细胞增殖资料课件

细胞增殖(zēngzhí)和凋亡异常与疾病广东(guǎngdōng)医学院病理生理学教研室第一页，共一百零一页。1细胞增殖资料受精卵成人200多种细胞(xìbāo)约1014个细胞1个细胞(xìbāo)“细胞增殖”“细胞分化”第二页，共一百零一页。2细胞增殖资料第三页，共一百零一页。3细胞增殖资料受精卵成人200多种细胞(xìbāo)约1014个细胞1个细胞(xìbāo)“细胞增殖”“细胞分化”“细胞(xìbāo)凋亡”第四页，共一百零一页。4细胞增殖资料细胞增殖(zēngzhí)的概述细胞增殖(zēngzhí)异常与疾病细胞周期及其调控(diàokònɡ)细胞周期调控异常与疾病调控细胞周期与疾病的防治第五页，共一百零一页。5细胞增殖资料细胞(xìbāo)增殖(cellproliferation)细胞(xìbāo)分化(celldifferentiation)细胞通过生长和分裂使细胞数目(shùmù)增加,使子细胞获得和母细胞相同遗传特性的过程。细胞通过分裂增殖产生结构和功能上有特定差异的子代细胞的过程。两者关系:相互关联但有所不同基因型相同基因型相同细胞表型不同概述第六页，共一百零一页。6细胞增殖资料生命(shēngmìng)延续的保证生长发育的基础维持细胞数量稳态细胞增殖分化(fēnhuà)生物学意义概述(ɡàishù)参与创伤修复第七页，共一百零一页。7细胞增殖资料细胞周期(cellcycle)指细胞(xìbāo)从一次分裂结束，到下一次分裂终了的过程或间隔时间。细胞(xìbāo)增殖是通过细胞周期来实现G1期:DNA合成(héchéng)前期S期:DNA合成期G2期:DNA合成后期

M期:有丝分裂期第八页，共一百零一页。8细胞增殖资料图1细胞周期过程(guòchéng)

特点(tèdiǎn):

单向性阶段性检查点微环境影响机体活细胞分类:周期性细胞(连续分裂细胞)G0期细胞(休眠细胞)终端(zhōnɡduān)分化细胞(不分裂细胞)第九页，共一百零一页。9细胞增殖资料2001年10月8日美国人Leland

Hartwell、英国人PaulNurse、Timothy

Hunt因对细胞周期调控(diàokònɡ)机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖利兰.哈特韦尔保罗.诺斯蒂莫西.亨特ControllingGenesCDKscyclins第十页，共一百零一页。10细胞增殖资料细胞周期的调控(diàokònɡ)细胞周期自身调控细胞外信号对细胞周期的调控第十一页，共一百零一页。11细胞增殖资料细胞周期的调控(diàokònɡ)细胞周期自身(zìshēn)调控CDKcyclinCDI检查(jiǎnchá)机制驱动机制周期素依赖性蛋白激酶(cyclindependentkinase)“引擎”“油门”“刹车”“检查站关卡”细胞周期检查点第十二页，共一百零一页。12细胞增殖资料细胞周期自身(zìshēn)调控周期素(cyclin)“油门(yóumén)”特点(tèdiǎn):呈周期性波动功能:激活相应CDK，驱动该期前进Cyclin至少有8种，分三大类G1期cyclinS期cyclinG2/M期cyclin:cyclinD,E等:cyclinA等:cyclinB等第十三页，共一百零一页。13细胞增殖资料细胞周期自身(zìshēn)调控周期素(cyclin)“油门(yóumén)”属丝氨酸/苏氨酸蛋白酶CDK家族有9种成员（CDK1~9）CDK的激活是细胞周期运行的直接动力(dònglì)

-不同阶段有相应的cyclin/CDK

-CDK与相应的cyclin结合才能被激活周期素依赖性激酶(CDK)“引擎”第十四页，共一百零一页。14细胞增殖资料图2不同(bùtónɡ)阶段的cyclin/CDK复合物CDK1/CycB第十五页，共一百零一页。15细胞增殖资料图3CDK活性的影响(yǐngxiǎng)因素①cyclin(正调节)Thr161的磷酸化（活性位点）Thr14和Tyr15去磷酸化(抑制位点）②某些氨基酸残基磷酸化状态④CDI(负调节)⑤泛素降解灭活CDK③CAK+第十六页，共一百零一页。16细胞增殖资料周期素(cyclin)“油门”周期素依赖性激酶(jīméi)(CDK)“引擎”细胞周期的调控(diàokònɡ)细胞周期自身(zìshēn)调控可特异性抑制CDK的活性周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)“刹车”第十七页，共一百零一页。17细胞增殖资料周期素依赖性激酶抑制(yìzhì)因子

