凝血机制与抗凝治疗课件

1、凝血机制与抗凝治疗1凝血机制与抗凝治疗1止血过程第二步 血小板粘附 聚集核心因素：血小板第一步 血管收缩核心因素：内皮细胞第三步 纤维蛋白生成核心因素：凝血因子止血过程第二步 血小板粘附 聚集第一步 血管收缩第三步 纤维止血血栓形成示意图血栓三要素：血管、凝血因子、血小板，凝血酶是三者的纽带 胶原 组织因子凝血酶血小板激活凝血酶原ADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428内皮

2、损伤3止血血栓形成示意图血栓三要素：血管、凝血因子、血小板，凝血酶血小板因素凝血因素(含抗凝及纤溶)血管因素血流因素(淤滞)动脉血栓静脉血栓动脉血栓和静脉血栓的形成机制4血小板因素凝血因素(含抗凝及纤溶)血管因素血流因素(淤滞)动动脉血栓和静脉血栓的差别 白血栓“动脉血栓”红血栓“静脉血栓”高流速低流速纤维蛋白红细胞红细胞纤维蛋白血小板 血小板 房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因动脉血栓和静脉血栓的差别 白血栓“动脉血栓”红血栓“静脉血栓血栓形成与和抗血栓形成之间需要平衡正常人日常生活中常有轻微血管内皮损伤，体内也常有低水平凝血系统激活，但血液不会凝固成血栓凝血因子血

3、小板内皮细胞促血栓功能抗凝蛋白纤溶蛋白内皮细胞抗血栓功能正 常 止 血 状 态促血栓活性抗血栓活性6血栓形成与和抗血栓形成之间需要平衡正常人日常生活中常有轻微血血管内皮的抗血栓作用屏障作用防止凝血因子、血小板与内皮下的成分接触，从而避免凝血系统和血小板的活化抗血小板聚集作用合成前列环素PGI2、一氧化氮NO，从而抑制血小板的聚集灭活凝血因子作用可灭活Fa、Fa等多种活化的凝血因子降解纤维蛋白作用组织型纤溶酶原激活物（t-PA）激活纤溶酶，降解已形成的纤维蛋白，保证血管的通畅7血管内皮的抗血栓作用屏障作用7活化的凝血因子的清除凝血中形成的凝血酶85%-90%被纤维蛋白吸附，即有助于加速局部凝血反

4、应，也避免了凝血酶向其它部位扩散进入循环的各种活化凝血因子：被血液稀释被抗凝物质灭活被单核巨噬细胞吞噬8活化的凝血因子的清除凝血中形成的凝血酶85%-90%被纤维蛋正常凝血机制 内源性凝血途径外源性凝血途径Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48凝血共同途径VIIa组织因子XaIXaVIIIaVaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIa血小板激活凝血酶在凝血机制中起着核心作用9正常

5、凝血机制 内源性凝血途径外源性凝血途径Davie三大生理性抗凝系统抗凝血酶(AT)主要抑制Fa、a、a、XIa，对Fa和Fa的抑制作用较弱。在肝素存在下AT的抗凝活性明显增强。蛋白C系统主要由蛋白C(PC)、蛋白S(PS)和凝血酶调节蛋白(TM)组成。凝血酶与内皮细胞上的TM结合后激活PC，APC灭活两个凝血辅因子：Fa和Fa(为F和F活化的限速因子)，从而抑制F和F的活化。PS为APC的辅因子。组织因子途径抑制物(TFPI)与Fa形成1:1复合物，使其灭活。与Fa-TF结合，使TF失去促凝活性。10三大生理性抗凝系统抗凝血酶(AT)10凝血系统与天然抗凝血系统 内源性凝血途径外源性凝血途径凝

6、血共同途径VIIa组织因子XaIXaVIIIaVaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIaTFPI抗凝血酶PC系统11凝血系统与天然抗凝血系统 内源性凝血途径外源性凝血途天然抗凝物类似药物及其作用靶点 内源性凝血途径外源性凝血途径凝血共同途径VIIa组织因子XaIXaVIIIaVaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIa重组TFPI重组抗凝血酶重组活化PC12天然抗凝物类似药物及其作用靶点 内源性凝血途径外源性传统与新的凝血药物及其作用靶点 内源性凝血途径外源性凝血途径VIIa组织因子XaIXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIa抗凝血酶肝素类华法林*抗凝血酶磺达肝癸钠利伐沙班阿哌沙班达比加群阿加曲班

7、水蛭素13传统与新的凝血药物及其作用靶点 内源性凝血途径外源性各不同年代抗凝药进入临床应用AT + a + a(1:1 ratio)普通肝素1930sa 静脉间接a抑制剂2002a口服直接凝血酶抑制剂2004AT + a + a(a a)低分子肝素1980s, , , (Protein C,S)华法林a口服直接a抑制剂2008a静脉直接凝血酶抑制剂1990s1940s各不同年代抗凝药进入临床应用AT + a普通肝素1930华法林抗凝机制维生素 KIX华法林拮抗维生素 K肝脏合成未活化的凝血因子华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子、的活化，达到抗凝目的15华法林抗凝机制维生素 KIX华法林拮抗维

