治疗中枢神经系统退行性疾病药 (2)课件

1、治疗中枢神经系统退行性疾病药主要内容：第一节抗帕金森病药第二节治疗老年性痴呆症药中枢神经系统的退行性改变及疾病是老年人的常见疾病。Parkinson病（PD）PD是一组以运动失调为主的临床综合症，其黑质纹状体内多巴胺神经元变性是主要病理特征。阿尔茨海默病：Alzheimer病(AD)AD是一类以渐进性痴呆和脑皮质萎缩为主要特征的老年性疾病。Huntington病（HD）HD是以成年期发病的运动失调和渐进性痴呆为主要特征的常染色体显性遗传病，病理特点是基底神经节的退行性变。兴奋毒性细胞凋亡氧化应激钙超载凋亡途径 生长因子缺乏自由基清除减弱神经元退行性变和脱失第一节 抗帕金森病药 Antipark

2、insonism drugs 帕金森病(Parkinsons disease, PD) 又称震颤麻痹， 慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。 多老年人发病。1841年Hall将其称之为“震颤麻痹”1892年Charcot建议将这种疾病称为帕金森病。 1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。 1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关。 1960年发现PD病人黑质纹状体内DA减少。 1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。 1817年，英国医师James Parkinson首次描述了一组以震颤、僵直、运动迟缓和步态失调伴姿势不稳为主要症状的神经系统慢性进行性疾病。4月11日是“世界

3、帕金森病宣传日”。帕金森病临床上主要有四大症状：静止性震颤僵直运动障碍姿势平衡障碍1. 多巴胺（DA）学说 黑质多巴胺能神经元发出的纤维通过黑质-纹状体束作用于纹状体，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用；尾核中的胆碱能神经元发挥兴奋作用。 帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，神经功能减弱，产生帕金森病的张力增高的症状。抗帕金森病药DA在代谢过程中产生H2O2和O2，在黑质部位Fe3+催化下生成 .O2- 和 .OH，促进神经膜类脂质氧化而破坏多巴胺能神经细胞膜功能。帕金森综合征 老年性血管硬化、病毒性脑炎、CO中毒、脑外伤及抗精神病药可引起类似帕金森病的症状。 2. 氧化

4、应激-自由基学说黑质病变多巴胺合成多巴胺能神经功能胆碱能神经功能相对 帕金森病运动障碍氧化应激超氧阴离子和羟自由基谷胱甘肽、Complex I拟多巴胺类药：多巴胺的前体药左旋多巴左旋多巴的增效药多巴胺受体激动药促多巴胺释放药抑制再摄取AADC抑制药MAO-B抑制药COMT抑制药外周中枢AADC:多巴脱羧酶 吸收 口服易吸收 吸收减少因素：胃排空减慢胃pH偏低高蛋白食物抗胆碱药代谢 肝脏 ，经多巴脱羧酶代谢为DA。1%进入中枢而发挥作用。多巴脱羧酶抑制剂可提高作用。排泄 肾脏DA难以进入中枢，所以外周DA的形成不仅减弱了左旋多巴的疗效，而且成为左旋多巴不良反应的重要原因若同时服用AADC(脱羧酶

5、抑制剂)，减少外周DA生成【药动学】一、拟多巴胺药左旋多巴 levodopa（L-dopa）左旋多巴【作用与用途】1. 抗帕金森病 起效慢，药后23周体症改善，最大疗效16个月。 对其他原因引起的帕金森综合征有效。对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效。 特点 轻症较好，重症较差 治疗效果与残存神经元数量有关即与黑质纹状体病损程度有关。 肌肉僵直、运动困难好，震颤差 伪递质学说 左旋多巴 进入脑内，可合成NA，恢复中枢功能。不能改善肝功能。2. 肝昏迷肝功能障碍时，苯乙胺和酪胺在脑组织经羟化酶分别生成苯乙醇和羟基乙醇胺(蟑胺)（伪递质）取代正常递质NA，妨碍神经功能。【不良反应】80%与兴奋CTZ触发

6、区的D2受体有关。饭后服或剂量递增减速可减轻症状。体位性低血压、心律失常兴奋，焦虑等，与DA作用于大脑边缘叶有关，减量或换药运动障碍（亦称运动过多症）：老年人出现头面部（皱眉和伸舌等）多种不自主运动；年轻者出现舞蹈症； 开关现象：突然发生短暂少动后又突然自然恢复。胃肠道反应 心血管反应 精神症状长期用药 药物相互作用 1. VB6是多巴脱羧酶的辅基，能加速左旋多巴在外周脱羧转变为DA，使疗效降低，外周副作用增强。禁与VB6合用。2. 利舍平：耗竭黑质纹状体中DA，降低疗效，不宜合用。3. 抗精神病药物：阻断中枢DA 受体，降低疗效，并引起帕金森综合征。 4. 外周DA-R阻断剂多番立酮可减少L

7、-dopa不良反应TH: 酪氨酸羟化酶DDC：多巴脱羧酶COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶MAO：单胺氧化酶COMT抑制药硝替卡朋nitecapone 不易通过血脑屏障增加中枢-多巴或多巴胺的量司来吉兰selegiline单胺氧化酶MAO-B抑制药小剂量：激动垂体D2受体，抑制催乳素和生长激素分泌，治疗泌乳闭经综合症和肢端肥大症加大剂量：激动黑质纹状体通路D2受体不良反应：同左旋多巴，胃肠道反应和心血管反应 1. 作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆碱药。 与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。 2 . 机理： 促使纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA 抑制DA的再摄取 直接激动D受体