(cyclindependentkinaseinhibitor,

CDI)Ink4Kip结构(jiégòu)特点组成(zǔchénɡ)成员作用特点含一个重复结构域锚蛋白P16Ink4a\P15Ink4b\P18Ink4c\P19Ink4d特异性地与CDK4/6结合,抑制激酶活性N端含一个保守的80个氨基酸序列P21wafl\P27kip1\P57kip2与cyclin/CDK复合物结合而抑制CDK第十八页，共一百零一页。18细胞增殖资料周期素(cyclin)“油门”周期素依赖性激酶(CDK)“引擎”周期素依赖性激酶抑制因子(yīnzǐ)(CDI)“刹车”细胞周期的调控(diàokònɡ)细胞周期自身(zìshēn)调控DNA损伤检查点：G1/S、G2/M交界处DNA复制检查点：S/G2交界处纺锤体组装检查点：M/G0交界处在生物进化过程中，细胞发展出一套保证细胞周期中DNA复制和染色体分配质量的检查机制。细胞周期检查点(checkpoint)“关卡”第十九页，共一百零一页。19细胞增殖资料G1/S检查点S/G2期检查点

图4细胞周期检查点细胞凋亡失败细胞周期正常修复机制有问题成功探测器传感器效应器(CDK)质量情况G2/M检查点M/G0检查点DNA损伤第二十页，共一百零一页。20细胞增殖资料P53图5P53促进(cùjìn)CDI中的P21cip1表达第二十一页，共一百零一页。21细胞增殖资料周期素(cyclin)“油门”周期素依赖性激酶(CDK)“引擎(yǐnqíng)”周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)“刹车”细胞周期检查点(checkpoint)“关卡”其它因素细胞周期的调控(diàokònɡ)细胞周期自身(zìshēn)调控泛素(ubiquitin)依赖的蛋白溶解系统抑癌基因产物P53和Rb蛋白第二十二页，共一百零一页。22细胞增殖资料细胞(xìbāo)外信号对细胞(xìbāo)周期的调控增殖(zēngzhí)信号：促cyclinD的合成(héchéng)及下调CDI的合成(héchéng)细胞周期的调控细胞周期自身调控抑制信号：增殖信号：肽类生长因子等第二十三页，共一百零一页。23细胞增殖资料图2不同(bùtónɡ)阶段的cyclin/CDK复合物CDK1/CycBCyclinD肽类生长因子Ras/Raf/ERK(+)第二十四页，共一百零一页。24细胞增殖资料下调cyclin和CDK等表达，诱导(yòudǎo)CDI产生细胞外信号(xìnhào)对细胞周期的调控抑制(yìzhì)信号：TGF-β等增殖信号：肽类生长因子等细胞周期的调控细胞周期自身调控第二十五页，共一百零一页。25细胞增殖资料丝/苏氨酸蛋白激酶型受体Smad2Smad4-PP-TGF-βTGFβR细胞膜胞浆胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-TGF-β途径对细胞(xìbāo)增殖的负调控作用抑制增殖抑制CDK4的表达诱导CDI的产生第二十六页，共一百零一页。26细胞增殖资料-Checkpoint+驱动(qūdònɡ)机制检查(jiǎnchá)机制CDICyclin-CDK抑制信号-+增殖信号+

--自身调控胞外信号(xìnhào)

