抗感染药的合理应用课件

1、抗感染药的合理应用李慧梅（韶关学院医学院药理教研室）10/17/20221三年间产ESBLs 菌的检出率年大肠埃希菌肺炎克雷伯菌株检出率株检出率99.10-00.102215.3%2020.8 %00.10-01.102819.4 %3033.3 %01.10-02.103529.2 %4148.8 %郭清莲等：医院感染革兰阴性菌的耐药性变迁.中华医院感染学杂志. 2004 ；14:(1):89-9010/17/20222WHO将抗菌药物的恰当定义为：“抗菌药物的成本效益应用，以最大限度地发挥临床治疗作用，并将药物不良反应和耐药性的发生降低到最低限度”。三、抗感染药物治疗性应用原则和方法10/

2、17/202231、严格掌握临床适应症强调：诊断为细菌性感染者为应用指征。诊断为细菌性感染者或真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致感染方为应用指征。诊断不能成立者及病毒性感染者，均无应用抗菌药指征。(一)应用原则抗菌药物临床应用指导原则中华人民共和国卫生部、国家中医药管理局、中国人民解放军总后勤部卫生部2004年10月联合发布。10/17/202242、选药原则 尽早明确病原学诊断，进行针对性治疗 确定引起感染的致病原，选用可能覆盖致病菌的敏感抗生素。 经验治疗：推测致病菌，选用可能敏感的抗生素。 做药敏试验，根据培养结果改用窄谱抗生素。10/1

3、7/20225妊娠期患者抗感染药物的应用 FDA按照药物在妊娠期应用时的危险性分为A、B、C、D及X类，具体药物选用时可参考教材表9-17及P108。哺乳期患者抗感染药物的应用分泌量少青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类分泌量较高氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、甲硝唑、氯霉素、磺胺甲恶唑、INH等。但无论乳汁中药物浓度如何，均可能对乳儿存在潜在的不良影响。10/17/202273、选药方案的制定原则遵循以下原则： 给药剂量有效剂量取决于药物对病原菌的MIC、患者免疫状况和感染部位；一般按各抗菌药的治疗剂量范围给药；抗菌药物的药效学特性(时间-效应特性)为确定恰当剂量。10/17/20228 三种药

4、效学关系可确定治疗某种病原菌所需的抗菌药物剂量：药-时曲线面积/最低抑菌浓度（AUC / MIC90)最高血药浓度/最低抑菌浓度（Cmax / MIC90)给药间隔血药浓度超过MIC90的时间 根据抗菌药的体内杀菌活性及有无PAE，将抗菌药物分为-10/17/202210 浓度依赖性抗生素抗菌作用主要取决于药峰浓度(Cmax高低，在一定范围内浓度愈高，杀菌活性愈强 )，给药原则是延长间隔时间，将剂量集中使用。当血药浓度MIC，甚至达到 810MIC时，可达到最大的杀菌效应； AUC / MIC90 需 0.4。其AUC/MIC为评价疗效的重要指标，其值越大，疗效越好，而Cmax/MIC反映耐药

5、（值越大越不易耐药）。10/17/202211特点： 、有首次接触效应 、有较长的PAE，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性。10/17/202212给药原则是缩短间隔时间，而不必增大每次剂量(关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度)。使24h内血药浓度高于MIC的时间至少60%。特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌。10/17/202214 “时间依赖型”抗生素要求考虑其“持

6、效时间”持效时间超过MIC的半衰期时间 药物PAE时间 它已成为临床疗效的重要因素!如：青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类的多数品种。10/17/202215 给药途径 (略) 给药次数 疗程：一般宜用至体温正常、症状消退后7296h。某些严重感染则需较长疗程方能彻底治愈。 换药：一般最初的72h内不宜换药，根据药敏结果或根据病原诊断结果需要改换：如72h后疗效仍不明显应及时换药。10/17/202217 联合用药 联合应用抗生素目的是为了提高疗效，降低毒性、延缓或避免抗药性的产生。 联合用药指征 (教材P109)10/17/2022184、对细菌耐药性的防治措施 根据细菌耐药动态和发展趋势，有

