新版GMP质量管理体系培训

1、修正药业高伟 201208新版GMP质量管理体系培训1内容27日上午新版GMP特点概述述风险管理理无菌附录录27日下午GMP认证检查查（包括括自检）变更控制制微生物室室管理28日固体制剂剂偏差年度质量量回顾2要点质量管理理体系注重与注注册法规规的衔接接引入质量量受权人人，强调调人员资资质要求求引入风险险管理理理念新增委托托加工/检验的要要求无菌附录录1在硬件和和软件上上要求提提升很高高3什么是质质量管理理体系？为保证产产品、过过程或服服务满足足质量要要求，把把企业的的组织机机构、职职责和权权限、工工作方法法和程序序、技术术力量和和业务活活动、资资金和资资源、信信息等协协调统一一起来所所形成的的

2、一个有有机整体体，称之之为企业业的质量量管理体体系。4FDA模式5质量保证证(举例)组组织和人人员管管理职责责审审计/检查风风险管理理培培训文文件管理理变变更控制制不不合规情情况可可预见的的偏差改正措施施和预防防措施投投诉/不良事件件召召回产产品处理理再再加工/返工验验证计计算机相相关体系系合合同商管管理6GMPICHQ10药品质量量管理系系统药品研发发商业化生生产生命周期期结束技术转移移试验样品品管理层职职责工艺过程程的表现现及产品品质量监监控纠正/预防措施施(CAPA)变更控制制管理层审审核质量管理理系统要素知识管理理质量风险险管理保证措施施生产环节节流程模模式7质量管理体系供应商管理AP

3、I制剂生产非无菌无菌包装QC 检验微生物检验和保证QA放行产品质量量回顾，持续稳稳定性考考察偏差管理理CAPA变更控制制风险管理理与注册法法规的衔衔接至少21处提及涉及从物物料、工工艺到成成品放行行体现与注注册的衔衔接8引入受权权人，明明确人员员职责和和资质企业负责责人生产管理理负责人人质量管理理负责人人质量受权权人9风险管理理至少24处提及目前GMP中仅引入入概念，如何实实施尚未未有指导导原则10委托加工工/检验明确委托托方和受受托方的的职责适应委托托加工/检验的行行业趋势势11本节内容容风险管理理的背景景风险管理理概念风险管理理在质量量管理中中的应用用什么是风风险个人是对预计计损失的的认识

4、和和情感的的反应技术术语语风险概概率X发生后的的代价ICHQ9出现坏结结果的几几率和严严重程度度的综合合风险VS收益低风险高高风险低收益高收益没劲!没那么便便宜!没头脑!常识!风险管理理有什么风风险?从哪儿来来?对什么有有影响?严重程度度怎样?我们如何何应对?严重程度度严重轻微几率低几几率高高发生的可可能性应急方案案过程控制制积极管理理忽略风险管理理的特点点很重要很困难不精确相对于获获得精确确的答案案,全面面的考量量,选用用足够知知识和判判断力的的人员然然后有效效管理主主要风险险是更为为重要的的!为什么要要风险管管理?业务,变变化,人人生风险无无处不在在帮助进行行战略决决策决策的正正确性方法的

5、正正确性帮助计划划性在充分认认识风险险的基础础上进行行有效的的计划实现合理理的资源源分配保证实施施药品生命命周期中中的风险险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销销售GLPGCPGMPGDP生命周期期中止为什么药药品质量量需要引引入风险险管理的的概念?FDA首开先河河，2002年年8月提提出“科学的的基于风风险评估估的产品品质量管管理理念念”鼓励制药药业采用用最新科科研技术术的成果果促进制药药业应用用现代的的质量管管理技术术确保法规规的检查查是基于于制药业业最新的的技术发发展确保FDA的资源最最大限度度地发挥挥作用近二十年年制药业业环境的的变化日益增加加的药品品数量以以及对公公众

6、健康康的影响响FDA的法规检检查数量量呈下降降趋势FDA对规范产产品质量量的经验验和教训训的积累累制药科学学和生产产技术有有了快速速的发展展生物技术术药物的的出现和和质量管管理科学学的发展展新理念的的发展风险管理理的应用用程序风险回顾 风险评估风险评价 不接受风险控制风险分析风险消减风险确认事件的回顾风险的接受开始风险管理程序 风险管理的结果 风险评估的工具 风险信息的交流ICHQ9风险管理理的应用用范围流程材料设计生产销售病人设施在各个环环节都能能应用风风险管理理的模式式G.-Claycamp, FDA,June2006新版GMP的要求第四节质质量风风险管理理第十三条条质量量风险管管理是在在