调控细胞周期调控第二十七页，共一百零一页。27细胞增殖资料细胞周期调控(diàokònɡ)异常细胞增殖过度细胞增殖缺陷疾病驱动机制异常检查机制障碍恶性肿瘤、家族(jiāzú)性红细胞增多症、前列腺肥大等糖尿病肾病、神经退行性疾病(jíbìng)、再生障碍性贫血等细胞周期调控异常与疾病第二十八页，共一百零一页。28细胞增殖资料细胞增殖(zēngzhí)过度与肿瘤肿瘤细胞恶性增殖(zēngzhí)的机制细胞周期调控异常(yìcháng)与疾病第二十九页，共一百零一页。29细胞增殖资料驱动(qūdònɡ)机制检查(jiǎnchá)机制CDI-checkpointCDK4,6/cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cyclinBCyclin-CDK+细胞恶性增殖驱动力增强检查机制失灵肿瘤细胞恶性增殖(zēngzhí)的机制第三十页，共一百零一页。30细胞增殖资料肿瘤细胞(xìbāo)恶性增殖的机制Cyclin的过表达(biǎodá)细胞增殖(zēngzhí)过度与肿瘤基因扩增cyclinD1过表达的主要机制染色体倒位cyclinD机制染色体易位第三十一页，共一百零一页。31细胞增殖资料肿瘤细胞恶性增殖(zēngzhí)的机制Cyclin的过表达(biǎodá)CDK的增多(zēnɡduō)细胞增殖过度与肿瘤主要见于CDK4和CDK6过度表达第三十二页，共一百零一页。32细胞增殖资料丝/苏氨酸蛋白激酶型受体Smad2Smad4-PP-TGF-βTGFβR细胞膜胞浆胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-抑制增殖抑制CDK4的表达诱导CDI的产生TGF-β途径(tújìng)对细胞增殖的负调控作用第三十三页，共一百零一页。33细胞增殖资料肿瘤细胞恶性(èxìng)增殖的机制Cyclin的过表达(biǎodá)CDK的增多(zēnɡduō)CDI表达不足和突变细胞增殖过度与肿瘤第三十四页，共一百零一页。34细胞增殖资料Ink4（-）（-）（-）第三十五页，共一百零一页。35细胞增殖资料肿瘤细胞恶性(èxìng)增殖的机制Cyclin的过表达(biǎodá)CDK的增多(zēnɡduō)CDI表达不足和突变细胞增殖过度与肿瘤Ink4失活:P16Ink4a失活等Kip含量减少:P21kip1表达减弱使抑制细胞增殖的作用减弱P27kip1表达降低与肿瘤发生、分化、分级和预后有关第三十六页，共一百零一页。36细胞增殖资料肿瘤细胞(xìbāo)恶性增殖的机制Cyclin的过表达(biǎodá)CDK的增多(zēnɡduō)CDI表达不足和突变细胞增殖过度与肿瘤检查点功能障碍第三十七页，共一百零一页。37细胞增殖资料G1/S检查点G2/M检查点DNA损伤细胞阻滞于G1期细胞凋亡修复失败缺陷的DNAwtP53Kip表达BaxBcl-2修复成功细胞周期Li-Fraumeni癌症(áizhènɡ)综合征是以乳腺癌为主的癌家族综合征，将近50％的受累家族成员发生多发性原发性肿瘤，可患有脑瘤，骨肉瘤(ròuliú)，横纹肌肉瘤(ròuliú)，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。预期90%以上的受累家族成员70岁前会发生肿瘤。第三十八页，共一百零一页。38细胞增殖资料肿瘤细胞恶性(èxìng)增殖的机制Cyclin的过表达(biǎodá)CDK的增多(zēnɡduō)CDI表达不足和突变检查点功能障碍细胞增殖过度与肿瘤G1/S检查点功能障碍P53突变G2/M检查点功能障碍第三十九页，共一百零一页。39细胞增殖资料肿瘤细胞(xìbāo)恶性增殖的机制Cyclin的过表达CDK的增多CDI表达不足和突变检查点功能障碍恶性增殖细胞(xìbāo)增殖过度与肿瘤第四十页，共一百零一页。40细胞增殖资料细胞增殖(zēngzhí)缺陷细胞增殖过度(guòdù)与肿瘤糖尿病肾病细胞增殖(zēngzhí)缺陷的机制P27过表达细胞周期调控异常与疾病CDK4,6/cyclinD高糖TGF-βP21p27（-）细胞增殖（-）糖尿病肾病、神经退行性疾病、再生障碍性贫血等第四十一页，共一百零一页。41细胞增殖资料细胞增殖(zēngzhí)缺陷细胞(xìbāo)增殖过度与肿瘤糖尿病肾病细胞(xìbāo)增殖缺陷的机制P27过表达pRb低磷酸化细胞周期调控异常与疾病CDK4高糖TGF-β（-）细胞增殖（-）pRb低磷酸化第四十二页，共一百零一页。42细胞增殖资料细胞(xìbāo)增殖缺陷细胞增殖(zēngzhí)过度与肿瘤细胞周期调控(diàokònɡ)异常与疾病衰老细胞增殖缺陷的机制糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制CDK和cyclin均有异常CDK-cyclin复合物活性降低CDI过表达第四十三页，共一百零一页。43细胞增殖资料调控细胞周期与疾病(jíbìng)的防治合理利用增殖(zēngzhí)相关信号抑制(yìzhì)cyclin或/和CDK的表达和活性提高CDI的表达和活性修复或利用缺陷的细胞周期检查点上皮生长因子（EGF）Flavopiridol—以肿瘤为例第四十四页，共一百零一页。44细胞增殖资料细胞凋亡异常(yìcháng)与疾病概述(ɡàishù)细胞凋亡(diāowánɡ)的过程与调控细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡异常的发生机制第四十五页，共一百零一页。45细胞增殖资料概述(ɡàishù)细胞(xìbāo)凋亡(apoptosis)由体内外因素触发细胞内预存的死亡(sǐwáng)程序而导致细胞死亡的过程。特点：主动过程细胞死亡的一种方式第四十六页，共一百零一页。46细胞增殖资料表1细胞凋亡(diāowánɡ)与细胞坏死的比校凋亡(diāowánɡ)坏死性质(xìngzhì)