7、计划地将抗菌药分批、分期交替使用。细菌耐药性一旦产生后，并非一定稳固，在停用有关抗菌药物一段时期后敏感性又可逐渐恢复。10/17/202219 在医院内应严格执行消毒隔离制度，以防止耐药菌的交叉感染。病人致病菌属耐药者应予以隔离，以免医院环境为耐药菌所污染。 医院内医务人员的监测，对常与病人接触的医生、护士应进行定期检查带菌情况，以排除医务人员作为耐药菌的传染源，散播医院内感染。 10/17/202220 尽早查明感染病原针对性用药 根据病原种类及药物敏感试验选用抗菌药物药敏试验；住院病人：在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，尽早明确病原菌和药敏结果。门诊病人：视病情需要开展药敏

8、工作。10/17/202221危重：未获知病原菌及药敏结果前，根据发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，疗效不佳要调整给药方案。10/17/2022225、病原体未确定,先经验治疗严重感染的“经验”治疗(1)估计感染部位：呼吸道？泌尿道？肝胆道？CNS？(2)感染部位细菌、对药敏感度，注意流行病学肺炎：院外感染(如社区获得性肺炎CAP)：球菌，青霉素类、 1、2代头孢菌素、万古霉素；院内获得性肺炎(NP)：阴性杆菌，第2、3、4代头孢菌素、喹诺酮类、氨基甙类；10/17/202224军团菌肺炎（夏季、

9、耳痛、鼓膜炎）： 红霉素、利福平、克拉霉素等 肺炎支原体肺炎：红、克拉、罗红(3) 本地区或本单位前 12年该细菌对抗菌药物敏感情况的报告。10/17/202225严重感染最初凭“经验” 选择抗生素考虑因素推荐药物免疫WBC500哌拉西林或头孢他啶+氨基甙.亚安培南+氨基甙正常宿主氨苄西林+氨基甙或3代头孢菌素源于尿路感染喹诺酮+氨基甙或3代头孢菌素源于胆道感染氨苄西林+氨基甙或亚安培南；3代头孢+氨基甙或RFP源于盆腔、腹腔感染氨基甙+氯洁或头孢西丁或广谱青霉素；氨曲南+氨基甙；复达欣+亚安培南；亚安培南+氨基甙无明确感染源苯唑青霉霉+3代头孢菌素或氨基甙源于皮肤感染广谱青霉霉+氨基甙或万古

10、霉素年龄48 h氨苄青霉素+复达欣或菌必治败血症10/17/202227严重感染最初凭“经验” 选择抗生素考虑因素推荐药物6y氨苄、PG、或菌必治脑膜炎10/17/202228严重感染的“经验”治疗考虑因素推荐药物社区获得性肺炎氨苄或PG或红霉素（？拮抗）流感后肺炎抗葡萄球菌的青霉素（甲氧西林、乙氧萘青、苯唑青）或头孢吸入性肺炎氨苄或氯洁医院内感染阿洛或哌拉西林+氨基甙肺炎10/17/202229(二)应用方法1、序贯疗法 (转换疗法)(1)概念：是用抗菌药治疗感染性疾病的一种新疗法，指对急性或中、重度感染而住院的病人，先胃肠外给予(一般为静脉给药)抗菌药，待到临床症状或体征有明显改善后(一般

11、为35d)，及时改为口服抗菌药。10/17/202230方法：将同一种抗菌药由静脉给药换p.o.给药；高一级的抗菌药转为低一级的抗菌药；同一级抗菌不同药物间转换。(2)转换时机第一阶段：治疗最初的23d；第二阶段：治疗的第4d第三阶段：治疗的第7d开始10/17/202231(3)后序药物的选择 主要依据口服制剂的抗菌谱、生物利用度、生物稳定性等因素。(4)序贯治疗的适应症 呼吸系、泌尿系、腹部和皮肤及软组织感染。(5)注意事项：P11110/17/2022322、降阶梯治疗( DET )是针对重症监护病房(ICU)医院采用的抗生素使用策略。2001年在荷兰召开的第22届国际化学疗法会议上，一