7、整个产产品生命命周期中中采用前瞻或回回顾的方式，对质量量风险进进行评估、控控制、沟沟通、审审核的系统过过程。第十四条条应当当根据科学知识识及经验验对质量风风险进行行评估，以保证证产品质质量。第十五条条质量量风险管管理过程程所采用用的方法、措措施、形形式及形形成的文文件应当与存存在风险险的级别别相适应应。2425生产中的的质量风风险管理理应用验证使用最接接近极端端的情况况来确定定核实、确认和和验证工工作的范范围和程程度（如如分析方方法、过过程、设设备和清清洁方法法）确定后续续工作程程度（如如取样、监控和和再验证证）对关键过过程步骤骤和非关关键过程程步骤加加以区分分。生产过程程中取样样与检验验评估

8、生产产过程中中控制检检验的频频率和程程度（如如：受控控的情况况下减少少测试）。结合参数数和实时时释放来来评估和和过程分分析技术术（PAT）的使用用提供依依据。26质量管理理中的质质量风险险管理应应用稳定性研研究结合ICH其它指导导原则来来确定由由贮藏或或运输条条件的差差异（如如：冷链链管理）带来的的对产品品质量的的影响。偏差和超超标结果果确定偏差差和OOS的严重程程度，确确定可能能的根本本原因和和纠正措措施，并并对受影影响的产产品进行行评价再试验期期/失效期对中间体体、辅料料和起始始物料的的储存和和测试是是否足够够进行评评估。27主要的风风险管理理工具基本的风风险管理理的简明明方法流程图检查表

9、过程图因果分析析图失效模式式与影响响分析（FMEA）失败模式式，影响响和关键键点分析析（FMECA）过失树枝枝分析（FTA）危害源分分析和关关键控制制点（HACCP）危害源可可操作性性分析（HAZOP）初步危害害源分析析（PHA）风险评级级和过滤滤支持性统统计学分分析工具具28质量风险险管理工工具：流流程图用图表现现一个过过程在选择步步骤断开开流程图活动开始 判断结果活动活动NoYes29质量风险险管理工工具：检检查表呈现有效效信息、清晰的的格式可能完成成一个简简单的列列表检查表失控工艺艺调查常见问题题是否是是否使使用了不不同测量量精度的的仪器或或方法？是否是是否不不同的方方法由不不同人使使用

10、？是否是是否环环境影响响了工艺艺？例如如温度、湿度是否是是否定定期的因因素影响响了工艺艺？例如如工具磨磨损是否是是否在在此时对对工艺涉涉及到没没有经过过培训的的人员？是否工工艺输输入是否否有变更更？是否是是否人人员疲劳劳影响工工艺？30RNP:风险优先先数质量风险险管理工工具：失效模式式与影响响分析（FMEA）工艺步骤潜在失效模式潜在失效影响严重性潜在原因发生概率现有控制可控制性优先数职责与目标日期采取措施后严重性发生概率可检测性风险优先性应用领域域：风险优先先划分风险控制制活动效效果监控控设备与设设施分析制造造工艺来来识别高高风险步步骤或关关键参数数31FMEA矩阵法风险因素发生几率严重程度

11、可预知性各种原辅料微生物状况3513X5X115中等风险中间产品存放时间1511X5X15低风险低风险：(18),中等风险险(836)，高风险险(36125).32质量风险险评估功能或需求潜在问题结果或危害s分类原因o现行措施DRPN改进措施责任原材料各种原辅料微生物状况微生物负荷超标5中等物料微生物限度不合格3增加物料微生物限度标准115物料存放中间产品存放微生物负荷超标5中等存放时限或条件不能满足产品需要1存放时限验证SOP规定存放时间15应用示例例口服制剂剂的微生生物限度度检查工厂停电电应对方方案偏差分级级验证项目实施风险险评估就就像。最薄弱的的环节不不再是问问题。机遇和优优势鼓励透明明