生理性或病理性,特异性病理性,非特异性诱因较弱刺激，非随机发生强烈刺激，随机发生基因调控有无形态变化第四十七页，共一百零一页。47细胞增殖资料核固缩或碎裂(suìliè)凋亡小体形成(apoptotsisbody)细胞皱缩(zhòusuō)出芽染色质边集炎症(yánzhèng)反应无炎症反应ApoptotsisbodynecrosisReleaseofintracellularcontentsInflammationapoptosis细胞肿胀细胞结构全面破坏细胞凋亡与坏死形态学改变的差别第四十八页，共一百零一页。48细胞增殖资料细胞(xìbāo)凋亡的生化改变内源性核酸(hésuān)内切酶的激活DNA片段(piànduàn)化DNA双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍数的片段。凋亡蛋白酶caspase的激活第四十九页，共一百零一页。49细胞增殖资料核小体30nm染色质的基本(jīběn)结构DNA片段长度约为200bp酶切点第五十页，共一百零一页。50细胞增殖资料细胞凋亡的生化(shēnɡhuà)改变内源性核酸(hésuān)内切酶的激活DNA片段(piànduàn)化DNA双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍数的片段。电泳呈特征性的“梯”状条带(ladderpattern)第五十一页，共一百零一页。51细胞增殖资料“梯”状条带(ladderpattern)坏死(huàisǐ)条带第五十二页，共一百零一页。52细胞增殖资料细胞(xìbāo)凋亡的生化改变:内源性核酸(hésuān)内切酶的激活凋亡(diāowánɡ)蛋白酶caspase的激活灭活凋亡抑制蛋白分解与细胞骨架构成相关的蛋白直接作用于细胞结构使之解体瓦解核结构成核碎片含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶

(cysteine-containingaspartate-specificprotease)第五十三页，共一百零一页。53细胞增殖资料表1细胞(xìbāo)凋亡与细胞(xìbāo)坏死的比校凋亡(diāowánɡ)坏死性质(xìngzhì)

生理性或病理性,特异性病理性,非特异性诱因较弱刺激强烈刺激凋亡小体

有无基因调控有无形态变化细胞皱缩，胞膜及细胞器相对完整，核固缩细胞肿胀细胞结构全面破坏主动过程,有新蛋白合成被动过程,无新蛋白合成DNA电泳DNA片状不规则，电泳多呈涂抹状DNA片段化电泳呈“梯”状条带无有