8、3. 起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效4. 较弱抗胆碱作用金刚烷胺 amantadine二、中枢性抗胆碱药阻断中枢M受体，减弱纹状体中ACh的作用，其疗效不如左旋多巴。主要适用于： (1) 轻症患者； (2) 不能耐受或禁用左旋多巴的患者； (3)治疗抗精神病药所致锥体外系反应。 (4)与左旋多巴合用，可使50%患者症状得到进一步改善；特点： 作用弱于阿托品，中枢抗胆碱作用较强，外周抗胆碱作用弱 对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差 对抗精神病药所致的帕金森综合征有效 用于轻症患者 不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、 尿潴留等。苯海索 trihexyphenidyl（安坦，Art

9、ane）第二节 治疗老年性痴呆药老年性痴呆 大约有 70%为阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）， AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的CNS退行性疾病。主要病理特征 大脑萎缩、脑组织内老年斑，脑血管沉积物和神经元纤维缠结 后期主要为中枢一些部位胆碱能功能不足。 表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失。可分为原发性痴呆（AD）、血管性痴呆（VD）和二者混合性痴呆。老年人死亡的第四大杀手阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD)65岁 4%80岁 20%95岁 90%总病程一般为320年部分病人病情进展较快，最终常因营养不良、褥疮、肺炎等并发症

10、或因衰竭死亡。记忆障碍 计算力下降 空间定向障碍 语言障碍 理解力和判断力下降 情感与行为障碍 发病机制不清楚临床症状：进行性认知障碍、记忆力损害功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少病理变化：淀粉样蛋白沉淀脑内乙酰胆碱含量与记忆密切相关老年或痴呆病人脑内乙酰胆碱量减少，补充胆碱类药物能改善其记忆和思维能力。 乙酰胆碱酯酶抑制剂拟胆碱药胆碱酯酶抑制剂可延迟乙酰胆碱的代谢分解，从而延长突触后受体的兴奋。 四氢氨基吖啶（他克林 ）：第一个通过FDA并在临床上治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂，有较大的副作用 乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinest

11、erase Inhibitors） 多奈哌齐（安理申）：第二代也是第二个被美国FDA特许用于治疗阿尔默海茨病的胆碱酯酶抑制剂，于1997年被FDA批准用于临床，可促进轻、中度老年痴呆病人的认知能力以及改善病人的精神状态和保持脑功能活性等作用。与第一代胆碱酯酶抑制剂相比，该品有多项优点：作用时间长，每日只须口服一次药效强、疗效高 安全性高、选择性高，药物不良反应小。 拟胆碱药胆碱或卵磷脂但直接给予胆碱或卵磷脂并不能使乙酰胆碱增加。有人试以胆碱或卵磷脂与能通过血脑屏障的胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱合用于本病患者，可使其记忆力有提高，而单独给予卵磷脂效果不明显。 哈伯因（石杉碱甲） 我国学者从石杉属植物千

12、层塔中分离到的一种新生物碱，药理实验证明，本品具有很强的拟胆碱活性，是一种高效、可逆的胆碱酯酶抑制剂。 M受体激动药占诺美林 高剂量可明显改善AD患者的认知功能和动作行为能力，但由于该药在胃肠及心血管方面的严重副作用，致使许多患者不能继续治疗。 脑代谢激活剂 脑代谢激活剂和脑循环改善剂，特别是具有脑血管扩张作用的脑代谢激活剂就成为治疗本病可供选用的药物。脑复康、脑复新氢化麦角碱、都可喜尼莫地平、尼莫通、桂利嗪老年痴呆症患者存在有糖代谢及核酸、蛋白质、脂质等代谢系统障碍其脑血流量及耗氧量明显低于同龄正常人 抗氧化剂自由基被认为参与AD病人脑细胞的死亡过程 维生素E、C褪黑素抗淀粉样蛋白 老年斑的

13、形成始于-淀粉样蛋白的沉积，其毒性导致突触、轴索损伤，继而神经细胞变性凋亡。因此阻止淀粉样蛋白的合成及沉积的药物在AD的治疗中是很有潜力的 维生素E刚果红烟酸治疗药物 （1）胆碱能增强药 -胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、加兰他敏 -M1受体激动剂：占诺美林（2）大脑功能恢复药 促进脑代谢、扩张脑血管改善微循环： 如脑复康1透过血脑屏障在脑内变为多巴胺才能起作用的是 A左旋多巴 B金刚烷胺 C苯海索 D司来吉兰 E以上均不是 2单独使用无抗帕金森病作用的是 A左旋多巴 B卡比多巴 C溴隐亭 D金刚烷胺 E苯海索3苯海索的作用是 A促进DA神经元释放DA，抑制DA摄取 B在脑内转变为DA，补充DA之不足 C激活DA受体 D阻断中枢胆碱受体 E兴奋中枢胆碱受体ADB4作为单胺氧化酶抑制剂，能使