12、决策使决策更更科学帮助交流流多方面团团队合作作赢得各方方的信任任采用预防防措施主动控制制风险共享知识识行为改变变更好理解解风险决决策接受风险险新版GMP无菌附录录及无菌菌工艺验验证36无菌药品品修订重重点无菌药品品附录篇幅：约约1万多字，与WHO、欧盟相相近使我国洁洁净级别别的划分分与国际际标准一一致增设了“吹-灌-封及隔离离操作技技术”二二章培养基模模拟试验验取国际际统一的的标准明确无菌菌生产轧轧盖要求求强化了无无菌生产产的全过过程监控控为实施国国际化标标准，保保证安全全用药创创造条件件37邓海根对新版GM要求的理理解洁区的划划分38洁净级别悬浮粒子最大允许数/米3 静态动态Grade0.5

13、m5.0m0.5m5.0mA3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3 520 00029 000不作规定 不作规定 A、B级区的粒粒子分级级标准目前ISO14644“洁净室室和相关关控制环环境”是是国际标标准EU，FDA，PIC/S，WHO修订稿均均采用其其分级方方法我们应遵遵循现行行国际标标准，采采用相同同的分级级限度值值，5m粒子限度度29来源于ISO14644中的分级级公式：Cn=10N (0.1/D)2.08, Cn是限度值值，N是级别，D是粒径，即对于ISO5级，按5m粒子计算算：105 (0.1

14、/5)2.08=29.3ISO 级别最高允许粒子计数值（粒子数/立方米）0.5 m5mISO 5级3 52029ISO 7级352 0002930ISO 8级35 20 00029 30039为什么A级区5m粒子限度度是20？是人为设设置，以以示与B级区的区区别，ISO14644允许设置置中间级级别；相相当于ISO4.8级洁净级别悬浮粒子最大允许数/米3 静态动态Grade0.5m5.0m0.5m5.0mA3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3 520 00029 000Not definedNot de

15、fined40洁净区划划分和监监测两者不同同划分：ISO14664规定了级级别限度度和三个个测试状状态，由由各个应应用领域域自己规规定分级级方法和和测试状状态EU附录一规规定，在在静态和和动态下下测试，必须达达到各自自状态下下的限度度标准监测：针对生产产活动用风险评评估决定定取样位位置、取取样时间间和取样样量41FDA不要求静静态测试试？此说法是是一种误误解FDA“无菌生生产指南南”第5页第一段段：“洁洁净区内内的控制制参数应应由确认认过程中中所获得得的微生生物及微微粒数据据来考核核和确定定。洁净厂房房的初始始验证至至少包括括空态、静态条条件下对对空气质质量的评评估意见见。厂房的确确认及级级区

16、的划划分应十十分注重重动态条条件下获获得的数数据（即即设备运运行、有有人员在在生产现现场进行行操作），这点点非常重重要。一一个比较较完善的的无菌生生产厂房房的监控控计划，应能评评估常规规生产动动态条件件下达到到规定的的洁净度度标准。”42WHO版本：02年版GMP附录6与03版EU附录1绝大部分分相同5um粒子（0 1），A级微生物物(3 1)07年版-WHO药品质量量保证指南及相相关材料料简编第第2卷，第二二更新版版（2007）洁净区分分级保持持不变，A级微生物物 与EU一致09修订稿草草案基本与EU08版附录1保持一致致，结构构和语句句基本相相同增加了隔隔离器和和吹/灌/封技术43EU03

17、版08版5大改变洁净区分分级标准准洁净区划划分和监监测说明明培养基罐罐装接受受标准微生物负负荷测试试要求轧盖环境境要求44其它PIC/S等效采用用EUGMP附录1FDA无菌工艺艺指南只用0.5um粒子分级级标准45取样量、取样点点数、位位置ISO14644-1有明确的的采样量量的确定定方法。其中B.4.2节公式：采样量L=(20/级别中最最大粒子子限度）1000，显然对对于A级，采样样量为(20/20)1000=1米3取样点数数由B.1.1公式：取样点数数NL=A，A为洁净区区面积取样点均均匀分布布，位于于工作高高度注意：这这里仅指指在洁区区划分时时的应用用如只需测测一个点点，连续续测量三三次