12、些专家强调指出ICU中院内获得性感染的高病死率是起始治疗不当的结果。10/17/202233主张：开始用足够广谱抗生素覆盖治疗,阻断病情迅速恶化；有效后根据细菌及药敏报告,针对性地换成窄谱抗生素,以减少费用,防止耐药。DET与传统的升阶梯治疗(由一代升到四代头孢或亚胺培南) 相反。核心是对危重感染病人,强调在最好的治疗时机和获取最好的治疗效果。10/17/202234降阶梯治疗的结局 一个被产ESBLs 的大肠杆菌感染的败血症患者,如果起始治疗首选头孢他啶,治疗无效后再选亚胺培南(泰能),病人很可能发展到多脏器衰竭。如反过来用药，可能得到较佳疗效。10/17/202235获得性肺炎（HAP)和

13、呼吸机相关性肺炎(VAP) 的降阶梯的第二阶段治疗 注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比。获得培养及细菌敏感性结果（24-72h），调整治疗方案， “降级”换用相对窄谱的抗生素，改成单药治疗，避免过重的经济负担以及减少耐药性的发生，优化成本效益比。根据：患者病情改善的情况、患者自身的因素等确定所选用的抗生素及其治疗疗程。临床肺部感染评分（CPIS）注意：CPIS不能证实肺炎的诊断，但是对于有发热及肺部浸润的患者，CPIS可以用于治疗方案的修正10/17/2022366.抗感染治疗过程中抗生素的经验性调整与目标性治疗(不屈不挠找病菌,不厌其烦找病灶)初始治疗不好,细菌培养及药敏试验不到位或

14、阴性。医生须根据自己的经验做第二次,乃至第三次抗生素选择。而目标性治疗是根据致病菌及药敏试验的结果,做针对性抗生素选择。一个强大、先进的临床细菌研究室做后盾、定期的细菌流行病学和耐药监测很有必要。成功的抗感染治疗的两个标准:(1)初始的经验治疗得当,有充分的覆盖性; (2)目的性调整治疗得法,有充足的依据。10/17/2022377.根据血、痰、脓液等培养中细菌学及其药敏结果选药的可能结果细菌对所用的抗菌药物敏感，治疗成功的可能较大，但不保证成功病灶:腹、肺、皮肤感染，成功机会大脑、肝成感染，成功机会小药物、剂量与免疫力和脓液头孢在WBC数低时，效果不好。剂量大、免 疫力好会成功； 老年、小儿

15、效果不好； 脓液存在效果不好10/17/2022388.按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药药效学(抗菌谱和抗菌活性)人体药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程) 药物的药动学特点及其安全性成为重要的衡量指标，应力求选在感染部位药物浓度达到有效抗菌水平，对患者又最为安全的品种。10/17/202239根据药在感染部位要有较高浓度(1)药物口服吸收情况口服吸收好：氟喹诺酮类、磺胺类、林克霉素、阿莫西林、头孢氨苄、头孢拉啶、头孢克洛、头孢布烯、多西环霉素、米诺环素等；口服吸收不完全：如青霉素V、氨苄西林、头孢呋辛酯、头孢克肟、红霉素、克林霉素及四环素；口服难吸收：氨基糖苷类、多粘菌素类、

16、多烯类抗生素10/17/202240根据药在感染部位要有较高浓度(2)药物在体内的分布脑脊液分布高：氯霉素、氨苄西林、磺胺类(如磺胺嘧啶)及第三代头孢菌等。结核性脑膜炎，用利福平及异烟肼口服，脑脊液也可达治疗浓度浆膜腔及关节腔的浓度：全身用药大部分药物可达血药浓度50%以上，故除包裹性积液或腔液稠厚者外，不必局部给药骨及浓度较高：大环内酯、可林霉素类及氟喹诺酮类药物；前列腺浓度较高：而四环素类、大环内酯类、哌拉西林、一、二、三代头孢菌素及氟喹诺酮10/17/202241根据药在感染部位要有较高浓度（3）药物的排泄胆道汁浓度高：青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、利福平、林可霉素及氟喹诺酮类的胆汁

