抗菌药物临床应用的基本原则(福州)课件

抗菌药物临床应用的基本原则复旦大学附属华山医院抗生素研究所吴菊芳抗菌药物临床应用的现状各种病原微生物所致感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最常见，抗菌药物是临床最广泛应用的药物之一目前已用于临床的抗菌药品种200余种，抗菌药过多使用及滥用普遍据统计一些医院中抗菌药物约占门诊处方的21－57％2001年全国178家医院统计，住院病人中使用抗菌药者平均占床位数的57％(个别高达97％)，联合用抗菌药者占41％国内门诊普通感冒患者中约75％患者使用了抗菌药外科患者手术前预防用抗菌药者达95％不合理应用抗菌药的后果治疗失败、不良反应增多、细菌产生耐药性、难治性感染增多、医疗费用增加等另据报告我国每年约20万例死于药物不良反应，其中40％系滥用造成我国每年约3万名儿童因不合理用耳毒性药物致聋，其中95％以上由于应用氨基糖苷类药1998年统计我国仅不合理应用第三代头孢菌素每年浪费RMB7亿编写“指导原则”目的规范和合理应用抗菌药，避免和减少无指征滥用避免或减少不应发生或原本可避免的不良反应，尤其是严重不良反应，使临床用药安全有效，减少细菌耐药性的产生抗菌药物临床应用指导

原则主要内容抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物临床应用的管理各类抗菌药物的适应症和注意事项各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗编写指导原则中需解释的几点本《指导原则》为临床应用抗菌药物获取最佳疗效，并最大程度避免或减少不良反应而制定，不是教材或参考书，也不涉及具体的给药方案。

本《指导原则》主要限于治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病的抗菌药物，不包括各种病毒性疾病和寄生虫病的治疗药物。

编写指导原则中需解释的几点本《指导原则》仅涉及国内临床常用抗菌药物的部分品种，重点介绍各类药物的抗菌作用、适应证和注意事项，有关抗菌药物临床应用的详细内容仍应参考有关专业书籍。本《指导原则》中涉及临床各科部分常见和重要的感染性疾病，其他未涉及的感染仍应参考有关专业书籍。主要内容抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物治疗性应用的基本原则抗菌药物预防性应用的基本原则抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则抗菌药物临床应用的管理一、抗菌药物治疗性应用的基本原则抗菌药物临床应用是否正确、合理，基于两方面：(1)有无指征应用抗菌药物；(2)选用的品种及给药方案是否正确、合理。诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物根据患者的症状、体征及血、尿常规以及病原学等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染，均无指征应用抗菌药物。

一、抗菌药物的临床应用基本原则尽早确立感染性疾病的病原诊断开始用药前先取相应标本分离病原并进行细菌药敏试验危重感染者在送验标本后立即经验治疗根据药物的抗菌谱、药代动力学、适应证、不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物按照患者的生理、病理状态合理用药新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者给药方案的制订根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等品种：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。剂量：重症感染（败血症、心内膜炎、中枢感染）抗菌药物剂量宜较大单纯性下尿路感染应用较小剂量途径：抗菌药物的局部应用宜尽量避免，中枢剂量宜较大胸腔包裹性脓胸、眼科。青、头孢不可局部应用、氨基糖苷类不可滴耳给药方案的制订次数：青、头孢和B内酰胺类、红霉素、克林一日多次，氟喹诺酮类、氨基糖苷类可一日一次（重症除外）疗程：一般体温正常症状消失72-96小时败血症、心内膜炎、中枢感染、伤寒、布鲁菌、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌、结核需较长的疗程防止复发给药方案的制订给药途径：轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。序贯疗法(sequentialtreatment)序贯疗法(sequentialtreatment)的定义为同一种药物剂型的转换，即同一种药物的给药途径在疗程中从静脉改为口服，但前提是口服制剂有较高的生物利用度（>50%）及有效性，并且患者的胃肠道功能良好，能够吸收及耐受口服药物。临床上可用于抗感染治疗的药物较多，但并非所有的药物均可作为序贯疗法，可提供序贯疗法的药物必须是具有良好的生物利用度（>50%）在感染部位能达到有效的药物浓度并与静脉制剂有相同的抗菌谱及抗菌活性以及相同的临床疗效且患者具有很好的耐受性和依从性序贯疗法中抗感染药物选择根据药物的抗菌谱、药代动力学特性以及临床疗效可符合序贯疗法的药物为：氟喹诺酮类：包括氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星等；大环内酯类：如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素；青霉素类：氨苄西林/舒巴坦；阿莫西林/克拉维酸；头孢菌素类：如头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、头孢呋辛酯以及复方磺胺甲恶唑、多西环素等，其中以氟喹酮类在临床应用最为广泛，但氟喹酮类目前尚不推荐用于18岁以下的儿童。口服抗菌药的投药法口服抗菌药物应选用口服吸收完全，生物利用度高者(60%-90%以上)氯霉素、多西环素、米诺环素、异烟肼、利福平、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、甲硝唑、氟康唑、氟胞嘧啶、阿莫西林、罗红霉素、复方SMZ-TMP、氧氟沙星、加替沙星适应证治疗指数低、毒性大的药物，如氨基糖苷类某些具非线性动力学特征的药物，如苯妥英钠有显著肝、肾或胃肠道疾患的患者可能发生药物毒性反应或已有药物毒性反应先兆者在常用剂量下患者无治疗反应者需长程治疗，而药物又易发生毒性反应者联合用药时可发生相互作用者如红霉素联合氨苯碱确定患者是否按医嘱服药提供治疗上的医学法律依据治疗药物监测(therapeuticdrugmonitoring,TDM)抗菌药物治疗浓度范围庆大、妥布、奈替峰浓度谷浓度