18、46动态粒子子监测在关键操操作的全全过程中中，包括括设备组组装操作作，应当当对A级洁净区区进行悬悬浮粒子子监测。A级洁净区区监测的的频率及及取样量量，应能能及时发发现所有有人为干干预、偶偶发事件件及任何何系统的的损坏WHO07版：“对对于产品品暴露或或容器敞敞口区域域，表2中A级区的动动态粒子子要求必必须符合合”EU08版：除可能损坏坏粒子计计数仪外外，应在关键操操作的全全过程，包括部件组装、对对A级区进行行微粒监监测47自净时间间生产操作作全部结结束、操操作人员员撤出生生产现场场并经1520分钟（指指导值）自净后后，洁净净区的悬悬浮粒子子应当达达到表中中的“静静态”标标准。验证时可可进行挑挑

19、战试验验48培养基灌灌装采用FDA“无菌生生产指南南”的接接受标准准培养基灌灌装容器器的数量量应足以以保证评评价的有有效性。对于小小批量产产品而言言，培养养基灌装装数量应应至少等等于产品品批次量量。目标标是不长长菌并遵遵循以下下原则：灌装少于于5000支时，不不应检出出污染品品灌装在5000至10000时：有一一支污染染需进行行调查，并考虑虑重复培培养基灌灌装试验验；二支支污染需需进行调调查，并并可即视视作再验验证的理理由灌装超过过10000支时：一一支污染染需进行行调查；二支污污染需进进行调查查，并可可即视作作再验证证的理由由49轧盖环境境明确两种种轧盖的方式：一种是用用无菌铝铝盖的标标准无

20、菌菌操作方方式（B级下的A级）另一种是是只需提提供A级单向流流空气的的洁净操操作方式式（在无菌菌灌装区区域内保保持B级下的A级，轧盖盖区域允允许C或D级下的A级送风）50洁净区微微生物监监测的动动态标准准51洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小时(2)表面微生物接触（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A级1111B级10555C级1005025D级20010050注：（1）表中各各数值均均为平均均值。（2）单个沉沉降碟的的暴露时时间可以以少于4小时，同同一位置置可使用用多个沉沉降碟连连续进行行监测并并累积计计数。微生物检检测方法法的特点点空气浮游游菌定量、准准

21、确、取取样量大大，但易易干扰气气流52沉降菌取样时间间长，不不干扰气气流，但但非定量量、检出出率低接触碟光滑表面面，方便便，但需需特殊的的培养碟碟棉签法不规则表表面，操操作稍复复杂53警戒限度度和纠偏偏限度应当制定定适当的的悬浮粒粒子和微微生物监监测警戒戒限度和和纠偏限限度。操操作规程程中应当当详细说说明结果果超标时时需采取取的纠偏偏措施。54最终灭菌菌产品55洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级1.产品灌装（或灌封）；2.高污染风险(2)产品的配制和过滤；3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；4.直接接触药品的

22、包装材料和器具最终清洗后的处理。D级1.轧盖；2.灌装前物料的准备；3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。非最终灭灭菌产品品56洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处

23、于密闭容器内的转运和存放。C级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2.产品的过滤。D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。问题目前无菌菌工艺生生产设施施中主要要的问题题有哪些些？设施设备备进行改改造主要要困难有有哪些？目前有哪哪些方案案或对策策？57注射剂的的风险风险1-微生物污污染风险2-热原的污污染风险3-不溶性微微粒风险4-纯度其他风险险：安全性（组织的的刺激性性，毒性性发应）渗透压pH58注射剂风风险控制制手段微生物污污染风险险 注注射剂剂必须是是无菌热原污染染 控控制限限度不溶性微微粒 控制制限度纯度 原料料工艺其他风险险控制手手段：安全性临临床实验验等渗，

24、等等张，pH调节59无菌药品品的制造造工艺类类别最终灭菌菌工艺先将药品品的各个个部件（产品，容器和和密封件件）在符符合要求求的环境境下组成成最终的的包装形形式，最最后让产产品在其其最终容容器中进进行灭菌菌处理（通常使使用热力力学灭菌菌或辐射射灭菌）。无菌生产产工艺药品的各各个部件件（产品品，容器器和密封封件）分分别经过过灭菌处处理，再再在高洁洁净度的的环境中中组装最最终产品品，但产产品装入入其最终终容器后后不再进进行灭菌菌处理。60如何制造造出高质质量的无无菌药品品？对生产工工艺的深深刻理解解识别、评评估各工工艺步骤骤对无菌菌性，热热原，微微粒等质质量因素素及其影影响程度度在工艺过过程中采采取

