卫生。工鞋、工服、工帽每周换洗2次，并不得穿出本生产区。为保持洁净区内的清洁，应制定清洁制度，定期清洗。5.2.7岗位机器设备、管线、工具、桌椅、灯具、门、窗等班擦洗，保持清洁。车间内原辅料应堆放有序，整洁美观。非本岗位人员不得接触药品生产。在洁净区的生产人员，男性不得留长发、胡子；女性长发不得外露，不准留长指甲，不准化妆，上岗不得佩戴饰品（耳环、项链、戒指、手链等）。5.2.10制定出入洁净区的程序。劳动保护洁净度级别尘埃最大允许/m3微物最大允许许数±0.5Um±0.5Um浮游菌/m3沉降菌/m330万级10，500，00060，000155.3.1上岗前要按规定穿戴好个人的工衣、工裤、工鞋、手套、口罩、工帽维护身体健康。生产操作前，要启动净化、除尘设施。凡进行刺激性强的药品生产，应戴好口罩，手、脸、眼部要加强保护，防止粉尘吸入。下班或生产结束后要彻度清底清洗，防止产生过敏反应。建立健康档案，职工每年体检一次，对急性传染病和皮肤病患者要另行安排，不得从事直接接触药品生产。6、技术经济指标的计算成品率的计算办法及指标6.1.1成品率的计算办法：入库数（万袋）成品率二x100%理论产量（万袋）总投样量（kg）X（1-水分）X103理论产量（万袋）=X100%规格（g/袋）6.1.2指标：6.1.2.1成品率$98.5%颗粒收率计算方法：颗粒总重量（kg）颗粒收得率=X100%投料总量（kg）6.3单耗（以kg/万袋计）总投料量（kg）单耗=一成品入库数（万袋）优级品率计算：成品入库数中的优级品数量优级品率％=x100%成品入库数（万袋）劳动生产率计算方法颗粒剂总产量劳动生产率=全员生产人数单位成本计算方法原辅料费+包装材料费+车间经费+工资及工资附加费单位成本=成品入库量（万袋）7、包装要求、标签、说明书与贮存方法分装要求分装出的药袋不得有附粉、热合网纹或点封要严密，批号要清晰可见。需喷码的，喷码要清楚整洁。7.1.3装盒、装箱数量要准确。7.2标签、说明书车间材料员司库房保管员领取所需的标签、说明书，并上车间标签使用台账。车间应设专人专柜保管标签，发放人和使用人要同时核对品名、规格、批准文号、印刷质量及数量，并做好入帐记录。使用岗位由专人向车间材料员领取标签和说明书，并填写领入记录。包装结束（包括批结束或换产品）时，组长需及时准确统计出标签、说明书的领用数、实际耗用数、结存数和销毁数。如若出现数量差额，应查明原因或向领导汇报，寻求解决办法。对印有批号码标签不得退回仓库，应指定两