17、浓度均较血浓度高，其中氨苄西林、头孢哌酮、利福平、红霉素、四环素及氟喹诺酮类在胆汗的浓度可达血药浓度的数倍至数十倍，适用于胆道感染。尿原型物浓度高：氨基糖苷类、多粘菌素类、磺胺类、四环素类及大部分青霉素类、头孢菌素类等，泌尿道感染时常选用。10/17/2022429. 根据病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌药物治疗方案给药品种；给药剂量；重症感染，剂量宜较大（治疗剂量范围高限）；单纯性下尿路感染时，多数药物尿药浓度远高于血药浓度，则可用小剂量（治疗剂量范围低限）；给药途径10/17/20224310.年龄老人有效肾单位明显减少，用主要经肾排泄的青、头孢类时需减少剂量，高剂量可导致CNS毒性

18、；老年人应用抗菌药物的注意点： 选用杀菌剂：-内酰胺类磷霉素 剂量宜偏小：大剂量青霉素易致青霉素脑病 避免使用肾毒性药物：氨基糖苷类、万古霉素10/17/202244新生儿新生儿应用抗菌药物的注意点：首选-内酰胺类抗生素（注意剂量和间隔）；尽量避免使用氯霉素、磺胺药、氨基糖苷类、 万古霉素；禁用四环素、氟喹诺酮类；不宜肌注给药；新生儿血脑屏障尚未完善，非鞘内注射氨基甙类仍能达到治疗细菌性脑膜炎的效果；10/17/202245抗生素致失聪的警告 我国每年约3万名儿童因不合理使用耳毒性药物致聋，其中95以上可能由于应用氨基糖苷类药物所致（基因异常）！10/17/20224611.肝功能状态 损肝药

19、：红霉素酯化物，四环素类，氯霉素，利福平，二性霉素B，酮康唑，咪康唑，特比萘芬，磺胺。肝病时避免应用。肝病时减量慎用：林可霉素，培氟沙星 异烟肼 （活动性肝病免用 ）严重肝病时减量慎用 ：哌拉西林，阿洛西林，美洛西林，羧苄西林 ，头孢噻吩，头孢噻肟，头孢曲松，头孢哌酮 ，红霉素，克林霉素 ，甲硝唑，氟罗沙星，氟胞嘧啶，伊曲康唑 10/17/202247肝功能减退时抗菌药物的应用不需调整剂量的药物 氨基糖苷类青霉素头孢唑啉 头孢他啶磷霉素万古霉素需减量应用的药物 哌拉西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟应避免使用的药物 氯霉素利福平红霉素酯化物异烟肼 两性霉素B酮康唑10/17/20224812.妊娠用

20、药抗菌药机 理早期TMP，乙胺嘧啶抑制叶酸代谢，可能致畸甲硝唑动物有致畸利福平小鼠有致畸晚期磺胺与胆红素竞争结合位点，新生儿黄疸氯霉素灰婴综合征妊娠用药早期及后期免用的抗菌药10/17/202249妊娠全程免用的抗菌药抗菌药机 理四环素骨，齿发育问题，肝毒性氨基苷类损肾，耳喹诺酮类关节损害万古霉素耳、肾毒INH透过胎盘，干扰B6代谢，损害CNS磺胺+TMP新生儿黄疽，致畸碘苷，阿糖腺苷致畸呋喃类溶血红霉素酯化剂肝毒性10/17/202250妊娠全程可用的抗菌药-内酰胺类大环内酯类（酯化剂除外）林可霉素磷霉素氨曲南10/17/20225114.抗菌药物剂量、用法和疗程抗菌作用与药物浓度超过细菌M

21、IC（TMIC）的时间，而AUC/MIC是判断该类药出现耐药性的重要指标（值越大越不易耐药）10/17/202252动物感染模型中与疗效相一致的药代药效动力学参数 参数药物种类 TMIC青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、氨曲南 红霉素、克拉霉素、万古霉素 Cmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类 AUIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、阿齐霉素 10/17/202253抗菌药物剂量、用法和疗程浓度依赖：其AUC/MIC为评价疗效的重要指标，其值越大，疗效越好，而Cmax/MIC反映耐药（值越大越不易耐药）时间依赖：疗效与AUC/MIC有关PAE（post antibiotic effect, 后效作用）