25、有效效控制手手段对这些手手段的有有效性进进行验证证遵循相关关法规的的要求61无菌生产产工艺验验证原则则无菌生产产工艺验验证原则则以无菌保保证为核核心，在在充分评评估工艺艺各步骤骤微生物物污染风风险的基基础上，利用现现有的科科学技术术，对风风险控制制手段的的有效性性进行确确认。62无菌冻干干粉针剂剂生产工工艺流程程配料原料，辅辅料，配配料器具具，环境境，人员员操作容器，WFI，配液器具具，环境境，操作作胶塞，过过滤器，灌装部部件，清清洁工具具，灭菌菌釜，清清洁及灭灭菌过程程西林瓶，WFI，洗瓶机，干热灭灭菌设备备气体，容容器管道道过滤器及及安装操操作，过过滤前溶溶液含菌菌量环境，人人员操作作，转

26、移移冻干机密密闭性压盖前储储存时间间，转移移，胶塞塞密闭性性，压盖盖后的密密闭性63无菌工艺艺无菌性性的保证证因素水原料药辅料气体容器/密密封件设施容器、设设备的清清洗灭菌菌配料、配配液、过过滤、灌灌装全过过程人员环境及培培养基灌灌装无菌试验验无菌包装装产品 生产过程原材料64遵循的法法规要求求中国GMP有关无菌菌生产工工艺的有有关规定定以及洁洁净室悬悬浮粒子子、沉降降菌和浮浮游菌检检测的国国家标准准药品生生产质量量管理规规范实施施指南中有关关无菌生生产的指指导原则则药品生生产验证证指南FDA无菌生产产工艺指指南FDA工艺验证证一般原原则新药申申报资料料对灭菌菌工艺验验证的要要求欧盟GMP附录

27、1无菌药药品生产产65无菌生产产工艺验验证的具具体内容容和方法法厂房和设设施（布布局、空空气净化化系统包包括HEPA，WFI系统）器具、容容器的灭灭菌除热热原过程程灌装部件件、胶塞塞的灭菌菌过程洗瓶、干干热去热热原过程程配液灌、储液罐罐及管道道、冻干干机灭菌菌过程过滤除菌菌过程灌装过程程（环境境、人员员监测）容器密闭闭性综合验证证：培养养基灌装装试验（工艺模模拟实验验）实验室控控制（微微生物测测试标准准方法、无菌检检查）66原辅料的的控制无菌原料料药其本身的的生产工工艺应按按无菌生生产工艺艺验证原原则进行行包装和运运输应是是考察重重点非无菌原原料或辅辅料尽可能降降低微生生物负荷荷- 50CFU

28、/g生产的洁洁净环境境设备与其其他物料料及人员员生产用水水67非无菌原原料或辅辅料关键键控制点点精烘包阶阶段环境境至少十十万级以以上人员着装装、人流流物流控控制，环环境清洁洁规程设备清洁洁规程，设定内内控限度度预先采取取高温或或过滤是是降低微微生物污污染的有有效方法法生产用水水需要达达到纯化化水要求求，并控控制内毒毒素对除菌、灭菌或或去内毒毒素步骤骤需评估估对产品品理化性性能的影影响68生产环境境验证和和控制范围包含含所有工工艺步骤骤遵守相关关的GMP规范验证时考考察静态态和动态态时的环环境质量量生产时实实行动态态监测69环境验证证的范围围空气净化化系统的的验证（温湿度度，压差差，空气气流向，

29、风速，高效过过滤器泄泄漏测试试）环境性能能测试（静态动态）悬浮粒子子和恢复速率率测试微生物测测试：空空气浮游游菌，沉沉降菌，表面微微生物日常监控控70为什么环环境监测测是必不不可少的的？在无菌工工艺中，产品、容器和和密封件件分别经经过灭菌菌后再进进行灌封封。由于于产品装装入最终终容器后后不再作作进一步步灭菌处处理，容容器在极极高洁净净环境下下进行灌灌封是至至关重要要的。FDA无菌生产产工艺指指南第第五页71制订环境境监控方方案的原原则明确监控控的关键键控制点点给产品构构成最大大风险的的位置，如产品品暴露位位置、直直接接触触表面人员科学建立立控制标标准和方方案标准应满满足无菌菌生产微微生物控控制