5-8mg/L0.5-1mg/g卡那霉素、阿米卡星15-25mg/L1-4mg/L万古霉素20-40mg/L5-10mg/L氟胞嘧啶20-40mg/L>80mg/L

药物敏感试验琼脂扩散法(纸片法，Kirby-bauer)－测抑菌圈大小画分S,I,R稀释法－琼脂稀释法，肉汤稀释法，微量稀释法E测定法(Epsilometertest)－测MIC值判断标准：通常根据NCCLS判断结果自动化药敏测MIC－ATB系统，Vitek系统，MicroScan等二、抗菌药物的预防应用临床上常采用预防用药的一些情况发热上感其他病毒性疾病－麻疹、肝炎、灰髓炎、水痘等昏迷休克慢支中毒心力衰竭肿瘤激素应用粒减(各种原因引起)上述患者中预防用药既缺乏指证，也无效果，并易导致耐药菌感染内科(及儿科)预防用药原则预防一、二种特殊细菌引起感染时可能有相当效果如目的为防止任何细菌侵入，往往徒劳无功在一段时间内预防感染可能有效；如长期用药预防常不能达到目的原发疾病可以恢复(或纠正)者，预防用药可能有效；如原发病症不能治愈或纠正，或用于免疫缺陷病人，预防用药应尽可能少用或不用；可于出现感染征兆时作各种培养和药敏试验，并及早给予经验治疗内科(儿科)预防用药可能有效者流感病毒感染流行时对易感者(老年、婴幼儿)；器官移植受者预防乙肝拉米夫定接触含HIV血或体液(接触尿液不需)风湿热复发－风心儿童，风湿热或链球菌咽峡炎儿童及成人流脑流行时－集体机构(部队，托儿所，学校)中密切接触者及家庭儿童结核病－与开放结核患者密切接触儿童，结核菌素试验新近阳转者新生儿预防淋菌或衣原体眼炎流感杆菌脑膜炎－患者家中幼儿，或与患者有密切接触者卡氏肺孢菌－AIDS患者CD4<200/mm3，骨髓及某些肝移植患者霍乱密切接触者百日咳7岁以下密切接触者新生儿可能感染B组溶血链球菌者内科(儿科)预防用药可能有效者实验室意外感染－布鲁菌属、鼠疫杆菌、炭疽菌尿症－妊娠期，老年，婴幼儿(<5岁)肝硬化腹水预防腹膜炎脑脊液鼻溢或耳溢患者复发性急性中耳炎疟疾－进入疫区者内科(儿科)预防用药可能有效者抗菌药物在内科领域中的应用（一）预防对象或目的抗菌药物给药方案风湿热复发（儿童风心）苄星青霉素或红霉素前者60万-120万U肌注，每月1次，数年，后者每日0.25g数年流行性脑脊髓膜炎SD或利福平或环丙沙星（成人）或头孢曲松每日2次,每次成人0.5-1g,儿童0.25g-05g.疗程3d每12h1次,共4次,每次成人400-600mg,儿童10mg/kg,1岁以下剂量减半成人口服750mg单剂成人肌注250mg,儿童肌注125mg单剂结核病(与排菌者密切接触儿童）异烟肼每日成人300mg,儿童5-10mg/kg,疗程0.5-1年霍乱密切接触者多西环素四环素多西环素300mg顿服四环素0.5qid疗程3天疟疾(进入疫区者)乙胺嘧啶+磺胺多辛系复方片剂,成人每周1次,每次2片抗菌药物在内科领域中的应用（二）预防对象或目的抗菌药物给药方案新生儿眼炎四环素、红霉素硝酸银（眼膏）初生时用0.5%-1%四环素,或0.5%红霉素眼药水或眼药膏,或1%硝酸银眼药水实验中不慎感染布鲁杆菌鼠疫杆菌四环素+链霉素庆大+四环素用治疗量,42天用治疗量,14天复发性中耳炎SMZ-TMP、阿莫西林、阿齐霉素200mg/kgqd10mg/kgqw肝硬化腹水SMZ-TMP每周5天菌尿症(孕妇、婴幼儿、老年)SMZ-TMPco.喹酮诺类、阿莫西林用较小剂量，10－14天外科手术后感染的预防用药目的预防手术后切口感染和防止清洁－污染或污染手术后的手术部位感染及全身感染降低术后感染的发病率及病死率避免延长住院时间降低费用