22、10/17/202254时间依赖与浓度依赖抗菌药物的区分特点与分类代表药物 建议用药方法 时间依赖（杀菌作用非浓度依赖无PAE或很短） 青霉素类、第1-3代头孢类及氨曲南等 缩短间隔、尽量延长血药药浓度超过MIC时间 浓度依赖（杀菌作用浓度依赖有较好的PAE）氨基糖甙类、喹诺酮类 提高血药浓度、适当延长投药间隔时间 介于浓度、时间依赖之间的药物（杀菌作用非浓度依赖、有一定的PAE） 碳青霉稀类、第4代头孢、大环类酯类、林可霉素、万古霉素 介于两者之间 10/17/202255对革兰阳性细菌 大多数b-内酰胺类抗生素和许多其他抗生素均具有约12 h 的PAE对革兰阴性细菌 大多数b-内酰胺类抗生

23、素的PAE可以忽略 氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗生素具有2 h 的PAEPAE的意义：设计用药。如：免疫功能正常者，血药浓度并无必要始终维持在MIC或MBC之上。抗生素的PAE10/17/20225615.抗菌药的序贯治疗 定义：感染性疾病用了一段时间的抗菌药胃肠外给药治疗症状改善后，选用生物利用度接近、t1/2较长的口服抗菌药，代替胃肠外给药方式继续进行治疗10/17/202257序贯疗法的范例社区获得性肺炎 头孢唑肟钠1.0 g，iv，q 12 h，或 头孢曲松钠(菌必治)1 g, iv，q 24 h退热、咳嗽、呼吸好转、WBC、胃肠功能恢复 停iv，po头孢克肟 400 mg，q24 h 住

24、院 6 d 4 d10/17/202258急性肾盂肾炎(53例) 一组二组iv 庆大霉素10 mg/kgiv庆大2.5 mg/kg，后 im庆大（Cmax 8 mg/L，Cmin 1.5 mg/L）4 h改用环丙沙星口服适宜时方转为口服环丙沙星5 d出院5 d出院毒性、费用少毒性、费用多依从性高依从性低10/17/202259下呼吸道感染：成本-效果 iv凯福隆- po先力腾68例iv 凯福隆73例P值痊愈率42.6%38.4%0.1显效率91.1%89.1%0.1住院费用9194元12179元0.01平均西药费5789元8183元0.0110/17/202260用于序贯疗法具有生物等效性的口

25、服抗菌药物感染部位胃肠外制剂口服替代品/等效剂鼻窦炎TMP/SMZ，头孢呋辛，舒他西林TMP/SMZ，安美汀；强力霉素，克拉霉素；阿奇霉素，头孢呋辛咽扁桃体炎头孢唑林，氨苄青霉素、青霉素头孢氨苄，阿莫西林、青霉素V，红霉素；克拉霉素，阿奇霉素非典型性社区获得性肺炎红霉素红霉素，阿奇霉素，克拉霉素；四环素，强力霉素典型性社区获得性肺炎头孢唑林阿莫西林，阿奇霉素，克拉霉素，头孢氨苄10/17/202261用于序贯疗法具有生物等效性的口服抗菌药物感染部位胃肠外制剂口服替代品/等效剂流感嗜血杆菌社区获得性肺炎TMP/SMZ，头孢噻肟；(0.5g q8h)头孢呋辛；舒他西TMP/SMZ，头孢呋辛；阿莫克

26、拉；克拉霉素，阿奇霉素大肠杆菌及其他引起的泌感头孢唑林，TMP/SMZ；头孢噻肟(0.5gq8h)TMP/SMZ，四环素；头孢氨苄肠球菌性泌感氨苄西林阿莫西林，氨苄青霉素绿脓杆菌泌感妥布霉素，头孢他啶；环丙沙星，氨曲南四环素，氧氟沙星；10/17/202262用于序贯疗法具有生物等效性的口服抗菌药物感染部位胃肠外制剂口服替代品/等效剂皮肤和软组织无并发症感染头孢唑林皮肤和软组织无并发症感染糖尿病并发足部感染糖尿病并发足部感染糖尿病并发混合感染+绿脓杆菌妥布霉素+氧哌嗪青霉素；糖尿病并发混合感染+绿脓杆菌10/17/202263三.抗菌药物预防的合理应用指导原则列出更具体的指征 ：内科、儿科，预