30、要求求，并结结合取样样点位置置和生产产操作的的相互关关系建立警戒戒和纠偏偏标准进行数据据分析全面监控控、动态态监控定期的环环境再验验证72无菌灌装装区环境境监控频频率洁净室测试项目监测频率无菌灌装间产品转移间灭菌釜卸载间更衣间空气悬浮粒子空气浮游菌表面微生物沉降菌操作人员每批一次或无生产时每周一次产品转移间清洁间物流缓冲间更衣间 空气悬浮粒子空气浮游菌表面微生物每周一次73物料准备备区环境境监控频频率洁净室测试项目监测频率配液间压盖间空气悬浮粒子*空气浮游菌表面微生物沉降菌每周一次（* 每月一次）更衣间清洁/灭菌间空气悬浮粒子*空气浮游菌表面微生物每周一次（* 每月一次）其他C级区房间空气悬浮

31、粒子空气浮游菌表面微生物每月一次74辅助区环环境监测测频率洁净室测试项目监测频率辅助区所有房间 空气悬浮粒子空气浮游菌表面微生物每三个月一次75监测的实实施在生产过过程中，无菌灌灌装线上上沉降碟碟的放置置应在所所有操作作开始前前完成空气浮游游菌的测测试应根根据生产产情况开开空气取取样仪灌装线上上的表面面微生物物测试应应在灌装装结束后后进行监测人员员根据生生产和人人员操作作的情况况，可随随时要求求进行操操作人员员手套的的微生物物测试，操作人人员在测测试前不不应喷洒洒无菌酒酒精，在在测试后后应更换换手套。对于无无菌服的的微生物物测试一一般在操操作人员员退出B级区之前前进行。所有的样样品在测测试后都

32、都应装入入灭菌袋袋中适当当包裹，以避免免样品在在转移途途中受到到污染。76人员控制制无菌服、头套、眼罩、人员操操作行为为无菌灌装装人数控控制人员资格格认定体检，操操作培训训，着装装培训，着装测测试着装测试试方法年度资格格再确认认制度77人员培训训和更衣衣(一)人员是环环境控制制区内的的主要微微生物污污染源只有身体体健康者者方可进进入环境境控制区区受训范围围应包括括工作于于环境控控制区内内的所有有人员包括生产产操作人人员、环环境监测测人员、现场维维修人员员培训内容容GMP培训无菌工艺艺的基本本原理生产和操操作程序序与产品品污染的的相关性性基础知识识培训78人员培训训和更衣衣(二)基本无菌菌操作技

33、技术严格执行行更衣规规范只能用无无菌器具具与无菌菌物料相相接触所有活动动慢而轻轻人员身体体应始终终置于层层流区之之外任何操作作方式不不得影响响产品的的无菌性性79人员培训训和更衣衣(三)控制好操操作人员员的微生生物污染染是环境境控制方方案的最最重要内内容之一一无菌更衣衣及无菌菌操作规规程同样样适用于于微生物物实验室室的无菌菌检查人人员和微微生物限限度检查查人员80眼罩也为为取样点点81过滤系统统的验证证无菌过滤滤是截留留微生物物具有一定定的风险险制造过程程中的不不均一性性对过滤介介质的化化学腐蚀蚀机械缺陷陷过高的压压力82过滤器验验证项目目生物性能能微生物截截留客户定制制流速产量操作温度度压力

34、系统尺寸寸大小物理性能能完整性产品水水起泡点点扩散流吸附化学性能能兼容性析出物83过滤系统统验证小小结过滤器的的选择应应符合工工艺和产产品的特特性过滤器的的验证是是一个技技术复杂杂的过程程国外一般般委托过过滤器生生产厂家家进行选选择和验验证84培养基灌灌装试验验采用正常常的生产产工艺，用培养养基代替替产品进进行灌装装，以考考察生产产过程、设备和和包装形形式、人人员操作作等整个个体系能能始终如如一地生生产出符符合要求求的无菌菌产品使用范围围初次验证证对象：新新的无菌菌生产工工艺连续3次次合格的的无菌工工艺模拟拟有足够的的时间模模拟实际际生产时时的操作作最差状况况模拟年度再验验证对象：现现行工艺艺