手术前预防用药的理由

70年代Stone等胃、胆道、结肠手术前

用头孢唑啉的术后感染率手术术前2－8h术前1h术后1－4h不用胃541722胆道30911结肠661516总计431415说明术前用药可以减低术后感染率，术后用药无效Classen的研究结果病例数用药时间病例数术后感染率(%)2847术前2－24h3693.8术前2h17080.6术前2h内2821.4切口后3－24h4883.3总计28461.5术前2h及2h内预防用药，术后感染率最低外科预防用药原则预防用药应在手术开始前2h或2h内使用使手术伤口暴露时，局部组织中已有足够浓度抗菌药术前过早用药，术后感染率反上升，提示手术时间长者需在手术过程中补充用药Buike证明在接种细菌超过4h后给药，无预防作用预防用药应在手术开始前30分钟内给药(静脉)使局部组织在手术开始至术后4h(污染菌生长繁殖所需时间)均保持有效药浓度，手术时间>3h者再用一剂)，预防用药通常不超过24h手术前预防用药的适应证手术野有显著污染手术范围大，时间长，污染机会大异物植入手术，如人工心瓣移植手术涉及重要器官，如发生感染将造成严重后果，如头颅手术，心脏手术高龄或免疫缺陷患者外科手术分类及预防用药