炎症反应生化特点第五十四页，共一百零一页。54细胞增殖资料细胞(xìbāo)凋亡异常与疾病概述(ɡàishù)细胞凋亡的过程(guòchéng)与调控细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡异常的发生机制第五十五页，共一百零一页。55细胞增殖资料细胞凋亡的过程(guòchéng)与调控凋亡信号凋亡信号转导凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除?第五十六页，共一百零一页。56细胞增殖资料凋亡(diāowánɡ)信号生理性凋亡(diāowánɡ)信号激素(jīsù)或生长因子的直接作用病理性凋亡信号激素或生长因子的间接作用第五十七页，共一百零一页。57细胞增殖资料诱导性因素(yīnsù)理化因素射线(shèxiàn)、化疗药微生物学因素细菌、病毒免疫性因素抑制性因素(yīnsù)病理性凋亡信号化学促癌物质病毒EB病毒第五十八页，共一百零一页。58细胞增殖资料细胞凋亡的过程(guòchéng)与调控凋亡信号凋亡信号转导凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除?第五十九页，共一百零一页。59细胞增殖资料细胞(xìbāo)凋亡信号的转导(transduction)死亡(sǐwáng)受体介导的凋亡通路内质网介导的凋亡(diāowánɡ)通路线粒体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路第六十页，共一百零一页。60细胞增殖资料死亡(sǐwáng)受体--是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡(diāowánɡ)信号的膜受体配体：TNF-α、FasL、TRAIL等死亡(sǐwáng)受体介导的凋亡通路第六十一页，共一百零一页。61细胞增殖资料死亡受体介导的凋亡(diāowánɡ)通路第六十二页，共一百零一页。62细胞增殖资料死亡(sǐwáng)受体介导的凋亡通路第六十三页，共一百零一页。63细胞增殖资料Fas细胞膜FasL肿瘤(zhǒngliú)坏死因子受体家族Caspase-1降解H1组蛋白DNA暴露酶切位点胞外抗Fas抗体、免疫(miǎnyì)细胞表面的FasL及可溶性FasL等神经鞘磷脂酶活性神经酰胺激活蛋白激酶caspases级联反应Ca2+信号系统核酸内切酶细胞凋亡第六十四页，共一百零一页。64细胞增殖资料细胞凋亡(diāowánɡ)信号的转导(transduction)死亡受体介导的凋亡(diāowánɡ)通路线粒体介导的凋亡(diāowánɡ)通路由死亡受体非依赖的凋亡信号启动第六十五页，共一百零一页。65细胞增殖资料线粒体内外膜间通透性转换孔(PTP)开放线粒体膜通透性增大凋亡启动因子释放细胞凋亡线粒体跨膜电位(ψm)凋亡诱导因素Ca2+、

NO、缺血、缺氧(quēyǎnɡ)及活性氧等？线粒体介导的凋亡(diāowánɡ)通路第六十六页，共一百零一页。66细胞增殖资料线粒体介导的凋亡(diāowánɡ)通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧(quēyǎnɡ)及活性氧等第六十七页，共一百零一页。67细胞增殖资料线粒体介导的凋亡(diāowánɡ)通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等第六十八页，共一百零一页。68细胞增殖资料线粒体介导的凋亡(diāowánɡ)通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等第六十九页，共一百零一页。69细胞增殖资料细胞凋亡(diāowánɡ)信号的转导(transduction)死亡(sǐwáng)受体介导的凋亡通路内质网介导的凋亡(diāowánɡ)通路线粒体介导的凋亡通路第七十页，共一百零一页。70细胞增殖资料Ca2+、

NO、缺血、缺氧(quēyǎnɡ)及活性氧等死亡(sǐwáng)受体通路线粒体通路(tōnglù)小结第七十一页，共一百零一页。71细胞增殖资料细胞凋亡(diāowánɡ)的过程与调控凋亡信号凋亡信号转导凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除?第七十二页，共一百零一页。72细胞增殖资料凋亡(diāowánɡ)相关基因的激活--凋亡相关基因按预定程序激活(jīhuó)执行凋亡所需的各种酶类内源性核酸内切酶凋亡(diāowánɡ)蛋白酶Caspases组织型转谷氨酰胺酶需钙蛋白酶可使肌动蛋白、纤维连接蛋白和粘附蛋白Ⅱ等交联形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小体参与酶的活化和膜的再塑第七十三页，共一百零一页。73细胞增殖资料细胞(xìbāo)凋亡的过程与调控凋亡信号凋亡信号转导凋亡相关基因激活

细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除第七十四页，共一百零一页。74细胞增殖资料凋亡诱导因素信号转导启动凋亡程序凋亡双向调控基因C-myc抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL-促进凋亡基因wtp53Bax+凋亡(diāowánɡ)的调控基因第七十五页，共一百零一页。75细胞增殖资料促凋亡(diāowánɡ)基因wtP53细胞凋亡修复失败细胞阻滞于G1期缺陷的DNAwtP53CIP表达修复成功细胞周期“分子(fēnzǐ)警察”?第七十六页，共一百零一页。76细胞增殖资料P53介导的凋亡反应(fǎnyìng)模式P53BaxBcl-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解细胞凋亡CtyCATPApaf-1线粒体BidFas