27、防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，预防在一段时间内 发生的感染。在传染病流行期，应用有效的抗菌药物预防霍乱、鼠疫，或流脑等，A组溶血性链球菌感染所致的风湿热复发，大肠杆菌与肠球菌所致的孕妇菌尿症等。不宜预防应用：病毒感染昏迷、休克、心衰、肿瘤、用激素等10/17/202264外科预防用抗菌药的要求指导原则对外科预防用药的要求很明确：预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及 术后可能发生的全身性感染；清洁手术因手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物，仅对某些特定情况才考虑预防用药，包括手术范围大、时间长、污染机会多；重要脏器手术或异物植入术；高龄或免疫缺陷者等高危人群施

28、行手术。10/17/202265预防用药的剂量及时间剂量：一般患者用中剂量，重症患者用规定范围的最大剂量。用法：术前30-60min静注，手术超过3 h者，术中应给予第2次剂量，多次用药间隔时间依药物消除半衰期而定，疗程1-3d。10/17/202266美国感染病学会公布的预防手术感染指南(Clin Infect Dis 2004; 38:1768)原 则共 识 意 见一般给药方法给药时间 术切开前60min内开始滴注第一剂抗生素 持续时间 手术结束后24h内停止抗生素的预防使用 -内酰胺类过敏的筛查 最适合采用头孢菌素作为预防抗生素的手术中，须充分了解病史，确定病人是否有过敏反应或抗生素严重

29、不良反应史。给药方法 第一剂抗生素的剂量须根据病人的体重、校正后用药量或体质指数的情况足量使用。如果手术持续到第一次给药后的2个半衰期，则必须在术中增加一剂抗生素。10/17/202267美国感染病学会公布的预防手术感染指南(Clin Infect Dis 2004; 38:1768)原 则共 识 意 见根据手术类型选择抗生素经腹部或阴道的子宫切除术 首选头孢替坦；备选头孢唑林或头孢西丁。也可单用甲硝唑。如果病人对内酰胺类过敏，则使用克林霉素联合庆大霉素或环丙沙星或氨曲南；甲硝唑与庆大霉素或环丙沙星；或单用克林霉素。髋或膝关节成形术 使用头孢唑林或头孢呋辛。如果病人对内酰胺类过敏，则使用万古霉

30、素或克林霉素。 心胸和血管手术 使用头孢唑林或头孢呋辛。如果病人对内酰胺类过敏，则使用万古霉素或克林霉素。 结肠手术 在使用口服抗生素进行预防时，使用新霉素加红霉素碱或新霉素加甲硝唑。在使用胃肠外抗生素进行预防时，使用头孢替坦、头孢西丁或头孢唑林加甲硝唑。对内酰胺类过敏，加用克林霉素联合庆大霉素、环丙沙星或氨曲南，或用甲硝唑联合庆大霉素或环丙沙星。10/17/202268四.抗菌药联合用药问题第二种药物是否有助于覆盖耐药微生物？加用第二种药物是否有助于防止耐药的发生？联合用药治疗已知病原体是否会提高临床疗效？10/17/202269抗菌药联合用药问题目的：扩大抗菌谱，增强抗菌力，减少耐药性联合

31、用药的指征病情需要长期用药：TB，绿脓杆菌，慢性骨髓炎；一种药效果不好，二药合用产生协同；作用机制要求；10/17/202270联合用药的指征混合感染，败血症；病因未明，时间上不能等；免疫功能低下，多形核白细胞功能不足 (吞噬功能不良综合征)，葡萄球菌感染时；混合感染：不可能多种病原体都对一种药物敏感 ；减少药物毒性：二性霉素B合用氟胞嘧啶治疗裸部真菌，前者的用量可减少，从而减少毒性反应；10/17/202271联合用药不当的不良影响不良反应率及表现增加： 肾毒性、凝血病、腹泻、癫痫、过敏、重复感染 重复感染在广谱（包括联用）治疗是窄谱的 5倍，死亡率90。不良反应加重：同损伤某种脏器药物同时