清洁手术通常不需用抗菌药，仅下列情况考虑预防用药手术范围大，时间长，污染机会增加手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果，如头颅、心脏、眼内手术等异物植入手术－如人工心办植入，人工关节置换、永久性心脏起搏器放置等高危人群手术－高龄或免疫缺陷等患者重点是预防术后切口感染，常用头孢唑啉，亦可用头孢呋辛，不宜用第三代头孢清洁－污染手术上、下呼吸道，上、下消化道泌尿生殖道手术或经以上器官的手术，如经口咽部大手术经阴道子宫切除术经直肠前列腺术开放性骨折或创伤手术由于手术部位存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手术野引致感染，故此类手术需预防用药。污染手术由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出，或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。此类手术需预防用抗菌药物。手术前已存在细菌性感染的手术，腹腔脏穿孔腹膜炎、脓肿切除术、气性坏疽截肢术等，属抗菌药治疗性应用，不属预防应用范畴。预防用药的选择安全有效，最好杀菌剂，不良反应少易于给药，价格低清洁手术预防切口感染选用对葡萄球菌有效者头孢唑啉常用，亦可用头孢呋辛，不宜用第三代头孢清洁－污染手术及污染手术，根据患者情况、手术部位及可能的病原菌而定如手术前已有感染(肺部感染、腹膜炎等)，用药时间需较长，已不属预防用药范围抗菌药物在外科领域中的预防应用预防对象，手术抗菌药物给药方案远端十二指肠、结直肠手术头孢唑林+甲硝唑术前头孢唑啉1g静滴q8hx2次，甲硝唑0.5g单剂静滴胆道手术头孢唑林1g静注腹部穿刺伤哌拉西林或头孢西丁2g静滴，前者则+甲硝唑0.5g静滴前列腺手术头孢唑啉1g静注肾移植第三代头孢菌素1g-2g静注人工关节置换，骨折清创1)头孢唑啉1g静注2)万古霉素(去甲万古)0.5(去甲0.4g)静滴下肢截肢青霉素200万U静注严重烧伤扩创前哌拉西林+头孢唑啉哌拉西林2g+头孢唑啉1g静注抗菌药物在外科领域中的预防用药预防对象，手术抗菌药物给药方案颅脑手术头孢唑啉、青霉素唑啉1g静滴，青240万U口咽、颌面、胸部手术1)头孢唑啉或呋辛唑啉2g或呋辛1.5g静滴2)克林+庆大克林300-600mg庆大80mg静滴心血管心脏手术头孢唑啉1g静注周围血管手术，感染性心内膜炎(先心、风心及原有人工瓣膜者口腔、五官手术或操作)阿莫西林术前阿莫西林3g口服，6h后1.5g。青霉素过敏者红霉素1g，6h后半量。尿路手术或导尿氨苄西林+庆大氨苄2g+庆大80mg静滴胃、小肠手术(低胃酸疾病)头孢唑啉+甲硝唑术前唑啉1g，甲硝唑0.5g静滴外科预防用药的不适应证烧伤患者－应以局部用药为主，除非有全身感染征象坏死性胰腺炎－支持、营养、外科去除坏死组织抗菌药物用于术后控制感染抗菌药物联合应用的结果协同作用1＋1>2相加作用1+1=2无关作用1+1=1拮抗作用1+1<1联合用药的目的是获得协同作用或相加作用，避免拮抗作用抗菌药物的联合治疗抗菌药物协同的机制两药的作用机制相同－如SMZ-TMP两药的作用机制不同青霉素类与氨基糖苷类治疗肠球菌感染两性霉素B与氟胞嘧啶Β内酰胺类联合应用酶抑制剂(克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦)抑制不同的耐药菌群－如抗结核药联合用药的条件抗菌谱应尽可能广，这对病原未查明的严重感染尤为重要联合应用的两药中，至少一种对病原菌具良好活性，另一种也不宜为病原菌对之高度耐药者病原菌对两者无交叉耐药性，联合药敏呈协同或累加两药具相似的药代动力学特性联合用药的适应证病原未查明的严重感染单一抗菌药物不能控制的严重感染单一抗菌药物不能有效控制的混合感染需较长期用药细菌可能产生耐药者联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少其他－加用易于渗入某些组织(如CNS,骨)的药，以更好的控制感染不合理联合用药的后果使耐药菌株增多使疗效减低不良反应增多(毒性反应，过敏反应)二重感染发生的机会增多浪费药物，增加医药费用给人以虚假的安全感，贻误正确治疗抗菌药物的局部应用原则选用能杀灭或抑制局部细菌而毒性较小者选用刺激性小的药物，以免损伤局部组织不易引起过敏反应尽量采用主要供局部应用的药物－如新霉素、杆菌肽、莫匹罗星、SD-银盐等，避免用主要供全身应用的药物用于大面积烧伤或创伤时，注意因创面吸收药量过多发生不良反应的可能抗菌药物的鞘内注射：目前已很少应用庆大：5mg-<10mg/次5mg/次为宜两性霉素B：0.01-<1mg/次

CSF磺胺、氯霉素、大剂量青G、呋辛、三代头孢气溶吸入：目前也很少应用庆大：0.05%-0.1%5ml/次两性霉素B：0.01%-0.02%5-10ml/次2-3次/天关节腔、浆膜腔少用，多数药物腔内浓度为血浓度的50%

骨浓度克林、林可、磷霉素、氟喹诺酮类三、抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则肾功能减退患者抗菌药物的应用尽量避免使用肾毒性抗菌药物确有指症时，必须调整给药方案根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体排出途径调整给药剂量及方法肾功能减退患者抗菌药物的应用根据抗菌药物体内过程特点及其肾毒性，肾功能减退时抗菌药物的选用主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢，或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减退者，维持原治疗量或剂量略减。主要经肾排泄，药物本身并无肾毒性，或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能减退者可应用，但剂量需适当调整。肾毒性抗菌药物避免用于肾功能减退者，如确有指征使用该类药物时，需进行血药浓度监测，也可按肾功能减退程度(以内生肌酐清除率为准)减量给药