DRSCaspase-8,10衔接子第七十七页，共一百零一页。77细胞增殖资料抑制凋亡(diāowánɡ)基因Bcl-2

抗凋亡(diāowánɡ)机制:抑制促凋亡(diāowánɡ)性调节蛋白(Bax等)抑制caspases的激活抗氧化作用抑制线粒体释放促凋亡的蛋白维持细胞钙稳态即B细胞淋巴瘤/白血病-2基因(B

celllymphoma/leukemia-2，Bcl-2)第七十八页，共一百零一页。78细胞增殖资料C-myc(癌基因)对细胞凋亡(diāowánɡ)具有双向调节作用C-myc增殖有GF凋亡无GF双向调控(diàokònɡ)基因第七十九页，共一百零一页。79细胞增殖资料细胞凋亡的过程(guòchéng)与调控凋亡信号凋亡信号转导凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除?第八十页，共一百零一页。80细胞增殖资料凋亡(diāowánɡ)细胞的清除吞噬细胞受体对凋亡细胞识别（凋亡细胞有死亡(sǐwáng)标记）凝集素：识别细胞(xìbāo)表面糖类Victronectin受体：由血小板反应蛋白介导磷脂酰丝氨酸受体：磷脂酰丝氨酸第八十一页，共一百零一页。81细胞增殖资料凋亡信号凋亡信号转导凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除小结(xiǎojié)：生理性凋亡信号病理性凋亡信号死亡受体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路内质网介导的凋亡通路激活执行凋亡所需的各种酶类内源性核酸内切酶

凋亡蛋白酶caspases等吞噬细胞凝集素的作用血小板反应蛋白介导吞噬磷脂酰丝氨酸受体的作用第八十二页，共一百零一页。82细胞增殖资料细胞凋亡(diāowánɡ)与疾病概述(ɡàishù)细胞凋亡(diāowánɡ)的过程与调控细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡异常的发生机制第八十三页，共一百零一页。83细胞增殖资料细胞凋亡(diāowánɡ)异常发生机制氧化损伤钙稳态失衡线粒体损伤死亡受体的激活第八十四页，共一百零一页。84细胞增殖资料超氧阴离子（O2-·）羟自由基（OH.）过氧化氢(ɡuòyǎnɡhuàqīnɡ)（H2O2）等氧化(yǎnghuà)损伤氧化应激(oxidativestress)电离辐射等氧自由基生物大分子氧化损伤细胞凋亡(diāowánɡ)异常发生机制第八十五页，共一百零一页。85细胞增殖资料氧化应激致细胞(xìbāo)凋亡的机制:引起钙稳态失衡(shīhénɡ)及线粒体损伤促进凋亡基因(jīyīn)的表达激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶损伤DNA，激活P53基因脂质过氧化作用损伤细胞膜第八十六页，共一百零一页。86细胞增殖资料钙稳态失衡(shīhénɡ)胞内Ca2+浓度升高TNF-α,抗CD3抗体等激活核酸内切酶激活谷氨酰胺转移酶Ca2+使DNA易被切割促凋亡基因表达细胞凋亡第八十七页，共一百零一页。87细胞增殖资料Ca2+、

NO、缺血、缺氧(quēyǎnɡ)及活性氧等死亡(sǐwáng)受体通路线粒体通路(tōnglù)线粒体损伤第八十八页，共一百零一页。88细胞增殖资料凋亡信号转导凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除凋亡诱导因素(+)细胞凋亡异常(yìcháng)发生机制氧化损伤钙稳态失衡线粒体损伤死亡受体的激活第八十九页，共一百零一页。89细胞增殖资料细胞凋亡(diāowánɡ)失调与疾病细胞凋亡不足细胞凋亡过度细胞(xìbāo)凋亡不足与过度并存“该死(ɡāisǐ)的细胞没死”“不该死的细胞死了”第九十页，共一百零一页。90细胞增殖资料细胞凋亡(diāowánɡ)不足肿瘤(zhǒngliú)“该死(ɡāisǐ)的细胞没死”凋亡抑制Bcl-2基因表达增加P53基因突变或缺失细胞癌变增殖失控肿瘤形成第九十一页，共一百零一页。91细胞增殖资料病毒感染性疾病细胞凋亡(diāowánɡ)不足“该死(ɡāisǐ)的细胞没死”肿瘤(zhǒngliú)凋亡促进基因的P53失活凋亡抑制基因bcl-2的过表达灭活ICE痘病毒产生ICE的抑制物第九十二页，共