35、每年进行行两次再再验证有足够的的时间模模拟实际际生产时时的操作作最差状况况模拟85培养基灌灌装流程程确认设施施设备和和各灭菌菌工艺验验证的完完成确认培养养基灌装装的范围围制订培养养基灌装装方案培养基选选择灌装数量量和灌装装总时间间各步骤间间的间隔隔时间挑战试验验的最差差条件设设计人员环境境监测计计划培养条件件、时间间和设备备培养基灵灵敏度试试验总结和失失败原因因调查86使用范围围计划外的的验证：如工艺重重大改变变，设施施设备改改造等偏差原因因：无菌实验验失败，根据偏偏差调查查结果的的要求环境监测测结果明明显反常常，根据据偏差调调查结果果的要求求某个区域域的空调调关闭时时间超过过验证的的时间段段

36、87培养基灌灌装试验验应考虑虑的因素素培养基的的选择培养基促促生长能能力灌装数量量环境监测测方案收集和培培养最差条件件的挑战战88培养基的的选择适应广谱谱微生物物生长较好的澄澄明度，较小的的粘度可除菌过过滤常用培养养基：3大豆豆胰蛋白白肉汤（TSB）粉针剂：聚乙二醇醇，乳糖糖和/或或肉汤粘稠的乳乳膏剂：混于肉汤汤中的琼琼脂和羧羧甲基纤纤维素89培养基促促生长能能力灵敏度试试验取灌装前前、中、后各阶阶段的培培养基样样品枯草芽孢孢杆菌、金黄色色葡萄球球菌、白白色念珠珠球菌、绿脓杆杆菌、黑黑曲霉菌菌、环境境菌每个菌种种接种2支，计数数100cfu/瓶20-25C/30-35 C培养5天天内生长长90

37、灌装数量量批次量足足够大灌装量一一般500010000瓶瓶批量小的的(低于于5000瓶)以全批批数量灌灌装91环境监测测全面、全全过程检检测对无菌生生产区环环境的评评估对人员资资格的确确认(所所有无菌菌区工作作人员）环境的清清洁：灌灌装结束束4小时时内92收集和培培养按灌装的的先后顺顺序轧盖盖翻转接触触所有表表面培养：20-25度7天，30-35度7天在中间转转换温度度和培养养结束时时100灯检检记录污染染瓶数记录丢弃弃的数量量和原因因，不得得随意丢丢弃93最差条件件挑战储存时间间：灌装设备备、灌装装部件、储罐、无菌物物料、药药液在实实际灌装装前能够够放置的的最长时时间例1:用用需要要再灭菌菌

38、前的灌灌装设备备、灌装装部件、储罐、无菌物物料参与与培养基基灌装例2:无无菌过滤滤后存放放在储罐罐内的培培养基到到实际生生产时产产品的最最大储存存时间后后再灌装装94最差条件件挑战无菌灌装装时间在培养基基灌装中中模拟用用时最长长的瓶子子满批量量生产需需要的时时间，其其中包括括正常的的干扰时时间（换换班、设设备维修修）灌装速度度和瓶子子规格灌装速度度和瓶子子规格的的关系最慢的速速度，最最大的瓶瓶子规格格最小的瓶瓶子规格格，最快快的速度度95最差条件件挑战人员培养基灌灌装时模模拟无菌菌区可能能容纳最最多的人人数无菌区工工作人员员至少每每年参与与一次培培养基灌灌装操作干扰扰正常的（灌装线线装配，称量

39、调调节，加加胶塞，处理倒倒瓶，取取样，环环境监测测）非正常的的（设备备故障，灌装线线堵塞，轨道调调节，拆拆卸/替替换破损损的部件件）干扰的次次数应该该不少于于正常生生产时发发生的次次数工艺气体体使用氮气气的，因因考虑其其不利于于微生物物生长，以压缩缩空气代代替96培养基灌灌装失败败后的调调查不管批次次量有多多大,只只要培养养基灌装装中存在在污染就就意味着着无菌保保证有问问题设计合理理、操作作适当的的无菌灌灌装污染染水平应应为零灌装瓶数结果判断10000如有1瓶污染，进行调查如有2瓶污染，调查并考虑再验证97培养基灌灌装失败败后的调调查环境和人人员监测测数据灭菌记录录和设备备校验记记录灌装区域域清洁消消毒记录录人员培训训记录高效过滤滤器完整整性测试试记录压差记录录溶液除菌菌过滤器器完整性性测试记记录污染菌来来源丢弃的培培养基灌灌装瓶灌