肾功能损害时抗菌药物选用不宜应用：四环素类、呋喃类、萘啶酸避免应用（剂量必须减少）：氨基糖苷类、万古、去甲万古、替考拉宁、多粘、氟胞嘧啶、两性霉素B、伊曲康唑静脉注射剂可应用（剂量适当调整）：羧苄、青霉素、头孢他啶、唑肟、拉定、唑啉、亚胺培南、美罗培南、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星可应用（按原剂量或略减量）：大环内酯类、利福平、头孢哌酮、曲松、噻肟、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦、伊曲康唑口服肾功能减退感染患者抗菌药物的应用肝肾功能损害时抗菌药物的应用肝肾功能损害时抗菌药物选用主要经肝清除肝功损害时导致毒性反应避免使用：氯霉素、利福平、红酯化物、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺药、酮康唑、咪康唑主要经肝清除但无肝毒性慎用：红霉素（不包括酯化物）林可、克林主要经肾排泄，肝功能损害时不需调整剂量氨基糖苷类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古、多粘、氟喹诺酮类肝功能减退感染患者抗菌药物的应用

老年患者抗菌药物的应用肾功能减退，自肾排出药量减少，血药浓度增高，青霉素、头孢和其他ß内酰胺类可用正常剂量的2/3-1/2。宜选用毒性低具有杀菌作用的抗菌药物，青霉素、头孢和其他ß内酰胺类为常用药氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古尽可能避免应用有明确指征时慎用，并血药浓度监测新生儿患者抗菌药物的应用新生儿期肝肾未发育成熟、肝酶分泌不足，肾功能较差应避免应用毒性大的药物，包括：氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古以及主要经肝代谢的氯霉素，有明确指征时慎用，并血药浓度监测新生儿期禁用四环素类、喹诺酮类，避免应用磺胺药和呋喃类新生儿期肾功能不完善，注意自肾排出的青霉素、头孢和其他ß内酰胺类需减量新生儿体重和组织器官变化快，抗菌药物宜按日龄调整给药方案新生儿应用抗菌药物后可能发生的不良反应

氯霉素灰婴综合征肝酶不足，氯霉素与其结合减少，肾排泄功能差，使血游离氯霉素浓度升高磺胺药脑性核黄疸磺胺药替代胆红素与蛋白的结合位置喹诺酮类软骨损害(动物)不明四环素类齿及骨骼发育不良，牙齿黄染药物与钙络合沉积在牙齿和骨骼中氨基糖苷类肾、耳毒性肾清除能力差，药物浓度个体差异大，致血药浓度升高万古霉素肾、耳毒性同氨基糖苷类抗菌药物不良反应发生机制磺胺药及呋喃类溶血性贫血新生儿红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶妊娠期患者抗菌药物应用A类：妊娠期患者可安全使用B类：有明确指征时慎用青霉素、头孢和其他ß内酰胺类、美罗培南、红霉素、阿奇霉素、磷霉素、两性霉素B等C类：在确有指征时权衡利弊决定是否用氟喹诺酮类、亚胺培南、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、利福平、氯霉素、磺胺等D类：避免应用：氨基糖苷类、四环素类抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类

小儿患者抗菌药物的应用氨基糖苷类应尽量避免应用，有明确应用指征又无其他毒性低的抗菌药物可选择时方可应用万古、去甲万古在明确应用指征时方可应用四环素类抗生素可导致牙齿黄染，不可用于8岁以下小儿氟喹诺酮类对骨骼发育可能产生的不良影响，故避免用于18岁以下的未成年人哺乳期患者抗菌药物应用母乳中含量<1%：青霉素、头孢和其他ß内酰胺类、氨基糖苷类含量高，应避免应用：氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲硝唑等哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳药事委员会职责制订本院抗菌药物处方集监查本院抗菌药物使用情况教育和培训，提高各级医师合理用药水平抗菌药物的分级管理各医疗机构应结合本机构实际，根据抗菌药物特点、临床疗效、细菌耐药、不良反应以及当地社会经济状况、药品价格等因素，将抗菌药物分为非限制使用、限制使用与特殊使用三类进行分级管理。医院细菌实验室进行药敏试验所选用的药物应与药物分类相配合各医院应根据本院专科设置，收治对象及医院等级，制订本院应用抗菌药物的处方集抗菌药物的分级管理指导原则中对抗菌药物的管理分级管理原则非限