32、应用，如一代头孢菌素+氨基糖苷类，老人尤应注意二重感染：多为耐药菌株；细菌产生耐药性；10/17/202272二重感染(菌群失调症)产生于长期大量应用广谱抗生素后(氨苄青霉素、氯洁霉素等)。表现：白色念球菌引起的口腔感染或真菌性肠炎；难辨梭状芽孢杆菌所致假膜性肠炎(可用万古霉素口服治疗)；金葡菌肠道感染；真菌、绿脓杆菌、葡萄球菌等所致肺炎；败血症。均应停用原用抗生素，改选用对该病原菌有效的抗生素。 10/17/202273五.抗菌药物治疗失败的判断 几天治疗后，可能药物毒性出现，但仍有持续发热和其他感染的临床表现。应给予重新估价每一种抗生素的治疗，寻找解释发热、炎症、头痛、畏寒或寒战的原因。是

33、否恶性肿瘤、过敏反应或是抗生素不对应。引起发热持续不退。通常每间隔2-5d判断治疗效果是必须的。作判断时应考虑： 10/17/202274抗菌药物治疗失败的判断1. 分析：感染和诊断是否正确；2.判断：药物选择是否正确，治疗失败时要考虑到给药的剂量及途径是否合适；3.寻找：解剖结构异常、异物、脓肿、组织梗死、二重感染、耐药性、同时合并另一个没有抗菌作用的抗生素治疗感染。10/17/202275抗菌药物治疗失败的判断如果无上述情况，考虑：非感染性发热和药物热；严重免疫功能缺陷或低下者感染，尽管抗生素治疗恰当，可能出现持续发热感染症状。药物治疗失败，实际上是宿主原因，应改善宿主的免疫功能；10/1

34、7/202276抗菌药物治疗失败的判断诊断正确，但对最初的治疗无效，应改变方案。若症状和体征仍在进展或新的并发症出现，尽管治疗方法正确，也需改变方案，寻找是否有二重感染或者未被诊断的感染存在，如霉菌和病毒或少见寄生虫的感染存在。当病人被怀疑是药物热或过敏反应而停止所有的治疗可能是极危险，也是最难解决的问题之一。这样的病人，主张警惕地慎用另一种药物，决不能完全停止抗菌药的应用。 同时，要检查是否有抗菌药联合用药的体外拮抗。10/17/202277抗菌药物治疗失败的判断联合用药的无关与拮抗氯霉素+红霉素与林可霉素（竞争50S核糖体）：对G+菌可能是“无关”，对G+G-混合感染则可呈相加作用。氨基糖

35、苷类与一代头孢菌素合用，肾毒性发生率增加。10/17/202278抗菌药物治疗失败的判断联合用药的无关与拮抗青霉素+氯霉素、四环素：体外:先氯后青，对青霉素的拮抗作用明显感染肺炎球菌的动物实验，先氯霉素后青霉素比单用青效果差。先青霉素后氯霉素无拮抗。氯、四抑制细菌蛋白质合成后，使细菌处于静止期，致使对繁殖期特别敏感的青霉素杀菌力降低10/17/202279抗菌药物治疗失败的判断联合用药的体外拮抗与持续时间、温度、液体有关 青霉素类（抗假单孢菌青霉素，替卡西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林+氨基甙类后者灭活（缓慢、后果不甚严重） 10/17/202280抗菌药物治疗失败的判断青霉素G 在各种溶媒

36、的稳定性2539液 体pHPG有效期PG有效期5%GS42 h10%GS 4824 h 1 hNaCl Co.351.2%氨苄青霉素有效期 0.9% NaCl稳定11.3 hNaCl Co稳定5%GS分解(+)1.3 h10%GS分解(+)0.9h1/6M乳酸钠分解(+)10/17/202282六.WHO有关促进合理用药措施建立具有一定授权的多学科合理用药协调实体；制定临床指南；制定基于治疗用药的基本药物目录；不同层次的药物治疗委员会；在大学设立药物治疗学课程；强制性医学继续教育；10/17/202283WHO有关促进合理用药措施监督审查与反馈机制；药品信息的客观公正地获取；公众用药教育宣传；消除用药与经济利益的直接关系；适当与强制性法规；足够的政府预算以保证药品与医疗服务的提供。10/17/202284六、医疗机构对抗菌药物临床应用的有效管理指导原则明确要求：医疗机构对抗菌药物实行分级管理，结合实际将抗菌药物分为非限制使用、限制使用和特殊使用三类进行分级管理，其使用范围及其拥有处方资格者均作具体规定。医疗机