8、生素 K肝脏合华法林并非临床的最佳选择16华法林并非临床的最佳选择16肝素类药物通过抗凝血酶间接发挥抗凝效果外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白接触性凝血途径XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素低分子肝素组织因子抗凝血酶磺达肝癸钠抗凝血酶17肝素类药物通过抗凝血酶间接发挥抗凝效果外源性凝血途径XIaI肝素类抗凝药的抗凝机制普通肝素平均分子量15000d有相似的抗a与抗a活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗a大于抗a活性(抗a ：抗a =2-4:1)戊糖(磺达肝癸钠)分子量1728d 只有抗a活性18肝素类抗

9、凝药的抗凝机制普通肝素低分子肝素戊糖(磺达肝癸钠)1肝素类药物并非临床的最佳选择19肝素类药物并非临床的最佳选择19理想抗凝药物的特点口服作用点单一疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足20理想抗凝药物的特点口服新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的 内源性凝血途径外源性凝血途径VIIa组织因子XaIXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIa因子Xa与因子IIa是凝血途径中的核心因素成为最受宠爱的抗凝药物靶点新型抗凝药物的研发倾向于抑制凝血瀑布中起核心或限速作用的单一凝血因子，如a和a。利伐沙班阿哌沙班达比加群21 内源性凝血途径外

10、源性凝血途径VIIa组织因子XaI因子a抑制剂与因子a抑制剂，孰优孰劣？McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:104257 Esmon, ISTH 2005Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612 从机制上看，因子Xa抑制剂和因子IIa抑制剂各有千秋，难分伯仲，应更关注临床疗效与安全性。因子a因子a上游下游作用单一，限制因子a的生成除了具有促凝作用，还有抗凝、致炎、血小板激活等作用高效彻底22因子a抑制剂与因子a抑制剂，孰优孰劣？McCart. A因子a抑制剂与因子a抑制剂药理学性质比较性质达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班靶

11、点a因子Xa 因子Xa 因子Xa 因子前体药物是否否否生物利用度6.5%80%60%50%给药剂量b.i.d. o.d. b.i.d.o.d.半衰期12-14 h7-11 h12 h9-11 h肾排泄80%33% (66%)25%35%监测否否否否相互作用P-gp3A4 / P-gp3A43A4 / P-gp起效时间0.5-2h2-4h1-4h1-4h23因子a抑制剂与因子a抑制剂药理学性质比较性质达比加群利抗凝药物小结药物名称给药途径作用靶点传统抗凝药华法林口服a、a、a、a普通肝素静脉或皮下a = a低分子肝素静脉或皮下a a磺达肝素钠静脉或皮下a新型抗凝药利伐沙班阿哌沙班口服a阿加曲班水

12、蛭素静脉a达比加群口服a单一靶点、直接起效、口服、无需监测抗凝药物小结药物名称给药途径作用靶点传统华法林口服a、a达比加群：全新的直接凝血酶抑制剂达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用.这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝药物，具有里程碑意义2013年2月28日获得中国SFDA批准25达比加群：全新的直接凝血酶抑制剂达比加群为全新的直接凝血酶抑直接IIa因子抑制剂外源性凝血途径aaa a纤维蛋白原纤维蛋白aa组织因子内源性凝血途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-42

13、6达比加群Dabigatran直接IIa因子抑制剂外源性凝血途径aaa a纤维蛋白达比加群的作用机制结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。 达比加群的作用机制结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点达比加群药代动力学数据简介达比加群口服给药后的绝对生物利用度约为6.5%。健康志愿者口服本品后，0.5至2.0小时达到峰浓度（Cmax）。进食不会影响达比加群酯的生物利用度，但会使血药浓度达峰时间延后2小时。Cmax和血药浓度时间曲线下面积呈剂量依赖性。平均终末半衰期在健康老年人中约

14、为11小时。在多次给药后观察到的终末半衰期约为12至14小时， 23天后达到稳态。半衰期不依赖于给药剂量。半衰期在肾功能不全时会出现延长。达比加群的分布容积为60-70L，后者超过了人体体液总量，提示达比加群具有中度的组织分布特性。达比加群主要以原形经由尿液排泄（85），清除率为与肾小球滤过率相应，约为100ml/min。粪便排泄占给药剂量的6。28达比加群药代动力学数据简介达比加群口服给药后的绝对生物利用度达比加群的适应症2008年3月在欧洲获批首个适应症：成人择期全髋关节置换术或全膝关节置换术患者的静脉血栓栓塞事件的一级预防。2010年10月在美国和加拿大获批预防非瓣膜性房颤患者卒中和全身

15、性栓塞(SPAF)的适应症。2011年8月，SPAF适应症在欧洲获得批准。2013年2月28日， SPAF适应症在中国获得批准。目前已有100个国家批准了SPAF的适应症。29达比加群的适应症2008年3月在欧洲获批首个适应症：成人择期中国获批的适应症预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞左心室射血分数 40 % 伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级 2级年龄 75岁年龄 65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压30中国获批的适应症预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性禁忌症已知对活性成分或本品任一辅料过敏者重度肾功能不全（CrCl 30ml/min）患者临床上显著的活动性出血有大出血显著风险